Клиническая патофизиология органов дыхания недоношенных детей Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ШКОЛА НЕОНАТОЛОГА

Клиническая патофизиология органов дыхания недоношенных детей

Овсянников Д.Ю., ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва

Кравчук Д.А.,

Николаева Д.Ю._______

В обзоре на основании современных литературных и собственных данных с клинических позиций освещены патофизиологические основы наиболее распространенных респираторных расстройств недоношенных детей в неонатальном периоде и грудном возрасте - респираторного дистресс-синдрома новорожденных, бронхолегочной дисплазии, в том числе осложненной легочной гипертензией, апноэ недоношенных, транзиторного тахипноэ новорожденных, а также в более старшем возрасте (острый бронхиолит респираторно-синцитиальной вирусной этиологии, бронхиальная астма). Последовательно изложены структурные, биохимические и функциональные особенности органов дыхания недоношенных детей, являющиеся предпосылками для развития данных заболеваний. Установлена обратная зависимость эпидемиологии ряда респираторных заболеваний недоношенных детей от гестационного возраста. Патогенетически обоснованы современные диагностические, терапевтические и профилактические стратегии у недоношенных детей с респираторными нарушениями.

Ключевые слова:

патологическая физиология, респираторные заболевания, недоношенные дети, последствия, терапия

Неонатология: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 6. № 3. С. 74-98.

doi: 10.24411/2308-2402-2018-13003. Статья поступила в редакцию: 26.04.2018. Принята в печать: 07.08.2018.

Clinical pathophysiology of the respiratory system in preterm infants

Ovsyannikov D.Yu., Kravchuk D.A., Peoples' Friendship University of Russia, Moscow Nikolaeva D.Yu.

In the review on the basis of modern literature and our own data from the clinical positions pathophysiological principles of the most common respiratory disorders in preterm infants in neonatal period and infancy are elucidated (neonatal respiratory distress syndrome, bronchopulmonary dysplasia (BPD), BPD-associated pulmonary hypertension, apnea of prematurity, transient tachypnea of the newborn, and in older age: acute respiratory syncytial virus bronchiolitis, bronchial asthma). A consistent vision for structural, biochemical and functional features of the respiratory system in preterm infants, which are prereguisites for the development of the diseases, are described. An inverse dependence of epidemiology of number of lung diseases of prematurity on gestational age has been established. Modern diagnostic, therapeutic and preventive strategies in preterm infants with respiratory disorders are pathogenetically substantiated.

Keywords:

pathophysiology, respiratory conditions, preterm infants, consequences, therapy

Neonatology: News, Opinions, Training. 2018; 6 (3): 74-98.

doi: 10.24411/2308-2402-2018-13003. Received: 26.04.2018. Accepted: 07.08.2018.

74

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

Овсянников Д.Ю , Кравчук ДА.. Николаева Д Ю. КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

Список сокращении

АТФ - аденозинтрифосфорная кислота

БА - бронхиальная астма

БЛД - бронхолегочная дисплазия

ВПС - врожденные пороки сердца

ДИ - доверительный интервал

ДЛА - давление в легочной артерии

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ЗВУР - задержка внутриутробного развития

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ЛГ-легочная гипертензия

ЛСС - легочное сосудистое сопротивление

ОАП - открытый артериальный проток

ОНМТ - очень низкая масса тела

ОР - относительный риск

ОРИТ - отделение реанимации и интенсивной терапии

ОФВ 0,75 - объем форсированного выдоха за 0,75 с

ОШ - отношение шансов

РДС - респираторный дистресс-синдром

РСВ - респираторно-синцитиальный вирус

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

ФЖЕЛ - форсированная жизненная емкость легких

ФЛЖ - фетальная легочная жидкость

ФОБ - функциональная остаточная емкость

ХЗЛ - хроническое заболевание легких

ХЗЛН - хроническое заболевание легких недоношенных

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ЭНМТ - экстремально низкая масса тела

ЭхоКГ - эхокардиография

СРАР (continuous positive airway pressure) - постоянное положительное давление в дыхательных путях Fi02 (inspiratory oxygen fraction) - фракционное содержание кислорода во вдыхаемом воздухе

Ра02 (arterial oxygen tension) - парциальное напряжение кислорода

PEEP (positive end expiratory pressure) - положительное давление в конце выдоха

Sat02 (saturation 02) - сатурация артериальной крови (насыщение гемоглобина кислородом в артериальной крови)

SP (surfactant protein) - сурфактантный протеин VEGF (vascular endothelial growth factor) - сосудистый эндотелиальный фактор роста

Современные успехи педиатрии, неонатологии и пульмонологии неразрывно связаны с достижениями теоретической медицины. В настоящее время мы гораздо точнее представляем многие механизмы развития патологических состояний и заболеваний. В этой связи очевидно растущее значение патофизиологии как фундаментальной биомедицинской науки, являющейся мостом между базисными медицинскими знаниями и клиническими проявлениями, соединяющей теорию с практикой и закладывающей основы клинического мышления врача. Основной целью клинической патофизиологии является патогенетическое обоснование постановки диагноза и лечебной тактики [1].

Недоношенность - одна из важнейших медико-социальных проблем здравоохранения во всем мире. Это связано с показателями смертности, стоимостью медицинской помощи преждевременно родившимся детям, их возможной инвалидизацией в последующем. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно в мире рождаются преждевременно 15 млн детей, что составляет 10% всех новорожденных, причем частота рождения недоношенных детей увеличивается практически во всех странах [2].

Среди патологических состояний у недоношенных детей особое место занимают респираторные расстройства, включающие целый ряд заболеваний, имеющих как предпосылки для своего развития в виде анатомо-физиологических особенностей респираторной системы вследствие преждевременного рождения, так и последствия, сохраняющиеся на всю предстоящую жизнь (табл. 1).

Таким образом, патологическое состояние респираторной системы недоношенных детей - основа континуума заболеваний, начинающихся в неонатальном периоде при сохранении симптомов, иногда объединяемых термином «хроническое заболевание легких новорожденных (ХЗЛН)» [3], и простирающихся до взрослой жизни, при-

мером чего может являться хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). Континуум (лат. continuum - непрерывное, сплошное) означает непрерывность, неразрывность явлений, процессов, непрерывно продолжающееся состояние. Данная характеристика отражает прежде всего накопление научных знаний о молекулярно-клеточных механизмах возникновения заболеваний, их патогенезе, что, безусловно, связано с разработками новых терапевтических и профилактических подходов [4]. Рассмотрим в этой связи предпосылки, патогенетические аспекты основных респираторных расстройств у недоношенных детей и возможные терапевтические подходы.

Развитие легких

Нормальное развитие легких состоит из 6 фаз, включая постнатальное развитие. Дыхательные пути начинают развиваться от рудиментарного зачатка во время псевдогланду-лярной фазы вплоть до 17 нед беременности.

Ветвление дыхательных путей завершается, и пневмо-циты (альвеолоциты) II типа начинают появляться в кана-ликулярную фазу, которая заканчивается около 26-й недели гестации. Каналикулярная фаза развития легких характеризуется ростом капилляров и дифференциацией I и II типов пневмоцитов из недифференцированных эпителиальных клеток. Сосудистый эндотелиальный фактор роста (vascular endothelial growth factor, VEGF) является мощным индуктором пролиферации эндотелиальных клеток и способствует росту кровеносных сосудов [5]. Развитие сосудов в легких тесно связано с развитием альвеол, а ингибирование роста сосудов непосредственно ухудшает как васкуляризацию, так и альвеологенез [6]. На начальных этапах развития легких дыхательные пути выступают в качестве шаблона для васкулогенеза капилляров. Во время каналикулярной фазы

НЕОНАТОАОГИЯ; новости, мнения, обучение. Том 6, № 3 2018

75

ШКОЛА НЕОНАТОЛОГА

Таблица 1. Респираторные заболевания недоношенных детей: причины и последствия

Причина Заболевание Последствие

Недоразвитие дыхательного центра, дыхательных путей, альвеол и капилляров легких.

Дефицит сурфактанта.

Низкая растяжимость легких

Респираторный дистресс-синдром. Бронхолегочная дисплазия.

Легочная гипертензия.

Апноэ недоношенных.

Синдром Вильсона-Микити. Транзиторное тахипноэ новорожденных

Бронхиолиты.

Потребность в длительной домашней кислородотерапии.

Белково-энергетическая недостаточность. Бронхиальная астма.

Хроническая обструктивная болезнь легких (у взрослых)

Таблица 2. Стадии развития легких и их морфологическая характеристика [10-12]

Стадия Возраст Формирование/индукция структур легкого Рост сосудов

Эмбриональная 3-7 нед гестации Из выроста вентральной стенки передней кишки формируются проксимальные структуры респираторного тракта: трахея, главные бронхи, 5 долей и 18 основных долек, крупные дыхательные пути Васкулогенез в незрелой мезенхиме; ветви легочных артерий образуются из 6-й пары артериальных жаберных дуг, вены как отростки от левого предсердия

Псе в до гландулярная 5-16 нед гестации Деление дыхательных путей, формирование проводящих дыхательных путей, терминальных бронхиол, 16 уровней разветвления дыхательных путей Ветвление крупных артерий легких параллельно с ветвлением дыхательных путей; появление лимфатических сосудов

Каналикулярная 17-26 нед гестации Превращение дистальных дыхательных путей в окончательный первичный ацинус, состоящий из респираторных бронхиол, альвеолярных ходов и рудиментарных альвеол, разветвление до 23-го уровня Повышенная пролиферация сосудов и их организация в капиллярную сеть вокруг воздушных пространств

Саккулярная 24-36 нед гестации Расширение ацинарных трубочек, истончение их стенок, увеличение числа мешочков, начало формирования перегородок Заметное разрастание сосудов с истончением и сгущением мезенхимы; тонкий барьер «воздух-кровь»; двойная капиллярная сеть в перегородке

Альвеолярная С 36 нед гестации до 2-3 лет жизни Вторичные перегородки внутри мешочков, относительно толстые альвеолярные перегородки Ускорение роста сосудов, слияние двойной капиллярной сети с истончением перегородки

Постнатального созревания От 3 до 18 лет после рождения Формирование новых альвеол, истончение альвеолярных перегородок Заметный рост и ремоделирование сосудов, так как площадь поверхности увеличивается более чем в 20 раз

капилляры формируются путем ангиогенеза, при этом эндотелиальные клетки пролиферируют и прорастают из предварительно сформированных сосудов, дающих начало новым сосудистым структурам. VEGF, участвующий в васкулогенезе и ангиогенезе, экспрессируется на бронхиальных эпителиальных клетках на ранних стадиях развития легких, но позже VEGF локализуется преимущественно на альвеолярных эпителиальных клетках [7]. Особенно сильно экспрессия выражена на концах разветвлений дыхательных путей, где VEGF стимулирует рост сосудов. Считается, что нарушение сигнализации VEGF играет определенную роль в патогенезе бронхолегочной дисплазии (БЛД) [8].

Саккулярная фаза развития легких начинается с 24-й недели гестации, во время этой стадии стенки альвеол истончаются и разделяются перегородками перед финальной стадией, альвеолярной. Вторичные перегородки растут из первичных, начиная с 30-32-й недели гестации до окончания альвеолярной стадии развития легких, которая

продолжается и в первое десятилетие жизни. Альвеолы начинают формироваться в легких на 30-й неделе беременности, но у всех младенцев они формируются к 36 нед [9]. В отделениях реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) новорожденных часть детей, рожденных на сроке менее 23-24 нед гестации, все же имеют реальные шансы выжить, несмотря на отсутствие альвеол. Тем не менее фаза развития легких является основным фактором, влияющим на исходный результат. Преждевременные роды с вынужденной инициацией газообмена прерывают нормальное развитие легких. Многое из используемой терапии в лечении недоношенных детей, например «жесткие» режимы искусственной вентиляции легких (ИВЛ), антенатальные и постнатальные стероиды, может также привести к патологическому росту и ремоделированию легочной ткани и в конечном итоге к хронической дыхательной недостаточности, свойственной БЛД [10]. В табл. 2 представлена морфологическая характеристика стадий развития легких.

76

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

Овсянников Д.Ю., Кравчук Д.А., Николаева Д.Ю. КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВДЫХАНИЯ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

Совокупность транскрипционных факторов, факторов роста и их соответствующих рецепторов контролирует процесс развития легких за счет определенной последовательности активации генов во времени и пространстве [11]. Два сложных процесса развития легких - структурный рост и созревание, вероятно, регулируются раздельно. Рост легких, по-видимому, определяется преимущественно физическими факторами, такими как площадь контакта легких с грудной клеткой, объем и давление фетальной легочной жидкости (ФЛЖ), дыхательные движения плода, а также объем околоплодной жидкости. ФЛЖ заполняет в легких пространства, которые в последующем будут заполнены воздухом. Ее наличие делает возможным воспроизведение плодом дыхательных движений, приводящих к перемещению ФЛЖ. Механическое растяжение является сигналом для активации процессов, которые приводят к трехмерному росту легких за счет выработки внеклеточных матриксных белков и экспрессии специфических генов в клетках легких плода [13,14].

Основными компонентами нормальной неонатальной адаптации новорожденного являются: 1) очищение от ФЛЖ; 2) секреция сурфактанта и дыхание; 3) переход плода к вне-утробному кровообращению; 4) снижение сопротивления сосудов легких и увеличение легочного кровотока; 5) эндокринная регуляция [15].

Клиницисты нередко подсознательно отождествляют созревание легких с появлением сурфактанта в альвеолах. В то же время понятие «незрелость» легкого и вообще органов дыхания недоношенного ребенка гораздо шире и включает в себя независимо контролируемые морфологические, биохимические и функциональные признаки [10]. Они определяют патологические реакции и патогенетические механизмы развития заболеваний, в то же время являясь «мишенями» для терапевтических и профилактических вмешательств (табл. 3).

Рассмотрим по отдельности ключевые компоненты морфологической, биохимической и функциональной незрелости органов дыхания недоношенных и их клиническое значение.

Таблица 3. Основные причины и последствия незрелости легких у недоношенных детей и возможности терапии (по [10], с дополнениями и изменениями)

Причина Последствие Терапия

Морфологическая незрелость

Сниженное число альвеол, отсутствие вторичных альвеолярных перегородок, малая дыхательная поверхность и общая поверхность барьера «воздух-кровь» Гипоксия Высокое Fi02

Толстые межмешотчатые соединительнотканные перегородки, меньшая капилляризация ацинарных структур Большая диффузионная дистанция

Сниженное количество лимфатических сосудов Отек легких СРАР, диуретики

Отсутствие складок эпителия в саккулярных легких Повреждение при перерастяжении СРАР/РЕЕР/И ВЛ, экзогенный

Недоразвитие сети эластических волокон, меньшее содержание коллагена в интерстиции Нестабильность ацинусов, ателектазы, эмфизема сурфактант

Мягкие структуры скелета грудной клетки Ателектазы, эмфизема

Малый размер дыхательных путей Бронхиальная обструкция СРАР, бронхолитики

Отсутствие коллатеральных межальвеолярных, бронхиолоальвеолярных и межбронхиолярных воздухопроводящих путей (пор Кона и каналов Ламберта) Ателектазы, эмфизема, нарушение вентиля ционно-перфузионных отношений, развитие синдромов утечки воздуха СРАР, экзогенный сурфактант

Биохимическая нез эелость

Низкий альвеолярный и внутриклеточный пул сурфактанта, замедленные секреция и клиренс Ателектазы, РДС новорожденных Экзогенный сурфактант

Превалирование цитокинов Т-хелперов 2-го типа, дисбаланс про-и антивоспалительных цитокинов Воспаление, деструкция, фиброз Глюкокортикоиды

Низкая внутриклеточная антиоксидантная активность Воспаление, деструкция, фиброз Витамин А

Функциональная незрелость

Замедленная резорбция фетальной легочной жидкости РДС СРАР, ИВЛ

Незрелость механизмов центральной регуляции дыхания, слабая мускулатура, небольшое давление на вдохе Апноэ СРАР, ИВА, кофеин

Сниженная общая емкость легких за счет снижения ФОБ легких, повышенная доля вентиляции анатомически мертвого пространства, высокое соотношение «мертвое пространство/ФОЕ» Гипоксия, гиперкапния СРАР, назальные канюли

Медленное постнатальное увеличение Sat02

Позднее закрытие ОАП Шунтирование крови Закрытие ОАП

Примечание. ИВЛ - искусственная вентиляция легких; ОАП - открытый артериальный проток; РДС - респираторный дистресс-синдром; ФОБ - функциональная остаточная емкость; СРАР - постоянное положительное давление в дыхательных путях; БЮ2 - фракционное содержание кислорода во вдыхаемом воздухе; PEEP - положительное давление в конце выдоха.

НЕОНАТОДОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 6, № В 2018

77

ШКОЛА НЕОНАТОЛОГА

Морфологическая незрелость, ее клиническое значение и пути преодоления: от носа до альвеол

Верхние дыхательные пути

Дыхательные пути начинаются с носа. Носовое дыхание у недоношенных часто затруднено, чему способствуют узкие носовые ходы (1 мм), хорошо развитые кровеносные сосуды в их слизистой оболочке, высокое стояние твердого нёба и уплощенная переносица. При частых и обильных сры-гиваниях в носовых ходах может скапливаться молоко или молочная смесь [16].

Слизистая оболочка носа легко набухает при воспалении (рините). Реагирует отеком слизистая оболочка носа и на сухость в помещении, вот почему чрезвычайно важно там, где находятся недоношенные, особенно во время отопительного сезона, использовать увлажнитель воздуха (не ионизатор!), предпочтительно с приборами для оценки влажности (гигрометрами), для предотвращения сухости, при этом целевой показатель влажности должен составлять 50-60% [17].

Недоношенным новорожденным свойствен носовой тип дыхания. Вместе с тем недоношенные дети имеют редкие спонтанные эпизоды ротоносового дыхания во время сна, усиливающиеся при окклюзии носовых ходов, например на фоне острой респираторной вирусной инфекции. Характер такого дыхания существенно отличается от ротоносового дыхания доношенных детей и детей старшего возраста своей неэффективностью в связи с высоким сопротивлением дыхательных путей. Поэтому ротовое или ротоносовое дыхание, которое и в норме способствует коллабированию верхних дыхательных путей, сопровождается у недоношенных детей перемежающимися эпизодами обструкции (обструктивное или смешанное апноэ), снижением частоты и объема дыхания, минутной вентиляции, уровня насыщения (сатурации) крови кислородом (Sat02) [18]. Несмотря на то что апноэ недоношенных связывают главным образом с незрелостью дыхательного центра ствола головного мозга, центральных и периферических хеморецепторов и легочных рефлексов у недоношенных детей, имеются данные о высокой частоте обструктивных (6,5-14%) или смешанных (31-49,5%) апноэ в данной популяции [18-23].

Нижние дыхательные пути

Бронхи недоношенного ребенка имеют узкий просвет и нежную, хорошо снабжаемую кровью, легко набухающую слизистую оболочку [24]. Результаты морфометрических исследований свидетельствуют о нарушении гистологической структуры бронхов на фоне недоношенности в виде гиперплазии их гладкой мускулатуры и бокаловидных эпителиальных клеток [25]. Дополнительной причиной, вызывающей эпизоды бронхиальной обструкции (острые брон-хиолиты, обструктивные бронхиты) и гиперреактивность дыхательных путей у недоношенных, является БЛД в связи со свойственными для данного заболевания уменьшением диаметра бронхов, гипертрофией и гиперплазией гладкой мускулатуры бронхов и бронхиол [26, 27]. При этом указывается на вероятные различия в патогенезе бронхиальной гиперреактивности в случае наличия БЛД или у недо-

ношенных детей без БЛД. Если в первом случае в основе гиперреактивности бронхов лежит хроническое воспаление, то во втором признаки воспаления в бронхиальном дереве отсутствуют [28]. Сужение дыхательных путей вызывает также олигогидроамнион [29, 30].

Недоношенные дети в связи с узостью и ремоделированием бронхов имеют повышенный риск таких заболеваний, как острый и облитерирующий бронхиолиты, бронхиальная астма (БА) и ХОБЛ во взрослом возрасте, при этом острый бронхиолит и БА имеют наибольшее значение в педиатрии [31-36]. Вместе с тем отнесение недоношенных детей с БЛД или без нее к группе риска раннего развития ХОБЛ требует от врачей, оказывающим помощь таким пациентам (независимо от возраста), проведения профилактики (объяснения недопустимости) пассивного и активного курения, а также профессиональной ориентации. При выборе профессии необходимо учитывать недоношенность и БЛД в анамнезе, избегая профессий, связанных с ингаляционными воздействиями. К профессиям, связанным с повышенным риском ХОБЛ, относятся шахтеры; строительные рабочие, связанные с цементом; рабочие металлургической промышленности (горячая обработка металлов); железнодорожники; рабочие, занятые переработкой зерна, хлопка и производством бумаги.

Недоношенность с БЛД или без является признанным фактором риска тяжелой инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП), вызванной респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ), чему способствует, кроме узости дыхательных путей и незрелости регуляции дыхания, низкий уровень трансплацентарного иммунитета у детей, родившихся преждевременно. Критериями тяжелого течения РСВ-инфекции у недоношенных детей и детей с БЛД по сравнению со здоровыми сверстниками могут быть более высокая частота госпитализаций, в том числе в ОРИТ, потребности в ИВЛ и летальных исходов (табл. 4).

Таким образом, риск тяжелой РСВ-инфекции имеют недоношенные дети независимо от наличия у них БЛД, что необходимо учитывать в клинической практике.

Исследовательской педиатрической сеть в области инфекций в Канаде было проведено 2-летнее проспективное многоцентровое исследование факторов риска, связанных с РСВ-инфекцией, для определения относительного воздействия гестационного возраста на заболеваемость. С 1 января 1993 г. по 30 июня 1994 г. в общей сложности 1516 детей, госпитализированных с ИНДП РСВ-этиологии в 9 центрах, были проанализированы для определения заболеваемости и смертности, связанных с РСВ. Среди 1205 ранее здоровых детей 64 (5,3%) родились до 33 нед беременности, 155 (12,9%) - на сроке от 33 до 36 нед, а остальные 986 (81,8%) - после 36 нед беременности. Наибольшую необходимость в интенсивной терапии (31,2%) и ИВЛ (21,9%) имели дети с гестационным возрастом младше 33 нед. Хотя эти значения существенно не отличались от соответствующих значений 28,4 и 12,2% для детей, рожденных на сроке 33 до 36 нед, данное исследование было небольшим, что ограничивает мощность для обнаружения существенных различий. Обе группы значительно отличались от тех, кто родился после 36 нед беременности, - у них потребность в интенсивной терапии соста-

78

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

Овсянников Д.Ю., Кравчук Д.А., Николаева Д.Ю.

КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВДЫХАНИЯ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

Таблица 4. Частота госпитализаций, в том числе в отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), потребности в искусственной вентиляции легких (ИВА), общая смертность у детей с тяжелым течением РСВ-бронхиолита по сравнению с исходно здоровыми детьми

Группа детей в зависимости от фактора риска Частота госпитализации, % Частота госпитализации в ОРИТ, % Потребность в ИВЛ, % Смертность, %

Исходно здоровые дети ОД-4,4 [37] 4-15 [38] 1-5 [38] 0,1-0,2 [39]

Недоношенные дети 10,4 [40], 7,6-12,9 [41-45], 10-25 [43, 46], 9,3 [47] 41,7 [31], 10-40 [38] 20,8 [31], 8-27 [38], 2,0-2,5 [48, 49] 1,2-5 [39, 50], 0-0,2 [48, 49]

Дети с бронхолегочной дисплазией 1,3-56,2 [37], 15 [40], 12,8-36,7 [41, 45, 51], 15-45 [43], 19,8 [47] 62,5 [31], 27-32 [38, 52] 11,8 [49] 31 [31], 17-100 [38, 52], 5,9 [49] 3,5-8,6 [39, 52], 0 [49], 0-8 [47]

вила 11%, в ИВ/1 - 4,6% [53-55]. Таким образом, тяжесть РСВ-бронхиолита, маркерами которой являются потребность в интенсивной терапии и ИВЛ [56], обратно пропорциональна гестационному возрасту при рождении.

Аналогичным образом обратно пропорциональна гестационному возрасту и массе тела при рождении частота БА, для которой недоношенность является фактором риска наряду с кесаревым сечением, частым способом рождения недоношенных детей [33, 57]. По данным исследования М.С. McCormick и соавт., у детей с очень низкой массой тела (ОНМТ) при рождении БА сформировалась в 18% наблюдений, у детей с низкой массой тела частота БА была 12%, а у родившихся с массой 2500 г и выше БА определялась в 11% наблюдений [58].

Нами был проведен поиск эпидемиологических исследований, включающих изучение частоты развития БА у недоношенных детей и у детей с БЛД. Поиск осуществлялся в следующих базах данных: PubMed (критерии поиска: case reports, clinical study, clinical trial, review papers), Cochrane Library (критерии поиска: trials, review papers), а также в крупнейшей в России электронной библиотеке научных публикаций - eLibrary. Метаанализ проводился с помощью модели случайных эффектов и критерия Мантеля-Хен-зеля. Полученные результаты метаанализа представляли в виде отношения шансов (ОШ) и 95% доверительного интервала (ДИ). В метаанализ было включено 22 работы с участием 1 381 093 детей, посвященные эпидемиологии БА у недоношенных детей с БЛД и без БЛД, основную группу составили недоношенные дети (84 557), из которых с БА был 10 791 ребенок, контрольную - здоровые доношенные (1 296 536), из них БА была диагностирована у 97 302 детей [59-80]. Метаанализ выполнен в соответствии с положениями инструкции «Предпочтительные параметры отчетности для систематических обзоров и метаанализа (PRISMA)» [81].

Проведенный метаанализ показал, что преждевременные роды ассоциировались с повышенным риском развития БА у 12,7% детей (0Ш 1,7; 95% ДИ 1,53-1,89; р<0,00001). Риск был особенно высоким в группе недоношенных детей с БЛД (0Ш 2,20; 95% ДИ 1,52-3,19; р<0,0001).

В большинстве включенных в анализ работ развитие БА у недоношенных детей ассоциировалось с гестационным возрастом и массой тела при рождении [59, 63, 65, 66, 70,73,75-80].

Неоднозначным остается вопрос о влиянии инфекций перинатального периода на возможность манифистации БА у недоношенных новорожденных в различном возрасте [59, 62, 65]. D. Getahun и соавт. в своем исследовании показали, что риск развития БАу недоношенных новорожденных, рожденных от матерей схориоамнионитом, выше и коррелирует с гестационным возрастом. При гестационном возрасте 23-28 недь частота диагноза БА в 1,23 раза больше (95% ДИ

I, 02-1,49), при гестационном возрасте 29-33 и 34-36 нед -в 1,51 (95% ДИ 1,26-1,80) и 1,20 раза (95% ДИ 1,03-1,47) соответственно по сравнению с детьми того же гестационного возраста, но рожденных от матерей без хориоам-нионита [65].

По результатам собственных наблюдений за 1104 детьми с БЛД и БЛД в анамнезе, рожденных с 1997 по 2017 г., со средним гестационным возрастом 28,5+3,1 нед и массой тела при рождении 1202,8+535,0 г, частота развития БА составила 6,9% и была выше популяционной, средний возраст манифистации астмы составил 3 года.

У детей раннего возраста РСВ-инфекция приводит к развитию бронхообструктивного синдрома и БА, симптомы которых могут персистировать на протяжении нескольких лет [82-85]. РСВ-бронхиолит определяется как значимый фактор риска развития БА (0Ш 12,7) [82]. В катамнестиче-ском исследовании, проведенном N. Sigurs и соавт., частота развития БА в 7 и 13 лет у 47 детей, перенесших РСВ-бронхиолит, составила 23 и 37% соответственно, в то время как в контрольной группе, состоящей из 93 детей того же пола и возраста, всего 2 и 5% соответственно. В 3-летнем возрасте повторные обструктивные бронхиты были диагностированы у 40% детей основной группы, в группе сравнения данные нозологии наблюдались у 9%. Перенесенный ребенком тяжелый РСВ-бронхиолит приводил к БА [относительный риск (0Р) 10,88; р<0,001] и эпизодам свистящего дыхания (0Р 17,81; р<0,001) [86]. По данным

J. Henderson и соавт.,течение РСВ-бронхиолита сопровожда-

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 6, № В 2018

79

ШКОЛА НЕОНАТОЛОГА

ется повышенным риском развития бронхообструктивного синдрома у детей в возрасте 30-42 мес (ОШ 2,3; р=0,002), 69-81 мес (ОШ 3,5; р<0,0001) и БА в возрасте 91 мес (ОШ 2,5; р=0,002) [82].

Перенесенный в раннем детстве РСВ-бронхиолит является фактором высокого риска развития БА в пубертатном периоде [84].

Кроме того, у недоношенных детей с БЛД, госпитализированных в течение первых 2 лет жизни с РСВ-инфекцией, наблюдалось снижение проходимости дыхательных путей. Из 147 детей, рожденных недоношенными, у 77 детей (14 человек с РСВ-инфекцией, 63 - без РСВ-инфекции) в возрасте 8-10 лет была проведена спирометрия. Дети, госпитализированные с РСВ-инфекцией, имели значительно меньший форсированный объем выдоха за 0,75 с (р=0,015), и отношение объема форсированного выдоха за 0,75 с к форсированной жизненной емкости легких ОФВ 0,75/ФЖЕЛ (р=0,027) по сравнению с детьми без РСВ-инфекции [87].

В исследовании MAKI изучались потенциальная роль РСВ-инфекции в развитии свистящих хрипов в течение первого года жизни ребенка и влияние препарата моноклональных антител к F-протеину РСВ паливизумаба на последствия болезни. В данное многоцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое сравнительное исследование были включены 429 недоношенных детей с гестационным возрастом 33-35 нед при рождении в возрасте до 6 мес на момент начала сезона заболеваемости РСВ-инфекцией. Критериями исключения были БЛД, врожденные пороки сердца (ВПС), синдром Дауна, другие серьезные врожденные нарушения, механическая вентиляция легких, лечение сурфактантами, симптомы бронхиальной обструкции до начала сезона РСВ-инфекции. У пациентов, получавших паливизумаб, было отмечено снижение общего числа дней со свистящими хрипами в течение первого года жизни на 61% (95% ДИ); снижение частоты рецидивирующих свистящих хрипов на 47% (11,2 против 20,9%,р=0,01); снижение количества дней, в течение которых наблюдались свистящие хрипы (264 против 927); снижение частоты госпитализации вследствие РСВ-инфекции на 82% (0,9 против 5,1%,р=0,01); снижение количества младенцев, получавших бронходила-таторы, на 43% (применение бронходилататоров 13 против 23%, р<0,001) [88]. Следовательно, как показало исследование MAKI, паливизумаб предупреждает возникновение свистящих хрипов у недоношенных детей грудного возраста. Сообщается о положительном влиянии паливизумаба и на возникновении БА [89].

Под нашим наблюдением за период с 2011 по 2017 г. находились 739 детей с БЛД и БЛД в анамнезе, из которых у 38 была диагностирована БА. Иммунизацию против РСВ-инфекции получили 323 ребенка. В группе детей, получавших паливизумаб, частота развития БА была ниже и составила 42%, в то время как у детей, не получавших данный препарат, частота астмы была 58%. Таким образом, результаты приведенных исследований и собственные данные позволяют предположить, что профилактика РСВ-инфекции дает возможность существенно сократить отдаленные легочные последствия у недоношенных детей и детей с БЛД.

Альвеолы

При недоношенности нормальное развитие легкого нарушается, при этом выраженность нарушений зависит от степени недоношенности. В случае рождения ребенка на сроке гестации 24 нед его легкие находятся на каналикулярной стадии развития; по мере увеличения гестационного возраста развитие легких пациента, как правило, приближается к саккуляр-ной фазе (см. табл. 2). На протяжении этих недель начинается развитие альвеол и капилляров, что приводит к образованию обширной сети тонких альвеолярно-капиллярных единиц, которые впоследствии способны обеспечить нормальный газообмен. При недоношенности нарушается процесс ремоделирования интерстициального внеклеточного матрикса, что негативно влияет на процесс его истончения; именно благодаря тонкому альвеолярно-капиллярному барьеру возможна диффузия газов в обоих направлениях [90].

Альвеолы определяются у плода на 30-й неделе гестации. Максимальная скорость прироста альвеол отмечается в период приблизительно от 25 нед беременности до 4 мес после рождения [91]. Ранее полагали, что на момент рождения у ребенка имеется около 10% общего числа альвеол взрослых, но последние данные свидетельствуют о том, что это число значительно больше. К моменту рождения ребенка завершается формирование от У3 до У2 альвеол, имеющихся у взрослого человека (ЗООхЮ6), хотя возможна выраженная вариация данного показателя [92]. В частности, число альвеол может существенно уменьшаться у детей, родившихся с малой массой тела при рождении (менее 2500 г), признаками задержки внутриутробного развития (ЗВУР) или у недоношенных [91].

ЗВУР является важным фактором риска развития БЛД. В многоцентровом исследовании С. Bose и соавт. (2009), включавшем 1241 новорожденного с экстремально низкой массой тела (ЭНМТ), было установлено существенное увеличение частоты БЛД, диагностированной на основании кис-лородозависимости в 36 нед постконцептуального возраста, у детей с ЗВУР по сравнению с детьми, не имевшими данного антенатального нарушения (74 против 49%). Новорожденные с ЗВУР имели более высокий риск развития БЛД при отсутствии постнатальных факторов риска, таких как инфекционный процесс, открытый артериальный проток (0АП), респираторные нарушения. Например, риск развития БЛД при отсутствии интерстициальной эмфиземы легких, но на фоне ЗВУР был выше. Риск развития БЛД зависел от степени тяжести ЗВУР - при умеренной ЗВУР он возрастал более чем в 3 раза (0Ш 3,2; 95% ДИ 2,1-5,0) и почти в 4,5 раза при тяжелой форме (0Ш 4,4; 95% ДИ 2,3-8,2). Нарушения развития легких у данных пациентов связывают с изменением взаимного влияния факторов роста и гормонов [93].

Интенсивность процессов роста и развития легких у плода делает данный орган весьма чувствительным к неблагоприятным воздействиям в антенатальном периоде, и характер роста легких во внутриутробном периоде должен оказывать серьезное влияние на риск последующей бронхолегочной патологии. При патологоанатомическом исследовании детей, погибших в перинатальном периоде, когда ведущей причиной смерти являлись незрелость новорожденного и связанные с этой незрелостью патологические состояния, в

80

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

Овсянников Д.Ю., Кравчук Д.А., Николаева Д.Ю.

КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВДЫХАНИЯ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

14% наблюдений выявляются признаки легочной гипоплазии, а при исследовании поздних спонтанных выкидышей данная морфологическая находка определяется с частотой до 27% [30]. У человеческого плода олигогидрамнион сочетается с легочной гипоплазией, заметным уменьшением числа альве-олоцитов I типа и относительным увеличением числа альве-олоцитов II типа, причем чем раньше формируется дефицит амниотической жидкости, тем более выраженной оказывается степень легочной гипоплазии [29,30]. Кроме того, возникающее в данной ситуации замедление темпов роста грудной клетки может усугублять нарушения внутриутробного роста легких за счет отсутствия необходимой для их нормального развития механической тяги [92].

Экспериментальными исследованиями установлено, что ограничение поступления кислорода к плоду и алиментарный дефицит могут приводить к развитию легочной гипоплазии, характеризующейся снижением массы легких к массе тела или в виде снижения общего количества легочной ДНК. Нарушение фетального роста у крыс может индуцировать изменения легких, напоминающие картину легочной эмфиземы у человека, сопровождающуюся увеличением воздушных пространств и снижением легочного комплайенса [33].

У детей с БЛД выявлено нарушение альвеоляризации. Морфометрический анализ умершего от БЛД 33-месячного ребенка показал, что число альвеол у него равнялось 19 млн, что составляет приблизительно лишь 10% числа альвеол у контрольных субъектов [94].

Клиническими эквивалентами легочной гипоплазии у недоношенных детей с БЛД могут являться: 1) уменьшение окружности грудной клетки, длительно, на протяжении всего первого года жизни не достигающее окружности головы, подобно тому как это имеет место при синдроме Жена; 2) хроническая гипоксемия, приводящая к длительной потребности в кислородотерапии, в том числе в домашних условиях; 3) белково-энергетическая недостаточность или постнатальная гипотрофия, развивающаяся при дефицитном питании и/или отсутствии кислородотерапии [95-97]. Соответственно адекватная нутритивная поддержка и длительная кислородотерапия - ведущие терапевтические стратегии, направленные на компенсацию альвеолярной гипоплазии у недоношенных новорожденных с БЛД.

Младенцы с БЛД имеют уникальные проблемы с питанием из-за периодов гиперметаболических состояний, повышенной работы дыхания, подавления роста вследствие хронического стресса и воспаления, а также терапии метил-ксантинами, стероидами или диуретиками [97]. Цель пита-

ния при БЛД заключается в том, чтобы предоставить адекватные компоненты, которые соответствуют конкретным потребностям пациента, но эти потребности со временем изменяются у младенцев с БЛД, примером чего может быть потребность в энергии (табл. 5).

Оптимальное питание требует понимания нескольких факторов, которые могут повлиять на соматический рост, а также рост органов с течением времени. Долгосрочные исследования легочного кровообращения подчеркивают постоянство патологического развития легких даже в молодом возрасте, демонстрируя сложность определения состояния питания у этих младенцев и определения их потребностей в питательной поддержке [35, 90, 99].

К сожалению, данные об оптимальной нутритивной поддержке у пациентов с БЛД ограничены. Известно, что младенцы с БЛД растут хуже, чем недоношенные новорожденные без БЛД, а медленные прибавки массы тела детей в неонатальном и ближайшем к нему периоде ассоциируются с высоким риском БЛД (табл. 6).

Таким образом, белково-энергетическая недостаточность - не только осложнение, но и этиологический фактор БЛД. Исследование A.R. Theile и соавт. (2012) также показало, что по сравнению с группой детей с БЛД, наблюдавшихся в 1997-2000 гг., в настоящее время пациенты с данным заболеванием лучше прибавляют в массе - 73% детей прибавляли в массе со скоростью, равной или выше внутриутробной. Немаловажную роль в этом могли сыграть новые нутритивные стратегии, такие как раннее введение аминокислот, минимальное энтеральное питание, применение высококалорийных смесей [100].

Адекватное питание, в том числе добавление микроэлементов и витаминов A, D и С, вероятно, имеет решающее значение для роста, развития, функционирования и восстановления легких. Показано, что роль факторов роста и их подавление стрессом и воспалением лежат в основе дисбаланса питания при БЛД, а мониторинг соматического роста по массе и длине является существенным [97]. Несмотря на улучшение питания за последнее десятилетие, младенцы с БЛД часто продолжают демонстрировать снижение роста. Во многих исследованиях отмечается только увеличение массы тела, хотя признается важность линейного роста. Было также показано, что лучшие меры по питанию коррелируют с лучшими результатами развития нервной системы у младенцев с БЛД [101].

Оценка питания должна включать обзор пренатального развития, периода новорожденности, показателей массы

Таблица 5. Энергетические потребности у ребенка с бронхолегочной дисплазией (ккал/кг в сутки) в разные периоды заболевания [98]

Показатель Период |

острый переходный восста н овительн ы й

Поддержание жизнедеятельности 40 60 60

Физическая активность 0-5 5-15 10-30

Холодовый стресс 0-5 0-10 10-30

Специфическое динамическое действие пищи 0 0-5 10

Потери с калом 0-10 5-10 10

Прибавки на рост 0 20-30 >20-30

Итого 40-60 90-130 >120-150

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 6, № В 2018

81

ШКОЛА НЕОНАТОЛОГА

Таблица 6. Длительность респираторной поддержки, частота и тяжесть бронхолегочной дисплазии (БАД) в зависимости от постнатальной скорости роста [100]

Показатель 1-я группа, <14 г/кг в сутки 2-я группа, 14,1-16 г/кг в сутки 3-группа, >16 г/кг в сутки p-value

Fi02 >0,21, дни, среднее (стандартное отклонение) 84,5 (20,7) 74,3 (21,0) 55,3 (19,8) <0,002 (с, d)

ИВЛ, дни, среднее (стандартное отклонение) 45,5 (20,2) 33,7 (19,8) 25,1 (21,0) <0,04 (b, с)

Легкая БЛД [дыхание комнатным воздухом, % (число детей)] 33 (8) 29 (8) 75 (27) <0,002 (с, d)

Среднетяжелая БЛД (Fi02<0,3), % (число детей) 29 (7) 39 (11) 6(2) <0,002 (с, d)

Тяжелая БЛД (Fi02 >0,3), % (число детей) 38 (9) 32 (9) 19(7) >0,05 (а)

тела при рождении, антропометрических данных, приема лекарств, биохимических данных и клинического статуса [97, 102, 103]. Антропометрические данные, включая измерения массы, длины и окружности головы, являются наиболее распространенными методами, используемыми для мониторинга постнатального роста, и сравниваются с эталонными данными. Индивидуальные данные пациента должны быть отражены в графическом виде и сопровождаться диаграммой роста младенцев, чтобы лучше оценить изменения траекторий роста. Хотя масса тела может быть легко и точно измерена, она зависит от количества жидкости и не всегда может отражать изменения в самой массе. Линейный рост считается лучшим показателем оценки адекватности приема пищи и связан с увеличением массы тела, ростом и развитием органов. Точное измерение длины тела должно проводиться с помощью ростомера в лежачем положении пациента. Масса тела относительно длины тела должна оцениваться пропорционально, чтобы избежать развития избыточной массы. Постоянное увеличение массы по темпам, которые пересекаются с перцентилями роста, без той же картины, продемонстрированной в линейном росте, требует повторной оценки потребления энергии и часто связано с изменением клинического статуса пациента [103].

Потребности в калориях у детей с БЛД высоки для удовлетворения потребностей в метаболизме для роста и репарации. Это может быть достигнуто с использованием грудного молока с обогатителем или смесей с повышенной калорийностью для недоношенных детей. Потребность в энергии у младенцев с БЛД, особенно во время нестабильной фазы заболевания, может составлять 130 ккал/кг в сутки, в то время как более взрослые дети с более стабильной дыхательной фазой БЛД могут потребовать гораздо меньше энергии в зависимости от уровня активности и стабильности состояния [98, 103].

Адекватное потребление белка необходимо для обеспечения линейного роста, роста легких и восстановления поврежденной легочной ткани. Потребности белков у недоношенных детей высоки, первоначально составляя 3,5-4,2 г/кг в сутки. В настоящее время нет конкретных рекомендаций по количеству белка для детей с БЛД. Обеспечение достаточного количества белка для конкретного гестационного возраста и, возможно, нацеленность на более высокий диапазон могут быть выгодны для компенсации периодов катаболических, гиперметаболических состояний, когда обмен белка повышен. Индивидуализированная под-

держка питания с тщательным мониторингом и титрованием важна для предотвращения недостаточного или, что встречается гораздо реже, чрезмерного питания в этой популяции детей.

Хотя высокий уровень потребления жидкости на ранних стадиях интенсивной терапии у недоношенных новорожденных связан с повышенным риском развития БЛД, нет исследований, непосредственно касающихся роли ограничения жидкости при установленном диагнозе БЛД. Потребление жидкости для детей с тяжелой БЛД обычно находится в диапазоне 130-150 мл/кг в сутки. Дети, не имеющие тяжелой хронической дыхательной недостаточности, должны получать физиологическую норму потребления жидкости. Необходимо обеспечить адекватную доставку питательных веществ и воды для удовлетворения как питательных, так и физиологических потребностей [97, 103].

При выборе продуктов для питания недоношенных детей с БЛД следует обращать внимание на детали их состава. В случае применения обогатителя грудного молока важным является наличие в его составе докозогексаеновой жирной кислоты (пример такого фортификатора - PreNAN FM85), для которой продемонстрирован протективный эффект в отношении развития БЛД у недоношенных детей [104], а на модели лабораторных животных - способность докозогексаеновой жирной кислоты увеличивать синтез сурфактанта [105].

Специализированные смеси для недоношенных детей, помимо высокого содержания энергии, белка и полного набора нутриентов, должны обеспечивать хорошую переносимость. Это достигается включением в состав смеси частично гидролизованного сывороточного белка; хорошая толерантность к такому продукту (PreNAN Stage 0) у недоношенных детей продемонстрирована входе недавнего клинического исследования [106].

Адекватная респираторная поддержка важна с точки зрения питания у этих младенцев, потому что повышенная работа дыхания и хроническая гипоксемия, маркером которой может быть цианоз, позволяют отнести больных с БЛД к группе высокого риска спада линейного роста из-за затрат энергии [96, 97, 103].

Коррекция гипоксемии с помощью кислорода - наиболее патогенетически обоснованный метод терапии хронической дыхательной недостаточности. В отличие от острых заболеваний, при которых проводится ИВЛ, постоянное положительное давление в дыхательных путях (СРАР), другая респираторная терапия, использование кислорода у больных

82

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

Овсянников Д.Ю., Кравчук Д.А., Николаева Д.Ю. КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВДЫХАНИЯ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

с хронической гипоксемией должны быть постоянными, длительными, и, как правило, проводимыми в домашних условиях. С этой целью у части детей с тяжелой БЛД проводится длительная домашняя кислородотерапия. По нашим данным, в 1999-2009 гг. в Москве частота назначения домашней кислородотерапии больным с БЛД составляла 4%, при этом ее продолжительность была 1-18 мес (в среднем 13,73+4,29 мес) [107]. Целями проведения и механизмами действия дополнительной кислородотерапии у больных с БЛД являются уменьшение или предотвращение развития легочной гипертензии, уменьшение числа эпизодов десатурации и сопротивления дыхательных путей, улучшение процессов роста, адекватного развития нервной системы, уменьшение риска внезапной младенческой смерти. При этом домашняя кислородотерапия предпочтительнее длительного пребывания в стационаре, так как она улучшает качество жизни и обеспечивает психологический комфорт ребенка и его родителей, позволяет произвести более раннюю выписку из стационара [96, 108-110].

Для обеспечения безопасной и эффективной кислородотерапии необходимо контролировать как гипоксию, так и гипероксию [111]. Определение Ра02 является «золотым стандартом» для проведения системной оксигенации. Однако если определение pH и РаС02 возможно и при исследовании капиллярной крови, то определение Ра02 в капиллярной крови всегда дает ложнонизкие значения. Исследование газов крови у новорожденных и младенцев представляет некоторые трудности, в первую очередь в связи с тем, что у данных пациентов гипоксия регистрируется уже во время плача. Кроме того, у кислородозависимых младенцев с БЛД возможны эпизоды десатурации и гипоксии при стрессе, энтеральном кормлении, чрезмерном возбуждении, бронхоспазме. В силу изложенных причин идеальной для мониторинга оксигенации является транскутанная пульсок-симетрия [10,112,113]. У пациентов с БЛД при проведении длительной кислородотерапии (на этапе пребывания в отделении патологии новорожденных и недоношенных детей и дома) целевых значений Sat02 92-94% достаточно для того, чтобы избежать побочных эффектов как гипоксии, так и гипероксии, без увеличения риска дополнительного повреждения и воспаления легочной ткани [96].

При проведении длительной кислородотерапии предпочтительно использование носовых канюль, представляющих собой трубку длиной от 1,8 до 5 м с двумя короткими штуцерами (длиной менее 1 см), которые вводятся в ноздри. Кислород поступает из канюль в носоглотку, которая работает как анатомический резервуар. У новорожденных поток 100% кислорода 0,5 л/мин будет поддерживать его фракционное содержание во вдыхаемом воздухе (Fi02) в нижнем отделе глотки 45% [114]. В качестве источника кислорода при проведении длительной домашней кислородотерапии прелпочтение отдается концентраторам кислорода [96,113,115].

Сосуды

Эмбриогенез легочного сосудистого русла является неотъемлемой частью развития сердечно-сосудистой системы

и легких. Формирование сосудистой системы легких происходит в соответствии с этапами развития легких (см. табл. 2). Микрососуд истое русло остается слабо сформированным, вплоть до конца каналикулярной - начала саккулярной стадии (26-я неделя), после чего, вслед за развитием альвеол, начинается его рост [90]. В период альвеоляризации исходно толстые межальвеолярные перегородки постепенно истончаются и двойной слой капилляров сливается в один, сходный с таковым у взрослых [116].

При недоношенности преждевременное воздействие внеутробной среды, а также повреждение в результате ИВЛ, воспаления и образования активных форм кислорода приводят к нарушению экспрессии различных факторов роста и их рецепторов, например VEGF, к значительному нарушению развития сосудов у недоношенных детей и в конечном счете к такому грозному осложнению БЛД, как легочная гипертензия (ЛГ) [90,99].

В ранних источниках литературы, описывающих БЛД, было отмечено выраженное гипертензивное ремоделирование легочных сосудов в тяжелых случаях заболевания и тот факт, что наличие Л Г после достижения возраста 3 мес было ассоциировано с высокой смертностью, достигавшей 40% [117]. После открытия сурфактанта и широкого его использования для лечения респираторного дистресс-синдрома (РДС) новорожденных поздняя ЛГ по-прежнему связана с плохим прогнозом в плане выживаемости у детей с новой БЛД [117-119]. Тяжелая ЛГ после первых нескольких месяцев жизни ассоциирована с 47% смертностью в течение 2 лет после установления диагноза [118].

Высокое легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) у больных с БЛД вызывает ухудшение функции правого желудочка, снижение сердечного выброса, ограничение доставки кислорода к тканям, усиление отека легких и, возможно, повышение риска внезапной смерти. ЛГ при БЛД все чаще выявляется у недоношенных детей грудного возраста с меньшим риском смерти, и в ретроспективных исследованиях ЛГ методом эхокардиографии (ЭхоКГ) была выявлена примерно у 25-37% детей грудного возраста с БЛД [120-122]. По результатам собственных исследований, при проведении ЭхоКГ 100 младенцам с БЛД частота ЛГ составила 23%, при этом у 11% детей показатель систолического давления в легочной артерии (СДЛА) был в пределах 36-50 мм рт.ст. и у 12 % детей СДЛА превышало 50 мм рт.ст. У 9 детей с тяжелой БЛД было диагностировано легочное сердце, при этом у всех этих детей СДЛА превышало 50 мм рт.ст. [123]. Сходный показатель частоты ЛГ (23%) на основании ЭхоКГ-критериев был установлен датскими исследователями при обследовании 74 детей с БЛД и 0НМТ при рождении [124].

Диагностика ЛГ и других сердечно-сосудистых осложнений у детей грудного возраста с БЛД может быть затруднительна вследствие невыраженности клинических признаков и симптомов Л Г или их однотипности с респираторными проявлениями БЛД [99, 123]. С учетом значительной корреляции между ЛГ и выживаемостью при БЛД раннее выявление ЛГ позволяет получить ценную прогностическую информацию и использовать более агрессивную респираторную поддержку, применять кардиотропные лекарственные средства.

НЕОНАТОДОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 6, № В 2018

83

ШКОЛА НЕОНАТОЛОГА

вазодилататоры и выполнять хирургические вмешательства или процедуры катетеризации сердца для улучшения отдаленных исходов [99,113,118].

Легочная система кровообращения при БЛД характеризуется патологическим (дисморфным) ростом сосудов, который включает уменьшение количества мелких легочных артерий и изменение характера распределения сосудов в легочном интерстиции [125]. Это уменьшение площади поверхности альвеолярных капилляров приводит к нарушению газообмена, в результате чего увеличивается потребность в длительной кислородотерапии и ИВЛ, увеличению предрасположенности к гипоксемии при острых респираторных инфекциях и физической нагрузке и риску развития тяжелой ЛГ. В экспериментальных исследованиях было также показано, что раннее повреждение развивающихся легких может сопровождаться нарушением ангиогенеза, которое способствует уменьшению образования альвеол [126]. Таким образом, одновременно происходит как развитие структур легких и легочных сосудов, так и нарушение этого развития, что играет важную роль в патогенезе БЛД и осложняющей ее течение Л Г.

ЛГ при БЛД сопровождается повышением сосудистого тонуса и вазореактивности, гипертензивным ремоделированием и ухудшением роста сосудов. Патофизиологические изменения элементов системы легочного кровообращения при БЛД включают повышение ЛСС и патологическую вазореактивность, что подтверждается выраженной вазо-констрикторной реакцией на острую гипоксию [127, 128]. Исследования с выполнением катетеризации сердца показали, что даже легкая гипоксия может вызвать значительное повышение давления в легочной артерии (ДЛА) у некоторых детей грудного возраста с БЛД, в том числе у детей грудного возраста с умеренной исходной Л Г [128]. Повышение тонуса легочных сосудов обусловливает высокое ЛСС даже у детей старшего возраста с БЛД в отсутствие гипоксии: это позволяет предположить, что патологическое изменение функции сосудов сохраняется даже в более поздний период [129]. Ухудшение роста сосудов со временем ограничивает площадь поверхности сосудов, что вызывает дополнительное повышение ЛСС, особенно в ответ на высокий сердечный выброс при физической нагрузке или стрессе. С клинической точки зрения снижение площади сосудистой поверхности означает, что даже относительно небольшое увеличение сброса крови слева направо через открытое овальное отверстие, септальные дефекты или ОАП может способствовать намного более выраженному гемодинамическому повреждению у детей грудного возраста с БЛД, чем у детей грудного возраста с нормальным ростом легочных сосудов.

Кроме того, диастолическая дисфункция левого желудочка также может вносить свой вклад в повышение ДЛА у детей грудного возраста с БЛД [130]. По данным ретроспективного исследования, до 25% детей грудного возраста с БЛД и ЛГ, которым выполнялась катетеризация сердца, имели гемодинамические признаки диастолической дисфункции левого желудочка [129]. У некоторых детей грудного возраста с нарушением диастолической функции левого желудочка наблюдается стойкая потребность в частом применении диуретиков с целью терапии рецидивирующего

отека легких, даже при наличии только легкой ЛГ. Во время катетеризации сердца у многих детей грудного возраста можно без труда выявить заметные бронхиальные и другие системно-легочные коллатеральные сосуды. Хотя коллатеральные сосуды обычно имеют небольшие размеры, крупные коллатерали могут создавать условия для значительного сброса крови в легкие с развитием отека и необходимостью в более высокого Fi02. Наконец, стеноз легочных вен в значительной мере связан с ЛГ у детей с грудного возраста с БЛД и может обусловливать прогрессирование поражения легочных сосудов и рецидивирующий отек легких [132]. Таким образом, ЛГ при БЛД является следствием поражения легочных сосудов. Термин «поражение легочных сосудов» предложен за рубежом для обозначения заболеваний легочной сосудистой системы у детей, являясь более широким и более общим термином, чем Л Г, в связи с тем, что он включает патологию, связанную с тонусом, реактивностью, ростом и структурой сосудов, которая может присутствовать без повышения ДЛА [132].

Еще одним недавно предложенным термином, синонимичным термину ЛГ, является «гипертензивная сосудистая болезнь легких у детей», согласно новой панамской классификации педиатрической рабочей группы Института изучения заболеваний сосудов легких (Pulmonary Vascular Research Institute, PVRI) 2011 г. В данной классификации Л Г при БЛД выделена в отдельную (4-ю) категорию, подчеркивается многофакторный генез поражения сосудов легких у пациентов с БЛД. При БЛД может иметь место Л Г на почве гипоплазии легких и/или задержки развития сосудов легких, генетических синдромов, а также ЛГ, связанная с пери-одической/хронической гипоксией и/или гиперкапнией из-за повреждения ткани легкого и воздухоносных путей, с диастолической дисфункцией левого желудочка, стенозом легочных вен, с ВПС с системно-легочным шунтом [133]. По нашим данным, частота ВПС у детей с БЛД может составлять 11% [123].

При новой БЛД, вероятно, ведущим механизмом развития ЛГ является недоразвитие легочной капиллярной сети [90, 99, 113]. Морфометрические исследования демонстрируют снижение плотности капилляров на биологических моделях БЛД и у пациентов с БЛД [125, 126, 134].

Недавно проведенные патологоанатомические исследования новорожденных с тяжелой БЛД выявили еще один патогенетический механизм ЛГ у данных пациентов - наличие внутрилегочных артериовенозных анастомозов. Полагают, что эти сосуды шунтируют бедную кислородом кровь в венозные сосуды легких. Ранее считалось, что артериовенозные анастомозы имеются в системе кровообращения плода и, согласно общепринятому мнению, исчезают в постнатальном периоде. Полагают, что у пациентов с тяжелой БЛД эти сосуды могут вносить вклад в развитие гипоксемии, вторичного сосудистого спазма и ремоделирования [135]. В то же время необходимы дальнейшие исследования для выяснения роли этих анастомозов в патофизиологии БЛД и Л Г.

Обязательной терапевтической стратегией и патофизиологически обоснованным методом терапии пациентов с БЛД, осложненной ЛГ, как и при других вариантах ЛГ, свя-

84

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

Овсянников Д.Ю., Кравчук Д.А., Николаева Д.Ю.

КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВДЫХАНИЯ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

занной с гипоксемией, является кислородотерапия [136]. Главными эффектами кислорода при ЛГ являются легочная вазодилатация и уменьшение ЯСС. Вазодилатационное действие кислорода на сосудистую систему легких основано на активации калиевых каналов и связанной с ними гиперполяризации гладкомышечных клеток сосудов, а также непосредственном эндотелий-зависимом увеличении продукции эндогенного оксида азота[137]. Уменьшают тяжесть Л Г уровни Sat02 более 94-95%, в то время как уровни Sat02 менее 88-92% могут стать причинным фактором Л Г [96, 99, 138].

Согласно отечественным клиническим рекомендациям по ЛГ у детей 2017 г. и согласительному документу «Легочная гипертензия, связанная с острыми или хроническими заболеваниями легких у недоношенных и у новорожденных и детей» Европейской педиатрической сети легочных сосудистых заболеваний 2016 г., у детей с БЛД, осложненной ЛГ, при неэффективности кислородотерапии в течение 4 нед, оцененной с помощью ЭхоКГ, может быть рекомендован силденафил в максимальной дозе 5 мг/кг в сутки (по европейским рекомендациям) или 8 мг/кг в сутки (по отечественным), разделенный на 3 или 4 приема [139, 140]. При неэффективности терапии силденафилом в течение 4 нед необходимо рассмотреть назначение блокатора эндотелино-вых рецепторов бозентана [140].

При моделировании БЛД на животных моделях было установлено, что применение силденафила снижает ЛГ и улучшает рост альвеол легких, поврежденных гиперок-сией. Кроме того, при применении силденафила улучшался ангиогенез, снижалось ЛСС, уменьшалась гипертрофия миокарда правого желудочка и межжелудочковой перегородки [141]. Собственные результаты лечения младенцев с БЛД, осложненной ЛГ, продемонстрировали высокую клинико-инструментальную эффективность и безопасность терапии силденафилом [123].

В согласованных рекомендациях по оказанию медицинской помощи детям с ЛГ, ассоциированной с БЛД, разработанных Сетью по легочной гипертензии у детей США и Канады 2017 г., указано, что таргетную эмпирическую ЛГ-специфическую лекарственную терапию следует начинать только при наличии подтвержденных данными ЭхоКГ-исследования или катетеризации сердца признаков тяжелой Л Г. По данным ЭхоКГ о тяжелой Л Г будут свидетельствовать показатель систолического давления в правом желудочке >2/3 системного артериального давления, шунт с преобладающим градиентом справа налево (при наличии), пансистолический прогиб межжелудочковой перегородки кзади, выраженная гипертрофия правого желудочка, дисфункция правого желудочка, дилатация правого желудочка, сброс крови с «низкой скоростью» через 0АП или дефект межжелудочковой перегородки (справа налево). Согласно данному документу, максимальная доза силденафила, назначаемая детям с БЛД, осложненной ЛГ, составляет 3 мг/кг в сутки [142].

Грудная клетка и дыхательные мышцы

Для недоношенных детей характерно почти горизонтальное положение ребер. Грудная клетка как будто посто-

янно находится в состоянии вдоха. Дыхательные мышцы, а также диафрагма у недоношенных детей развиты слабо. На мышечную часть диафрагмы у недоношенных детей приходится менее 10% массы диафрагмы, в то время как у доношенных 25%. Кроме того, у недоношенных диафрагма расположена более высоко, а движения ее ограничены, составляя всего 2-3 мм. Все перечисленное приводит к ограниченным движениям (экскурсиям) грудной клетки при дыхании, обусловливая его поверхностный характер, недостаточной вентиляции нижнезадних отделов легких. В связи с этим заметное втягивание межреберных промежутков при вдохе, а у глубоконедоношенных детей и грудины, наблюдается не только при патологии легких, но и при затруднении носового дыхания, и даже у части здоровых детей, родившихся с 0НМТ и ЭНМТ [16]. Плохо переносящая нагрузки дыхательная система характеризуется слабостью дыхательных мышц и отсутствием адекватной жесткости незрелой грудной клетки, что дополнительно нарушает гомогенную аэрацию легких и достижение стабильной функциональной остаточной емкости (Ф0Е) легких, и это играет важную роль в патогенезе РДС новорожденных [143].

Практическое значение особенностей каркаса грудной клетки и дыхательных мышц у недоношенных детей, вплоть до 2-3-летнего возраста, состоит также в слабости кашлевого рефлекса и возможности легкого развития эффекта «заболачивания» нижних дыхательных путей, требующего дренажа или даже бронхоскопии, при использовании муколитических лекарственных препаратов, в особенности аце-тилцистеина. Данный эффект лимитирует использование муколитиков у детей первых лет жизни, исключением может быть физиологический раствор, который при ингаляционной терапии, использовании через небулайзер обладает муколитическим действием [144,145].

Биохимическая незрелость: недостаточность сурфактанта -респираторный дистресс-синдром -бронхолегочная дисплазия

Основным проявлением биохимической незрелости является дефицит сурфактанта. Легочный сурфактант, секретируемый альвеолоцитами II типа, представляет собой смесь фосфолипидов и 4 сурфактантных протеинов (SP-A, В, С и D). Протеины - важные компоненты сурфактанта, они увеличивают скорость секреции фосфолипидов к поверхности раздела фаз «воздух-жидкость» в альвеолах. Важными компонентами естественного сурфактанта являются SP-B и С. Эти белки чрезвычайно гидрофобны, крепко связаны с сурфактантными фосфолипидами, способствуя их адсорбции и поверхностному распространению. SP-B необходим для формирования трубчатого миелина и его наиболее важная функция заключается в доставке фосфолипидов к внутренней поверхности альвеол на границу раздела фаз «воздух-жидкость». Белки SP-A и D участвуют также в распознавании ряда микроорганизмов. В некоторых случаях эти протеины функционируют как опсонины и стимулируют хемотаксис и фагоцитоз. В небольшом количестве сурфактант содержит также плазмалогены, ненасыщенные жирные

НЕОНАТОДОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 6, № 3 2018

85

ШКОЛА НЕОНАТОЛОГА

кислоты и холестерол. Плазмалогены и холестерол значительно улучшают поверхностно-активные свойства липидной смеси [146].

Сурфактант (от англ, surface active agent - поверхностно-активное вещество) покрывает внутреннюю поверхность альвеол и терминальных бронхиол в виде монослоя липидов с низкой сжимаемостью и высоким давлением растекания, противодействуя направленной внутрь просвета силе поверхностного натяжения, снижая его до очень низких значений. В результате сурфактант поддерживает альвеолярную стабильность при дыхании. При дефиците сурфактанта, свойственном недоношенным детям, наличии в альвеолах ингибиторов сурфактанта, а также врожденном дефиците сурфактантных протеинов, разрушении сурфактанта на пограничной поверхности между воздухом и жидкостной фазой (альвеолярный эпителий) отмечается высокое поверхностное натяжение [147].

Во время образования, накопления и секреции сурфактант встречается в различных физических формах: в ламеллярной, везикулярной и в виде тубулярного миелина. SP-B и белок из группы АТФ-зависимых мембраносвязанных транспортных протеинов АВСАЗ требуются для нормального формирования ламеллярных телец. Структура тубулярного миелина зависит от белков сурфактанта и ионов кальция.

Рибонуклеиновая кислота SP-C, SP-B, SP-A определяется в клетках легкого человека последовательно, начиная с 13-16-й недели гестации. С 20-й недели гестации в пнев-моцитах II типа - крупных эпителиальных клетках в альвеолах с высокой метаболической активностью появляются ламеллярные тельца. Они представляют собой внутриклеточную форму накопления сурфактанта, их число в каждой клетке увеличивается по мере увеличения срока гестации. Ламеллярные тельца секретируются в мешочки/альвеолы и при дыхательных движениях плода перемещаются в околоплодную жидкость [10].

Система сурфактанта является одной из последних систем, которая развивается до рождения и созревает между 29 и 32 нед беременности [148]. Клетки типа II, содержащие пластинчатые тела, появляются между 20 и 24 нед беременности, а позже (около 30-й недели) сурфактант начинает выделяться в просвет дыхательных путей [149].

Существуют 2 пути синтеза основного фосфолипидного компонента сурфактанта - фосфатидилхолина (лецитина). Первый (с участием метилтрансферазы) активно протекает с 20-24-й по 33-35-ю неделю внутриутробного развития. Он легко истощается под влиянием гипоксемии, ацидоза, гипотермии. Второй (с участием фосфохолинтрансферазы), более эффективный и устойчивый к гипоксемии и ацидозу путь, начинает действовать только с 35-36-й недели гестации. Таким образом, у ребенка, рожденного вплоть до 36-й недели гестации, имеется недостаточность сурфактанта. Чем меньше гестационный возраст ребенка, тем выше частота развития РДС новорожденных, достигающая, например^ детей с гестационным возрастом 24-25 нед 92% [150].

Согласно животным экспериментальным моделям незрелый обмен сурфактанта у недоношенных ягнят по сравнению с доношенными проявляется более медленным метаболизмом компонентов сурфактанта с замедленной секрецией

(17 ч в сравнении с 9 ч), поздним достижением пикового уровня (75 ч в сравнении с 40 ч) и замедленным клиренсом (период полураспада 100 ч в сравнении с 46 ч) [151].

Недостаток сурфактанта - это основной этиологический фактор РДС новорожденных. В 1959 г. М.Е. Avery и J. Mead впервые показали, что минимальное поверхностное натяжение солевых экстрактов легочной ткани недоношенных, умерших в результате нарушения дыхания, высоко и, следовательно, количество сурфактанта в легких недостаточно [152]. Современными исследованиями установлено, что внеклеточный альвеолярный пул сурфактанта составляет к рождению у здорового доношенного зрелого новорожденного около 100 мг/кг, в то время как у недоношенного с РДС этот показатель составляет лишь 1-15 мг/кг [153, 154].

БЛД является неблагоприятным исходом, осложнением, точнее, отсутствием выздоровления или выздоровлением с дефектом от РДС новорожденных, поэтому механизмы развития этих заболеваний в большой степени сходны. В основе патогенеза РДС новорожденных, согласно современным представлениям, лежат два основных процесса - задержка резорбции фетальной легочной жидкости и повышение проницаемости альвеолярно-капиллярного барьера.

Фетальная легочная жидкость вырабатывается эпителием легких плода с помощью энергозависимого хлорид-ного насоса. Ее выработка является предпосылкой для нормального внутриутробного развития легких. Перед родами в результате инактивации хлоридного насоса продукция ФЛЖ снижается, в последующем ФЛЖ резорбируется из просвета альвеол. У недоношенных новорожденных с БЛД количество эпителиальных транспортных каналов уменьшено, что приводит к задержке резорбции ФЛЖ [155]. Кроме того, обратная резорбция ФЛЖ зависит от количества сурфактанта в альвеолах, его сниженное количество также уменьшает резорбцию [156]. Легочная жидкость без сурфактанта характеризуется высоким поверхностным натяжением и за счет этого вызывает блокаду терминальных дыхательных путей. Это является причиной потребности в высоком давлении на вдохе для адекватного газообмена. Образующиеся в дыхательных путях пробки из легочной жидкости приводят к обструкции. На вдохе в дыхательных путях проксимальнее пробки отмечается растяжение эпителия, а на выдохе дистальнее пробки - коллапс. Пробки из легочной жидкости могут также приводить к бронхиальной обструкции за счет клапанного механизма: при вдохе терминальные бронхиолы открываются и воздух попадает в мешочки, при выдохе терминальные бронхиолы, не содержащие хряща, могут коллабировать, в результате чего образуется «воздушная ловушка». Эти процессы приводят вначале к негомогенно-сти вентиляции, микротравме легкого с выходом в альвеолы протеинсодержащей жидкости и развитием воспаления, в последующем - к синдрому утечки воздуха.

Интактная альвеолярная мембрана имеет плотную структуру, поэтому в ФЛЖ белки не обнаруживаются. При повреждении этого эпителиального барьера вследствие воздействия токсичных радикалов кислорода, протеаз, механического перерастяжения при проведении ИВЛ белки плазмы крови, включая альбумин и фибриноген, проникают в альвеолярное пространство. Этот феномен получил название

86

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

Овсянников Д.Ю., Кравчук Д.А., Николаева Д.Ю. КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВДЫХАНИЯ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

«утечка белка из легких» у недоношенных детей [157]. Установлено, что в каждый из первых 3 ч жизни в воздухоносные пути поступает до 2% общего внутрисосудистого альбумина [158]. В бедных сурфактантом легких при вентиляции с избыточным давлением на вдохе уже в течение первых минут жизни возникают надрывы эпителия дыхательных путей [159], через которые плазма из сосудистого русла переходит в альвеолы. Белки плазмы, а также протеазы и кислородные радикалы инактивируют альвеолярный сур-фатант, как эндогенный, так и экзогенно вводимый. Данные ингибиторы сурфактанта, обнаруживающиеся в альвеолярном пространстве, вероятно, ответственны за развитие типичной для РДС дыхательной недостаточности в первые 24-48 ч жизни ребенка. В тяжелых случаях образуются гиалиновые мембраны.

Полагают, что гиалиновые мембраны образуются в результате процесса коагуляции, сопровождающегося агрегацией белков сыворотки крови (фибриноген, альбумин) с клеточным детритом некротизированных эпителиальных клеток, смешанных с компонентами сурфактанта. Сурфактант является тромбопластином, поэтому при добавлении к плазме он индуцирует процесс тромбообразования. Тромб потребляет около 50% сурфактанта. Инактивированный сурфактант и потребленный в гиалиновые мембраны не включается в повторную переработку, за счет чего выпадает важный источник сырья для последующего образования эндогенного сурфатанта [160]. Это усугубляет дефицит сурфактанта у недоношенных детей. Изменения в тканях начинаются с интерстициального и альвеолярного отека и отделения эпителия от базальной мембраны. Патологические изменения в тканях происходят так быстро, что гиалиновые мембраны образуются уже в течение нескольких часов.

Ателектазы, образование гиалиновых мембран и интерстициальный отек уменьшают комплайенс (податливость) легких. Это делает необходимым для растяжения альвеол и бронхиол сравнительно высокое давление. Недостаточный синтез и выделение сурфактанта в сочетании с малым объемом ацинусов и сниженным комплайенсом приводят к образованию ателектазов, сохранение перфузии альвеол в отсутствие вентиляции - к гипоксии. Низкая податливость легких, малый дыхательный объем, увеличение физиологического мертвого пространства и работы дыхания, недостаточная альвеолярная вентиляция являются причинами гиперкапнии. В результате совместного действия гиперкапнии, гипоксии и ацидоза происходит спазм сосудов системы легочной артерии с дальнейшим право-левым шунтированием, ишемией легкого, усугубляющей дефицит сурфактанта. В этом состоит «порочный круг» патогенеза РДС [150]. В дальнейшем возможны два варианта развития событий - репарация или переход в хроническое заболевание легких (ХЗЛ), каким является БЛД.

Фаза репарации начинается обычно на 24-48-м часу жизни ребенка даже при выраженном повреждении легких. Разрешение РДС характеризуется абсорбцией внутриальвео-лярного транссудата и очищением альвеол, что способствует нормализации легочного газообмена. У ребенка, умершего через 1-2 дня после рождения, в легких осмиофильные пластинчатые тела, представляющие собой депо сурфа-

танта, отстутствуют, однако их находят у новорожденных, проживших 4 дня и более [161]. Концентрация фосфолипидов и SP-A в трахеальном секрете у детей с РДС постепенно увеличивается в течение первых 72-96 ч, достигая в фазе выздоровления концентрации здоровых новорожденных [162]. Таким образом, РДС преодолевается, только когда в альвеолах находится достаточное количество сурфактанта и прекращается поступление ингибиторов в альвеолярное пространство. Спустя 5-7 дней после рождения гиалиновые мембраны начинают исчезать, поскольку они фагоцитируются макрофагами. Альвеолярный эпителий замещается кубоидальными клетками, которые постепенно уплощаются. Для полного клинико-рентгенологического выздоровления от РДС требуется 3-4 нед.

В тяжелых случаях РДС переходит в БЛД. Этот процесс характеризуется сохранением повышенной проницаемости легочного эпителия, свойственной для РДС [163], вследствие чего происходит абсорбция альвеолярного транссудата/экс-судата через альвеолярную стенку с последующим развитием интерстициального фиброза.

Для трансформации РДС в БЛД большое значение имеет персистирующая недостаточность сурфактанта у новорожденных с данным ХЗЛ. Степень выраженности фибропластических процессов при БЛД обратно пропорциональна степени угнетения активности сурфактанта и нарушения содержания различных фракций фосфолипидов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа [164]. J.D. Merrill и соавт. (2004), исследовав 247 трахеальных аспиратов 68 длительно вентилируемых недоношенных новорожденных, выявили снижение количества SP-A, В и С на 50; 80 и 72% соответственно [165]. Частичное снижение SP-B у пациентов с БЛД ассоциируется с развитием дыхательной недостаточности во время легочного повреждения и инфекции [166]. Доказана связь между тяжестью БЛД и минимальным поверхностным натяжением [167], обнаружено значительное снижение уровня фосфатидилхолина сурфактанта в бронхоальвеолярном лаваже у детей, развивших в последующем БЛД, по сравнению с недоношенными детьми без респираторной патологии [168].

Помимо первичного интраальвеолярного дефицита сурфактанта вследствие незрелости легких, у новорожденных возможна инактивация сурфактанта, изначально содержащегося в легких за счет разрушения компонентов сурфактанта в легких ингибиторами сурфактанта (белками плазмы, воспалительными медиаторами и продуктами распада клеток). Этот вторичный дефицит сурфактанта лежит в основе острого РДС, который ранее назывался РДС взрослого типа, встречающегося у доношенных и так называемых поздних, родившихся на 34-37-й неделе гестации недоношенных [169]. Острый РДС развивается после тяжелого перинатального повреждения легких («шоковые легкие») вследствие асфиксии, инфекции (сепсис, пневмония, например вызванные стрептококком группы В, пневмоцистой, цитомегало-вирусом), шока, легочного кровотечения или токсических влияний и также может заканчиваться развитием БЛД. Разрушение сурфактанта возможно при химическом пневмоните в результате гастроэзофагеального рефлюкса, также являющегося фактором риска развития БЛД.

НЕОНАТОДОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 6, № В 2018

87

ШКОЛА НЕОНАТОЛОГА

Синтез сурфактанта частично зависит от pH, температуры тела и перфузии легких. Разрушение сурфактанта, сопровождающееся снижением коцентрации сурфактантных протеинов и ограничением функциональных свойств внеклеточной фракции сурфактантной системы легких, происходит также при асфиксии, гипоксемии, ишемии легких, особенно в сочетании с гиповолемией, шоком и охлаждением, поступлении активных форм кислорода из вдыхаемой смеси, голодании, гамма-облучении, пропотевании белков в просвет альвеол (при отеке легких), выработке активных форм кислорода альвеолярными макрофагами при ишемии-реперфузии, синдроме аспирации мекония [10, 170-172]. В клинической практике, особенно при неадекватной перинатальной помощи (ведение родов, реанимация, транспортировка с развитием гипоксии, ацидоза, гипотермии, гипотензии), часто развиваются смешанные формы первичного и вторичного дефицита сурфактанта, что может пролонгировать потребность в СРАР, ИВЛ. Наконец, и у недоношенных новорожденных возможен плавный переход от РДС новорожденных к острому РДС, например при развитии шока, сепсиса или пневмонии.

Еще одной проблемой поздних недоношенных является транзиторное тахипноэ новорожденного. Считается, что это заболевание - прямое следствие неэффективного устранения ФЛЖ из-за недостаточного транспорта ионов Na+, уменьшения количества мембранных транспортных каналов либо из-за отсутствия активации данного процесса. В норме кортизол, гормоны щитовидной железы и катехоламины активирует натриевый насос, который очищает легкие при рождении от ФЛЖ. У недоношенных новорожденных снижена активность натриевого насоса, а у поздних недоношенных детей с транзиторным тахипноэ новорожденного наблюдается небольшое количество сурфактанта. Таким образом, у младенца с транзиторным тахипноэ новорожденного отмечаются незрелость транспорта Na+ и тенденция к дефициту сурфактанта, а у младенца с РДС - более выраженный дефицит сурфактанта, который также включает незрелый транспорт Na+. Эти две болезни, вероятно, являются, по сути, континуумом этих двух аномалий, от легкой до тяжелой [15]. К отдаленным последствиям транзиторного тахипноэ новорожденных относится БА [173].

Функциональная незрелость: регуляиия дыхания и апноэ недоношенных

Функциональная готовность легких плода к постнатальному внеутробному газообмену зависит от морфологической зрелости, т.е. от развития легочной сосудистой системы, наличия структурно интактных, открытых и функционально стабильных альвеол, адекватной контактной поверхности между газосодержащим пространством и легочными капиллярами, короткого диффузионного расстояния, достаточной транспортной способности эритроцитов в отношении кислорода [10]. По понятным причинам на основании вышеизложенных аспектов морфологической и биохимической незрелости респираторной системы недоношенных для данных детей свойственна и функциональная незрелость.

Простым клиническим эквивалентом данной незрелости может быть частота дыхания, достигающая у недоношенных (маловесных) детей в норме 60 дыхательных движений в минуту. Дыхание у недоношенных поверхностное, при аускультации - ослабленное. Необходимо помнить, что частота дыхания уменьшается с возрастом, однако, как показывает клиническая практика, если недоношенный ребенок не достиг массы и степени зрелости доношенных сверстников, в первые месяцы жизни его нормальная частота дыхания может составлять 40-60 в минуту, что считается нормой для новорожденных доношенных (до достижения ими 1 мес жизни). 0 дыхательной недостаточности будет свидетельствовать гипоксемия или десатурация при исследовании газов крови либо пульсоксиметрии.

У недоношенных детей обнаруживается ярко выраженная незрелость регуляции дыхания, результатом чего является высокая частота апноэ и периодического дыхания. По-видимому,у новорожденных имеет место доминирующее центрогенное ингибирующее влияние на контроль дыхания, которое сохраняется еще с фетального периода. Это проявляется ослаблением дыхательной деятельности в ответ на С02, парадоксальной реакцией на гипоксию, усиленным рефлексом апноэ, вызываемым ларингеальной стимуляцией и нерегулярностью паттернов дыхания [11].

Недоношенность приводит к периодическому дыханию также из-за большей длительности сна, в том числе парадоксального, или быстрого, REM-сна, сопровождающегося быстрыми движениями глазных яблок (rapid-eye-movement), во время которого снижен ответ на гипоксию. Продолжительность быстрого сна у недоношенных составляет 85% времени сна, в то время как у доношенных 5-60% [18].

Периодическое дыхание является результатом нарушения дыхания центрального происхождения и характеризуется тремя и более респираторных пауз продолжительностью 3 с и более, отделенными друг от друга эпизодами нормальной дыхательной активности продолжительностью 20 с и менее. В тех случаях, когда суммарная продолжительность периодического дыхания превышает 5% общего времени сна, говорят о патологическом периодическом дыхании [33]. Периодическое дыхание встречается в целом у 30% новорожденных [174]. С уменьшением гестационного возраста частота периодического дыхания возрастает, оно присутствует практически у всех недоношенных детей, родившихся ранее 28 нед гестации. В отличие от периодического дыхания, апноэ недоношенных - это задержка дыхания длительностью более 20 с или меньшей продолжительности, если оно сочетается с брадикардией или десатурацией. Апноэ недоношенных определяется у половины детей, имеющих периодическое дыхание [18].

Приступы (эпизоды) апноэ случаются почти у всех детей с ЭНМТ при рождении и очень часто у всех недоношенных детей. Апноэ встречаются у 90% новорожденных с ЭНМТ и у более чем 50% новорожденных с 0НМТ при рождении [174]. Частота апноэ у недоношенных детей по мере увеличения гестационного возраста уменьшается, так что к 43-44 нед постконцептуального возраста она сравнима с частотой апноэ, характерной для доношенных детей [175]. В ряде случаев апноэ недоношенных исчезают к 37 нед

88

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

Овсянников Д.Ю., Кравчук Д.А., Николаева Д.Ю. КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВДЫХАНИЯ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

постконцептуального возраста. У детей первого года жизни частота различных форм апноэ во время сна обратно пропорциональна массе тела при рождении [33].

Также как и апноэ, короткие циклические респираторные паузы, которые представляют собой периодическое дыхание, могут сопровождаться брадикардией и/или десатурацией. В основе периодического дыхания у новорожденных предположительно лежит большая зависимость от периферических (по сравнению с центральными) хеморецепторов, связанных с колебаниями Ра02. Это согласуется с данными наблюдений у недоношенных детей, свидетельствующими о том, что более выраженная реакция периферических хеморецепторов на гипоксию может быть связана с большей частотой апноэ[176]. У недоношенных новорожденных имеет место аномальный двухфазный ответ на гипоксию, характеризующийся развитием апноэ после кратковременного периода тахипноэ, в то время как у более старших детей и взрослых ответом на гипоксию является длительное тахипноэ [174].

Считается, что основным механизмом, лежащим в основе апноэ недоношенных, является сниженная вентиляторная реакция на С02 у недоношенных детей, особенно у тех, кто подвержен возникновению апноэ [177]. Распознавание уровня С02 происходит главным образом центрально на уровне вентролатерального отдела продолговатого мозга и мозгового ствола, хотя свой вклад вносят и периферические хеморецепторы, например каротидное тело [178].

Возможное объяснение сниженной реакции на С02 кроется в том, что на раннем этапе постнатальной жизни существует повышающая регуляция тормозных нейромедиаторов и их рецепторов в связанных с дыханием нейронах в стволе мозга. у-Аминомасляная кислота, аденозин и эндорфины являются вероятными кандидатами, хотя эффект влияния аденозина может быть как стимулирующим, так и тормозящим, в зависимости от того, какой подтип рецепторов аденозина активирован. Поскольку метилксантины являются неспецифичными ингибиторами подтипа рецепторов аденозина, их использование может оказывать широкое воздействие на функции медиатора [11].

Представляют интерес данные наблюдений, свидетельствующие о том, что ингибирование дыхания, индуцированное моделированием сепсиса у детенышей крысы, может быть предотвращено индометацином, что предполагает высвобождение эндогенных простагландинов в качестве потенциального механизма апноэ, вызванного сепсисом [179]. Это согласуется с широко наблюдающимся угнетением дыхания у недоношенных новорожденных, которым проводится терапия простагландинами [11].

Дисфункции дыхательного центра у недоношенных детей может способствовать ряд дополнительных факторов, повышающих риск апноэ, например анемия, после коррекции которой с помощью гемотрансфузий частота апноэ и продолжительность периодического дыхания уменьшаются [11, 33]. Также к апноэ у недоношенных может приводить вакцинация, по этой причине ее рекомендуется начинать проводить в отделении реанимации и интенсивной терапии [180]. Апноэ может служить защитным рефлексом на попадание патологических субстратов в дыхательные пути [174]. Поэтому очень важно у новорожденных и детей

первых месяцев жизни при санации носа и введении в нос лекарств использовать ватные турунды, избегая закапывания в носовые ходы.

Одной из важных причин апноэ у недоношенных детей бывает острый бронхиолит респираторно-синцитиальной вирусной или другой, например риновирусной, этиологии [56, 150, 181]. У младенцев может произойти остановка дыхания центрального генеза, как правило, в начале заболевания, еще до того как манифестируют симптомы поражения нижних дыхательных путей. Частота возникновения эпизодов апноэ обратно пропорциональна постнатальному возрасту, а у недоношенных - и гестационному возрасту при рождении. Наиболее подвержены апноэ новорожденные, в особенности недоношенные, у которых апноэ встречается с частотой 25-40% [31, 182]. В группу наивысшего риска входят младенцы с постконцептуальным возрастом менее 44-48 нед [183].

Кроме острого бронхиолита, апноэ может быть «визитной карточкой» и неинфекционного поражения легких, разновидности ХЗЛН неизвестной этиологии - синдрома Виль-сона-Микити, поражающего обычно недоношенных детей с гестационным возрастом 32 нед и массой тела 1500 г при рождении, предшествуя развитию кислородозависимости, носящей отсроченный (5-35-е сутки жизни) характер [184]. По нашим данным, апноэ - облигатный признак данного редкого синдрома [185].

К вмешательствам с доказанным положительным эффектом на апноэ недоношенных относятся СРАР, назальная перемежающаяся вентиляция легких с положительным давлением (NIPPV), ИВЛ, высокопоточные носовые канюли, метилксантины (кофеин, эуфиллин) [11].

Помимо снижения частоты апноэ, кофеин оказывает профилактический эффект и в отношении БЛД, что может быть связано с противовоспалительным действием на профили цитокинов недоношенных детей, которые были описаны недавно [113, 186]. Раннее респираторное улучшение бывает связано с дополнительными терапевтическими эффектами кофеина, который является известным ингибитором фосфодиэстеразы, и последовательная бронходилатация за счет увеличения уровня циклического аденозинмо-нофосфата может поддерживать дыхание младенцев. Кроме того, экспериментальные данные свидетельствуют о том, что кофеин усиливает положительный эффект пренатальных глюкокортикоидов на экспрессию SP-B, способствуя, таким образом, созреванию легких нелоношенного ребенка [187].

Согласно отечественным рекомендациям, назначать кофеин следует всем новорожденным с массой тела меньше 1250 г, находящимся на ИВЛ, как можно раньше, т.е. с первых суток жизни. При неэффективности дозы 5 мг/кг поддерживающая доза увеличивается до 10 мг/кг. Отменяют кофеин при достижении пациентом постконцептуального возраста 33-35 нед и отсутствии апноэ [113].

Частоту апноэ снижает также добавление в инкубатор ванили, за счет ароматических свойств стимулирующей дыхательный центр [188].

Примерно у 16% недоношенных детей препятствием для выписки являются апноэ. При решении вопроса о выписке можно руководствоваться следующими данными. При

НЕОНАТОДОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 6, № В 2018

89

ШКОЛА НЕОНАТОЛОГА

наблюдении 1403 детей постконцептуального возраста менее 35 нед у 95% из них не было зафиксировано новых случаев апноэ или брадикардии, если с момента последнего эпизода прошло 7 дней [189]. Если после прекращения введения метилксантина возникает рецидив апноэ, терапия должна быть возобновлена и продолжена в условиях стационара с дальнейшим мониторингом в домашних условиях. Терапия метилксантинами в поддерживающих дозах может быть продолжена до постконцептуального возраста 52 нед в случае сохранения апноэ [174].

Для недоношенных новорожденных по сравнению с доношенными характерны меньшее значение отношения ФОЕ/кг массы тела, меньший комплайенс, негомогенность распределения газа, большое физиологическое мертвое пространство и повышенная его вентиляция [190, 191]. Эти различия свидетельствуют о дисфунккции терминальных единиц газообмена (ацинусов) и объясняются остановкой роста альвеол, демонстрируют связь между структурной и функциональной незрелостью легких у недоношенных.

Заключение

В структуре заболеваемости и смертности недоношен-ных новорожденных и грудных детей значительное место занимают респираторные нарушения, во многом определяя показатель младенческой смертности. В большой степени структура заболеваний легких у новорожденных зависит от гестационного возраста и массы тела при рождении. В настоящее время начинают широко внедряться клиниче-

ские рекомендации, основанные на методологии доказательной медицины, прежде всего на данных рандомизированных контролируемых исследований, систематических обзоров и метаанализов. Данный подход, предусматривающий четкое следование протоколам и рекомендациям, основанным на принципах доказательной медицины, очевидно эффективен. Вместе с тем реализация данного подхода не должна исключать участие клинического мышления врача в принятии в ряде случаев судьбоносных для пациента решений, касающихся тактики его ведения, ибо лечащий врач должен быть мыслящим врачом. Для формирования и поддержания клинического мышления чрезвычайно важными являются пропедевтические сведения о возрастной морфологии, биохимии, физиологии и патофизиологии, примером чего в отношении дыхательной системы недоношенного ребенка может быть представленная в обзоре фактическая информация. Эти знания необходимо периодически обновлять. Основоположник отечественной клинической медицины и создатель российской терапевтической школы С.П. Боткин, заслугой которого является синтез клинической практики и физиологии, писал: «Если практическая медицина должна быть поставлена в ряд естественных наук, то понятно, что приемы, употребляемые в практике для исследования, наблюдения и лечения больного, должны быть приемами естествоиспытателя, основывающего свое заключение на возможно большем количестве строго и научно наблюдаемых фактов» [192]. Кажется, этими словами как нельзя лучше подтверждается плодотворность патофизиологических подходов для диагностики и терапии заболеваний, в том числе и у новорожденных.

СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ

ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва:

Овсянников Дмитрий Юрьевич - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой педиатрии

E-mail: mdovsyannikov@yahoo.com

Кравчук Дарья Андреевна - аспирант кафедры педиатрии

E-mail: dashkinstar@mail.ru

Николаева Дарья Юрьевна - клинический ординатор кафедры педиатрии E-mail: nikolaevadaryia@gmail.com

ЛИТЕРАТУРА

1. Климанов В.В., Садыков Ф.Г. Клиническая патофизиология детского возраста // Диагностика патологических состояний у детей с позиции патологической физиологии. СПб., 1997.155 с.

2. Рожденные слишком рано: доклад о глобальных действиях в отношении преждевременных родов (Всемирная организация здравоохранения, 2014). URL: http//www.docviewer.yandex.ru/9789244503430_rus.pdfl01.

3. Овсянников Д.Ю. Хронические заболевания легких новорожденных: подходы к определению, критерии диагностики и вопросы современной классификации // Вопр. практической педиатрии. 2008. № 5. С. 97-102.

4. Минеев В.Н. Континуумы в клинической медицине // Мед. академ. журн. 2016. № 3. С. 19-28.

5. Bhatt A.J., Amin S.B., Chess P.R. Expression of vascular endothelial growth factor and Flk-1 in developing and glucocorticoid-treated mouse lung // Pediatr. Res. 2000. Vol. 47. P. 606-613.

6. Ambalavanan N., Carlo V.V.A. Bronchopulmonary dysplasia: new insights // Clin. Perinatal. 2004. Vol. 31. P. 613-628.

7. Lassus P., Turanlahti M., Heikkila P. Pulmonary vascular endothelial growth factor and Fit-1 in fetuses, in acute and chronic lung disease.

and in persistent pulmonary hypertension of the new-born // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol. 164. P. 1981-1987.

8. Zeng X., Wert S.E., Federici R. VEGF enhances pulmonary vasculogenesis and disrupts lung morphogenesis in vivo // Dev. Dyn. 1998. Vol. 211. P. 215-227.

9. Langston C., Kida K., Reed M., Thurlbeck W.M. Human lung growth in late gestation and in the neonate // Am. Rev. Respir. Dis. 1984. Vol. 129, N 4. P. 607-613.

10. Вауэр P. Сурфактант в неонатологии. Профилактика и лечение респираторного дистресс-синдрома новорожденных. М., 2011. 96 с.

11. Банкалари Э. Легкие новорожденных / под ред. Р. Полина ; пер. с англ, под ред. Д.Ю. Овсянникова. М., 2015. 672 с.

12. Шамсиев С.Ш., Шабалов Н.П. Острые пневмонии у детей раннего возраста. М., 1986. 318 с.

13. Liu М., Post М. Invited review: mechanochemical signal transduction in the fetal lung //J. Appl. Physiol. 2000. Vol. 89. P. 2078-2084.

14. Wang Y., Maciejewski B.S., Lee N. Strain-induced fetal type II epithelial cell differentiation is mediated via cAMP-PKA-dependent signaling pathway // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006. Vol. 291. P. 820-827.

90

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

Овсянников Д.Ю., Кравчук Д.А., Николаева Д.Ю. КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВДЫХАНИЯ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

15. Hillman N., Kallapur S.G., Jobe A. Physiology of transition from intrauterine to extrauterine life // Clin. Perinatol. 2012. Vol. 39, N 4. P. 769-783.

16. Тимошенко B.H. Недоношенные новорожденные дети. M., 2007. 192 с.

17. Манин В.Н. Патронаж новорожденных. М., 2003. 244 с.

18. Кельмансон И.А. Сон и дыхание детей раннего возраста. СПб., 2006. 392 с.

19. Milner A.D., Boon A.W., Saunders R.A., Hopkin I.E. Upper airways obstruction and apnoea in preterm babies // Arch. Dis. Child. 1980. Vol. 55, N 1. P. 22-25.

20. Dransfield D.A., Spitzer A.R., Fox W.W. Episodic airway obstruction in premature infants // Am. J. Dis. Child. 1983. Vol. 137, N 5. P. 441-443.

21. Waggener T.B., Frantz I.D. 3rd, Cohlan B.A., Stark A.R. Mixed and obstructive apneas are related to ventilatory oscillations in premature infants // J. Appl. Physiol. 1989. Vol. 66, N 6. P. 2818-2826.

22. Finer N.N., Barrington K.J., Hayes B.J., Hugh A. Obstructive, mixed, and central apnea in the neonate: physiologic correlates // J. Pediatr. 1992. Vol. 121, N 6. P. 943-950.

23. Upton C.J., Milner A.D., Stokes G.M. Upper airway patency during apnoea of prematurity // Arch. Dis. Child. 1992. Vol. 67, N 4. P. 419-424.

24. Божков Л.К. Физиология и патология недоношенного ребенка. Минск, 1983. 351 с.

25. Hislop А.А., Haworth S.G. Airway size and structure in the normal fetal and infant lung and the effect of premature delivery and artificial ventilation // Am. Rev. Respir. Dis. 1989. Vol. 140, N 6. P. 1717-1726.

26. Margraf L.R., Tomashefski J.F., Bruce M.C., Dahms B.B. Morphometric analysis of the lung in bronchopulmonary dysplasia // Am. Rev. Respir. Dis.

1991. Vol. 143. P. 391-400.

27. Овсянников Д.Ю. Бронхолегочная дисплазия: естественное развитие, исходы и контроль // Педиатрия. 2011. Т. 90, № 1. С. 141-150.

28. Chan K.N., Silverman М. Increased airway responsiveness in children of low birth weight at school age: effect of topical corticosteroids // Arch. Dis. Child. 1993. Vol. 69, N 1. P. 120-124.

29. Wigglesworth J.S., Desai R., Guerrini P. Fetal lung hypoplasia: biochemical and structural variations and their possible significance // Arch. Dis. Child. 1981. Vol. 56, N 8. P. 606-615.

30. Wigglesworth J.S., Desai R. Is fetal respiratory function a major determinant of perinatal survival? // Lancet. 1982. Vol. 30, N 1. P. 264-267.

31. Кршеминская И.В., Овсянников Д.Ю., Дегтярев Д.Н., Дегтярева Е.А. Респираторно-синцитиальный вирусный бронхиолиту недоношенных детей и предикторы его тяжелого течения // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2016. № 2. С. 67-80.

32. Овсянников Д.Ю., Бойцова Е.В. Хронические бронхиолиты у детей и подростков // Педиатрия. 2014. Т. 93, № 3. С. 118-124.

33. Кельмансон И.А. Низковесный новорожденный и отсроченный риск кардиореспираторной патологии. СПб., 1999.156 с.

34. Карнаушкина М.А., Струтынская А.Д., Овсянников Д.Ю. Недоношенность и перенесенная в раннем детстве инфекция нижних дыхательных путей как факторы риска развития хронической обструктивной бронхолегочной патологии у взрослых // Соврем, технологии в медицине. 2017. Т. 9, № 1. С. 129-134.

35. Бойцова Е.В., Запевалова Е.Ю., Овсянников Д.Ю. Респираторные, неврологические и структурно-функциональные последствия бронхолегочной дисплазии у детей и взрослых // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. № 1. С. 71-79.

36. Бойцова Е.В., Запевалова Е.Ю., Клюхина Ю.Б., Сперанская А.А. Течение бронхолегочной дисплазии и ее исходы: нужно ли менять критерии диагностики? // Педиатрия. 2017. Т. 96, № 2. С. 8-13.

37. Boyce T.G., Mellen B.G., Mitchel E.F. et al. Rates of hospitalization for respiratory syncitial virus infection among children in Medicaid // J. Pediatr. 2000. Vol. 137, N 6. P. 865-870.

38. Greenough A., Cox S., Alexander J., Lenney W. et al. Health care utilization of infants with chronic lung disease, related to hospitalization for RSV infection // Arch. Dis. Child. 2001. Vol. 85. P. 463-468.

39. Simon A., Amman R.A., Wilkesmann A. et al. Respiratory syncytial virus infection in 406 hospitalised infants premature infants: results from a prospective German multi center database // Eur. J. Pediatr. 2007. Vol. 166. P. 1273-1283.

40. Checchia P.A., Nalysnyk L., Fernandes A.W. et al. Mortality and morbidity among infants at high risk for severe respiratory syncytial virus infection

receiving prophylaxis with palivizumab: systematic literature review and metaanalysis // Pediatr. Crit. Care Med. 2011. Vol. 12, N 5. P. 580-588.

41. Hall C.B., Weisman L.E., Groothius J.R. Pathology and pathogenicity // Contemporary Diagnosis and Management of Respiratory Syncytial Virus. Newtown, PA : Handbooks in Health Care Co., 2000. P. 72-93.

42. Carbonell-Estrany X., Quero J.; and the IRIS Study Group. Hospitalization rates for respiratory syncytial virus infection in premature infants born during two consecutive seasons // Pediatr. Infect. Dis. J. 2001. Vol. 20. P. 874-879.

43. Impact RSV Study Group. Palivizumab, a humanized respiratory syncytial virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from RSV-infection in high-risk infants // Pediatrics. 1998. Vol. 102. P. 531-537.

44. Carbonell-Estrany X., Quero J., Bustos G. et al. Re hospitalisation because of respiratory syncytial virus infection in premature infants younger than 33 weeks of gestation: a prospective study // Pediatr. Infect. Dis. J. 2000. Vol. 19. P. 592-597.

45. Stevens T.P., Sinkin R.A., Hall C.B. et al. Respiratory syncytial virus and premature infants born at 32 weeks' gestation or earlier: hospitalization and economic implications of prophylaxis // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2000. Vol. 154. P. 55-61.

46. Glezen W.P. Pathogenesis of bronchiolitis-epidemiologic considerations// Pediatr. Res. 1977. Vol. 11, N 3. Pt 2. P. 239-243.

47. Resch B., Resch E., Muller W. Should respiratory care in preterm infants include prophylaxis against respiratory syncytial virus infection? The case in favor// Paediatr. Respir. Rev. 2013. Vol. 14. P. 130-136.

48. Duppenthaler A., Amman R.A., Gorgievski-Hrisoho M. et al. Low incidence of Respiratory Syncytial Virus hospitalisations in children with hae-modynamically significant congenital heart disease // Arch. Dis. Child. 2004. Vol. 89. P. 961-965.

49. Eriksson M., Bennet R., Rotzen-Ostlund M. et al. Population-based rates of severe respiratory syncytial virus infection in children with without risk factors, and outcome in a tertiary care setting // Acta Paediatr. 2002. Vol. 91. P. 593-598.

50. Rodriguez W. Immunoprophilaxis with palivizumab, a humanized respiratory syncitial virus monoclonal antibody, for prevention respiratory syncitial virus infection in high risk infants: a consensus opinion // Pediatr. Infect. Dis. J. 1999. Vol. 18. P. 223-231.

51. Groothius J.R., Gutierrez K.M., Lauer B.A. Respiratory syncytial virus infection in children with bronchopulmonary dysplasia // Pediatrics. 1988. Vol. 82. P. 199-203.

52. Navas L., Wang E., de Carvalho V., Robinson J. Improved outcome of respiratory syncytial virus infection in high-risk hospitalized population of Canadian children. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada //J. Pediatr. 1992. Vol. 121. P. 348-354.

53. Wang E.L., Law B.J., Stephens D.; PICNIC Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada (PICNIC) prospective study of risk factors and outcomes in patients hospitalized with respiratory syncytial viral lower respiratory infection // J. Pediatr. 1995. Vol. 126. P. 212-219.

54. Langley J., Wang E., Law B.J. et al. Economic evaluation of respiratory syncytial virus infection in Canadian children: A Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada (PICNIC) study // J. Pediatr. 1997. Vol. 131. P. 113-117.

55. Law B., Macdonald N., Langley J., Mitchell I. et al. Severe respiratory syncytial virus infection among otherwise healthy prematurely born infants: what are we trying to prevent? // Paediatr. Child Health. 1998. Vol. 3, N 6. P. 402-404.

56. Овсянников Д.Ю. Острый бронхиолиту детей // Вопр. практической педиатрии. 2010. Т. 5, № 2. С. 75-84.

57. Huang L., Chen Q., Zhao Y., Wang W. et al. Is elective cesarean section associated with a higher risk of asthma? A meta-analysis // J. Asthma, 2015. Vol. 52, N1. P.16-25.

58. McCormick M.C., Brooks-Gunn J., Workman-Daniels K., Turner J. et al. The health and developmental status of very low-birth-weight children at school age // JAMA. 1992. Vol. 267, N 16. P. 2204-2208.

59. Algert C.S., Bowen J.R., Lain S.L., Allen H.D. et al. Pregnancy exposures and risk of childhood asthma admission in a population birth cohort // Pediatr. Allergy Immunol. 2011. Vol. 22. P. 836-842.

60. Brehm J.M., Acosta-Perez E., Klei L., Roeder K. et al. Vitamin D insufficiency and severe asthma exacerbations in Puerto Rican children // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012. Vol. 186. P. 140-146.

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 6, № В 2018

91

ШКОЛА НЕОНАТОЛОГА

61. Civelek Е., Cakir В., Orhan F., YukseL H. et al. Risk factors for current wheezing and its phenotypes among elementary school children // Pediatr. Pul-monol. 2011. Vo I. 46. P. 166-174.

62. Collier C.H., Risnes K., Norwitz E.R., Bracken M.B. etal. Maternal infection in pregnancy and risk of asthma in offspring // Matern. Child Health J. 2013. Vol. 17. P.1940-1950.

63. Doyle L.W., Cheung M.M.H., Ford G.W., Olinsky A. et al. Birth weight <1501 g and respiratory health at age // Arch. Dis. Child. 2001. Vol. 84. P. 40-44.

64. Fawke J., Lum S., Kirkby J., Hennessy E. et al. Lung function and respiratory symptoms at 11 years in children born extremely preterm: the EPICure study // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. Vol. 182. P. 237-245.

65. Getahun D., Strickland D., Zeiger R.S., Fassett M.J. et al. Effect of cho-rioamnionitis on early childhood asthma // Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2010. Vol. 164. P. 187-192.

66. Goyal N.K., Fiks A.G., Lorch S.A. Association of late-preterm birth with asthma in young children: practice-based study // Pediatrics. 2011. Vol. 128. P. 830-838.

67. Halvorsen T., Skadberg B.T., Eide G.E., Roksund O.D. et al. Pulmonary outcome in adolescents of extreme preterm birth: a regional cohort study // Acta Paediatr. 2004. Vol. 93. P. 1294-1300.

68. Herrera A.B., Rodriguez L.A., Niederbacher J. Contaminacion biologica intradomiciliaria у su relacion con sintomas respiratorios indicatives de asma bronquial en preescolares de Bucaramanga, Colombia // Biomedica. 2011. Vol. 31. P. 357-371.

69. Joshi S., Powell T., Watkins W.J., Drayton M. et al. Exerciseinduced bronchoconstriction in school-aged children who had chronic lung disease in infancy//J. Pediatr. 2013. Vol. 162. P. 813-818.

70. Kallen B., Finnstrom 0., Nygren K.G., Otterblad Olausson P. Association between preterm birth and intrauterine growth retardation and child asthma // Eur. Respir. J. 2013. Vol. 41. P. 671-676.

71. Kaplan E., Bar-Yishay E., Prais D., Klinger G. et al. Encouraging pulmonary outcome for surviving, neurologically intact, extremely premature infants in the post-surfactant era // Chest. 2012. Vol. 142. P. 725-733.

72. Koshy G., Delpisheh A., Brabin B.J. Trends in prevalence of childhood and parental asthma in Merseyside, 1991-2006//J. Public Health (Oxf.). 2010. Vol. 32. P. 488-495.

73. Kumar R., Yu Y., Story R.E., Pongracic J.A. et al. Prematurity, chorioam-nionitis, and the development of recurrent wheezing: a prospective birth cohort study // Allergy Clin. Immunol. 2008. Vol. 121. P. 878-884.

74. Nantanda R., Ostergaard M.S., Ndeezi G., Tumwine J.K. Factors associated with asthma among under-fives in Mulago hospital, Kampala Uganda: a cross sectional study // BMC Pediatr. 2013. Vol. 13. P. 141.

75. Oliveti J.F., Kercsmar C.M., Redline S. Pre- and perinatal risk factors for asthma in inner city African-American children // Am. J. Epidemiol. 1996. Vol. 6, N 143. P. 570-577.

76. Palta M., Sadek-Badawi M., Sheehy M., Albanese A. et al. Respiratory symptoms at age 8 years in a cohort of very low birth weight children // Am. J. Epidemiol. 2001. Vol. 154. P. 521-529.

77. Rautava L., Hakkinen U., Korvenranta E., Andersson S. et al. Health and the use of health care services in 5-year-old very-low-birth-weight infants // Acta Paediatr. 2010. Vol. 99. P. 1073-1079.

78. Schaubel D., Johansen H., Dutta M., Desmeules M. et al. Neonatal characteristics as risk factors for preschool asthma // J. Asthma 1996. Vol. 33. P. 255-264.

79. Vrijlandt E.J., Kerstjens J.M., Duiverman E.J., Bos A.F. et al. Moderate preterm children have more respiratory problems during their first five years of life than children born full term // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2013. Vol. 187. P. 1234-1240.

80. Wickens K., Crane J., Kemp T., Lewis S. et al. A case-control study of risk factors for asthma in New Zealand children // Aust. N. Z. J. Public Health. 2001. Vol. 1, N 25. P. 44-49.

81. Moher D., Liberati A., Tetzlaff J., Altman Moher D.G. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement // Ann. Intern. Med. 2009. Vol. 151, N 4. P. 264-269.

82. Henderson J., Hilliard T.N., Sherriff A., Stalker D. et al. Hospitalization for RSV bronchiolitis before 12 months of age and subsequent asthma, atopy and wheeze: a longitudinal birth cohort study // Pediatr. Allergy Immunol. 2005. Vol. 16. P. 386-392.

83. Sigurs N., Bjarnason R., Sigurbergsson F., Kjellman B. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7 // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol. 161. P. 1501-1507.

84. Sigurs N. A cohort of children hospitalised with acute RSV bronchiolitis: impact on later respiratory disease // Paediatr. Respir. Rev. 2002. Vol. 3. P. 177-183.

85. Stein R.T., Sherrill D., Morgan W.J., Holberg C.J. et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years // Lancet. 1999. Vol. 354. P. 541-545.

86. Sigurs N., Gustafsson P.M., Bjarnason R., Lundberg F. et al. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13 // Am. J. Crit. Care Respir. Med. 2005. Vol. 171. P. 137-141.

87. Greenough A. Insights from the Sixth Global Experts' Meeting (GEM) on Respiratory Viruses. The year in review // Paediatr. Respir. Rev. 2009. Vol. 10,suppl.l. P.2-5.

88. Blanken M.O., Rovers M.M., Molenaar J.M., Winkler-Seinstra P.L. et al. Respiratory syncytial virus and recurrent wheeze in healthy preterm infants // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 368, N 19. P. 791-799.

89. Вишнева E.A., Намазова-Баранова Л.С., Торшхоева P.M., Куличенко Т.В. и др. Паливизумаб: новые возможности профилактики астмы? // Педиатр. фармакология. 2011. Т. 8, № 3. С. 24-30.

90. Алтит Г., Дансеа А., Ренауд К., Перреаулт Т. и др. Патофизиология, скрининг и диагностика легочной гипертензии у детей с бронхолегочной дисплазией (обзор литературы) // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 1. С. 24-38.

91. Hislop А.А., WigglesworthJ.S., Desai R. Alveolar development in the human fetus and infant// Early Hum. Dev. 1986. Vol. 13. P. 1-11.

92. Thurlbeck W.M. Prematurity and the developing lung // Clin. Perinatol.

1992. Vol. 19. P. 497-519.

93. Bose C., Van Marter L.J., Laughon M. et al. Fetal growth restriction and chronic lung disease among infants born before the 28th week of gestation // Pediatrics 2009.Vol. 124. P. 450-458.

94. Sobonya R., Logvinoff M.M., Taussig L.M. et al. Morphometric analysis of the lung in prolonged bronchopulmonary dysplasia // Pediatr. Res. 1982. Vol. 16. P. 969-972.

95. Овсянников Д.Ю., Степанова E.B., Беляшова M.A., Шолтояну А.В. и др. Торакоасфиктическая дистрофия (синдром Жёна): обзор литературы и клинические наблюдения // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2015. № 4. С. 47-59.

96. Беляшова М.А., Овсянников Д.Ю., Зайцева А.С., Даниэл-Абу М. Длительная домашняя кислородотерапия у детей: кому, когда, как? // Педиатрия. 2018. Т. 97, №3.

97. Овсянников Д.Ю., Ахвледиани С.Д. Нарушения питания и нутритивная поддержка у детей с бронхолегочной дисплазией // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2016. Т. 1, № 11. С. 55-73.

98. Biniwale М.А., Ehrenkranz R.A. The role of nutrition in the prevention and management of bronchopulmonary dysplasia // Semin. Perinatol. 2006. Vol. 30, N 4. P. 200-208.

99. Овсянников Д.Ю., Зайцева H.O., Шокин A.A., Дегтярева Е.А. Осложнения бронхолегочной дисплазии: легочная гипертензия и легочное сердце // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. Т. 2, № 4. С. 38-48.

100. Theile A.R., Radmacher P.G., Anschutz T.W. et al. Nutritional strategies and growth in extremely low birth weight infants with bronchopulmonary dysplasia over the past 10 years// J. Perinatol. 2012. Vol. 32, N 2. P. 117-122.

101. Ehrenkranz R.A., Dusick A.M., Vohr B.R., Wright L.L. et al. Growth in the neonatal intensive care unit influences neurodevelopmental and growth outcomes of extremely low birth weight infants // Pediatrics. 2006. Vol. 117. P. 1253-1261.

102. Избранные клинические рекомендации по неонатологии / под ред. Е.Н. Байбариной, Д.Н. Дегтярева. М., 2016. 240 с.

103. Abman S.H., Collaco J.M., Shepherd E.G., Keszler M. et al. Interdisciplinary care of children with severe bronchopulmonary dysplasia // J. Pediatr. 2017. Vol. 181. P. 12-28.

104. Zhang P., Lavoie P.M., Lacaze-MasmonteilT., Rhainds M. etal. Omega-3 long-chain polyunsaturated fatty acids for extremely preterm infants: a systematic review // Pediatrics. 2014. Vol. 134. P. 120-134.

105. Blanco P., Freedman S., Lopez M., Ollero M. et al. Oral docosahexae-noic acid given to pregnant mice increases the amount of surfactant in lung and amniotic fluid in preterm fetuses // Am. J. Obstet. Gynecol. 2004. Vol. 190. P. 1369-1374.

106. Мебелова И.И., Пруткин М.Е., Павлюк Е.А., Галбай О.В. Использование частично-гидролизованного белка в питании недоношенного ребенка: результаты клинической апробации // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 68-75.

92

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

Овсянников Д.Ю., Кравчук Д.А., Николаева Д.Ю. КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВДЫХАНИЯ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

107. Овсянников Д.Ю. Бронхолегочная дисплазия у детей первых трех лет жизни : автореф. дис— д-ра мед. наук. N1., 2010. 48 с.

108. MayeLL S.J., Harrison G., Shaw N.J. Management of infants on home oxygen // Infant. 2006. Vol. 2, N 4. P. 147-151.

109. Balfour-Lynn I.M., Field D.J., Gringras P., Hicks B. et al.; Paediatric Section of the Home Oxygen Guideline Development Group of the BTS Standards of Care Committee. BTS guidelines for home oxygen in children // Thorax. 2009. Vol. 64, suppl. II. P. 1-26.

110. American Thoracic Society. Statement on the care of the child with chronic lung disease of infancy and childhood // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003. Vol. 168. P. 356-396.

111. The report of a joint working group of the British Association of Perinatal Medicine and the Research Unit of the Royal College of Physicians. Development of audit measures and guidelines in the management of neonatal respiratory distress syndrome // Arch. Dis. Child. 1992. Vol. 67. P. 1221-1227.

112. Rennie J.M., Roberton N.R.S. Chronic lung disease // A Manual of Neonatal Intensive Care. Oxford University Press, 2002. P. 204-214.

113. Овсянников Д.Ю., Антонов А.Г., Ионов O.B., Рындин А.Ю. и др. Проект протокола по диагностике, профилактике и лечению бронхолегочной дисплазии // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. Т. 1, № 3. С. 161-175.

114. Фомичев М.В. Кислородотерапия // Респираторный дистресс-синдром у новорожденных. М., 2017. С. 214-229.

115. URL: www.atmung.ru.

116. Stenmark K.R., Abman S.H. Lung vascular development: implications for the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia // Annu. Rev. Physiol.

2005. Vol. 67. P.623-661.

117. Fouron J.C., Le Guennec J.C., Villemant D., Perreault G. et al. Value of echocardiography in assessing the outcome of bronchopulmonary dysplasia of the newborn // Pediatrics. 1980. Vol. 65. P. 529-535.

118. Khemani E., McElhinney D.B., Rhein L., Andrade 0. et al. Pulmonary artery hypertension in formerly premature infants with bronchopulmonary dysplasia: clinical features and outcomes in the surfactant era // Pediatrics. 2007. Vol. 120. P. 1260-1269.

119. Hislop A.A., Haworth S.G. Pulmonary vascular damage and the development of cor pulmonale following hyaline membrane disease // Pediatr. Pulm-onol. 1990. Vol. 9. P.152-161.

120. Bhat R., Salas A.A., Foster C., Carlo W.A. et al. Prospective analysis of pulmonary hypertension in extremely low birth weight infants // Pediatrics.

2012. Vol. 129. P. 682-689.

121. Slaughter J.L., Pakrashi T., Jones D.E., South A.P. et al. Echocardio-graphic detection of pulmonary hypertension in extremely low birth weight infants with bronchopulmonary dysplasia requiring prolonged positive pressure ventilation //J. Perinatol. 2011. Vol. 31. P. 635-640.

122. An H.S., Bae E.J., Kim G.B., Kwon B.S. et al. Pulmonary hypertension in preterm infants with bronchopulmonary dysplasia // Korean Circ. J. 2010. Vol. 40. P. 131-136.

123. Дегтярева E.A., Овсянников Д.Ю., Зайцева H.O., и др. Легочная гипертензия и легочное сердце у детей с бронхолегочной дисплазией: факторы риска, диагностика, возможности терапии и профилактики // Педиатрия.

2013. №5. С. 32-39.

124. Zarqa A., Schmidt Р., Dodd J.,Jeppesen D.L. Predictors of bronchopulmonary dysplasia and pulmonary hypertension in newborn children // Dan. Med. J. 2013. Vol. 60, N 8. Article ID A4688.

125. De Paepe M.E., Mao Q., Powell J., Rubin S.E. et al. Growth of pulmonary microvasculature in ventilated preterm infants // Am. J. Respir. Crit. Care Med.

2006. Vol. 173. P. 204-211.

126. Abman S.H. Bronchopulmonary dysplasia: «a vascular hypothesis»// Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol. 164. P. 1755-1756.

127. Goodman G., Perkin R.M., Anas N.G., Sperling D.R. et al. Pulmonary hypertension in infants with bronchopulmonary dysplasia // J. Pediatr. 1988. Vol. 112. P. 67-72.

128. Abman S.H., Wolfe R.R., Accurso F.J., Koops B.L. et al. Pulmonary vascular response to oxygen in infants with severe bronchopulmonary dysplasia // Pediatrics. 1985. Vol. 75. P. 80-84.

129. Mourani P.M., Ivy D.D., Gao D., Abman S.H. Pulmonary vascular effects of inhaled nitric oxide and oxygen tension in bronchopulmonary dysplasia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. Vol. 170. P. 1006-1013.

130. Mourani P.M., Ivy D.D., Rosenberg A.A., Fagan T.E. et al. Left ventricular diastolic dysfunction in bronchopulmonary dysplasia // J. Pediatr. 2008. Vol. 152. P. 291-293.

131. Drossner D.M., Kim D.W., Maher K.O., Mahle W.T. Pulmonary vein stenosis: prematurity and associated conditions // Pediatrics. 2008. Vol. 122. P. 656-661.

132. Abman S.H., Hansmann G., Archer S.L. et al. Pediatric pulmonary hypertension: guidelines from the American Heart Association and American Thoracic Society // Circulation. 2015. Vol. 132. P. 1-62.

133. Cerro M.J., Abman S., Diaz G. et al. A consensus approach to the classification of pediatric pulmonary hypertensive vascular disease: Report from the PVRI Pediatric Taskforce, Panama 2011 // Pulm. Circ. 2011. Vol. 1, N 2. P. 286-298.

134. Bronchopulmonary Dysplasia / eds E. Bancalary, J.T. Stocker. Washington : Hemisphere Publishing Corporation, 1988. P. 199-223.

135. Baker C.D., Abman S.H., Mourani P.M. Pulmonary hypertension in preterm infants with bronchopulmonary dysplasia // Pediatr. Allergy Immunol. Pulmonol. 2014. Vol. 27, N 1. P. 8-16.

136. Galie N., Hoeper M., Humbert M. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension // Eur. Heart J. 2009. Vol. 30, N 20. P. 2493-2537.

137. Schranz D. Pulmonale Hypertension im Kindes- und Jugen-dalter // Monatsschr. Kinderheilkd. 2003. Vol. 151. P. 424-441.

138. Weitzenblum E., Chaouat A. Hypoxic pulmonary hypertension in man: what minimum duration of hypoxaemia is required? // Eur. Respir. J. 2001. Vol. 18. P. 251-253.

139. Миклашевич И.М., Школьникова M.A., Горбачевский C.B., Шмальц А.А. и др. Современная стратегия терапии легочной гипертензии у детей // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2018. Т. 17, № 2. С. 65-88.

140. Hilgendorff A., Apitz С., Bonnet D., Hansmann G. Pulmonary hypertension associated with acute or chronic lung diseases in the preterm and term neonate and infant. The European Paediatric Pulmonary Vascular Disease Network, endorsed by ISHLT and DGPK// Heart. 2016. Vol. 102. P. 49-56.

141. Ledha F., Bonnet S., Eaton F. Sildenafil improves alveolar growth and pulmonary hypertension in hyperoxia-induced lung injury // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol. 112. P. 1447-1452.

142. Krishnan U., Feinstein J.A., Adatia I., Austin E.D. et al. Evaluation and management of pulmonary hypertension in children with bronchopulmonary dysplasia //J. Pediatr. 2017. Vol. 188. P. 24-34.

143. Moss T.J. Respiratory consequences of preterm birth // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2006. Vol. 33, N 3. P. 280-284.

144. Овсянников Д.Ю., Духанин A.C. Мукоактивная терапия у детей: взгляд педиатра и фармаколога // Вопр. практической педиатрии. 2016. Т. 11, № 4. С. 24-32.

145. Овсянников Д.Ю. Небулайзерная терапия у новорожденных детей // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2012. Т. 2, № 45. С. 7-10.

146. Rudiger М., Kolleck I., Putz G. et al. Plasmalogens effectively reduce the surface tension of surfactant-like phospholipid mixtures // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 1998. Vol. 274. P. 143-148.

147. Овсянников Д.Ю., Беляшова M.A., Крушельницкий А.А. Врожденный дефицит белков сурфактанта // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. Т. 1, № 3. С. 80-90.

148. Orgeig S., Daniels С., Sullivan L. Development of the pulmonary surfactant system // The Lung: Development, Aging and the Enviroment. 1st ed. / eds R. Harding, K. Pinkerton, C. Plopper. Elsevier Academic Press, 2004. P. 149-167.

149. Bush A. Growing up with lung disease: the lung in transition to adult life // Eur. Respir. Monogr. 2002. Vol. 7. P. 1-24.

150. Овсянников Д.Ю., Болибок A.M., Кршеминская И.В., Дегтярева Е.А. Доказательная пульмонология новорожденных и грудных детей. М., 2017. 168 с.

151. Mulrooneyy М., Champion Z., Moss T.J.M., Nitsos I. et al. Surfactant and physiologic response of preterm lambs, to CPAP // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005. Vol. 171. P. 488-493.

152. Avery M.E., Mead J. Surface properties in relation to atelectasis and hyaline membrane disease // Am. J. Dis. Child. 1959. Vol. 97. P. 517-523.

153. Glatz T., Ikegami M., Jobe A. Metabolism of exogenously administered natural surfactant in the newborn lamb // Pediatr. Res. 1982. Vol. 16. P. 711-715.

154. Torresin M., Zimmermann L.J., Cogo P.E., Caviccioli P. etal. Exogenous surfactant kinetics in infant respiratory distress syndrome: a novel method with stable isotopes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol. 161. P. 1584-1589.

155. Helve 0., Pitkanen 0., Janer C. et al. Pulmonary fluid balance in the human newborn infant// Neonatology. 2009. Vol. 95. P. 347-352.

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том Б, № В 2018

93

ШКОЛА НЕОНАТОЛОГА

156. Robertson В., Van Golde L., Batenburg J.J. etal. Pathology and pathophysiology of neonatal surfactant deficiency I I Pulmonary Syrfactant. Amsterdam : Elsevier Science, 1984. P. 383-418.

157. Jobe А. Синдром нарушения дыхания: патофизиологические основы новых методов лечения // Сердечно-легочный дистресс у новорожденных. 1994. С. 356-383.

158. Jobe A., Ikegami М., Jacobs Н. et al. Permeability of premature lamb lungs to protein and effect of surfactant on the permeability // J. Appl. Phisiol. 1983. Vol. 55. P. 169-175.

159. Grossman G., Nilsson R., Robertson B. Scanning electron microscopy of epithelial lesions induced by artificial ventilation in the immature neonatal lung; the prophylactic effect of surfactant replacement // Eur. J. Pediatr. 1986. Vol. 145. P. 361-367.

160. Bohlin K., Merchak A., Spence K., Patterson B.W. et al. Endogenous surfactant metabolism in newborn infants with and without respiratory failure// Pediatr. Res.2003. Vol. 54. P. 185-191.

161. Singer D.B. Morphology of hyaline membrane disease and its pulmonary sequlae // Hyaline Membrane Disease. New York: Grune and Stratton, 1984. P. 717.

162. Wauer R.R. Das Atemnotsyndrom (ANS) // Surfactanttherapie des neonatalen Atemnotsyndroms. Stuttgart; New York : Georg Thieme Verlag,

1993. P. 7.

163. Jefferies A.L., Coates G., O'Brodovich H. Pulmonary epithelial permeability in hyaline-membrane disease // N. Engl. J. Med. 1984. Vol. 311. P. 1075-1080.

164. Cogo P.E., Zimmermann L.J., Pesavento R., Sacchetto E. et al. Surfactant kinetics in preterm infants on mechanical ventilation who did and did not develop bronchopulmonary dysplasia. // Crit. Care Med. 2003. Vol. 31, N 5. P. 1532-1538.

165. Merrill J.D., Ballard R.A., Cnaan A. et al. Dysfunction of pulmonary surfactant in chronically ventilated premature infants // Pediatr. Res. 2004. Vol. 56. P. 918-926.

166. BallardP.L.,GonzalesL.W.,GodinezR.I.,GodinezM.H.etal.Surfactant composition and function in a primate model of infant chronic lung disease: effects of inhaled nitric oxide // Pediatr. Res. 2006. Vol. 59, N 1. P. 157-162.

167. Ballard P.L., Merrill J.D., Truog W.E., Godinez R.I. et al. Surfactant function and composition in premature infants treated with inhaled nitric oxide// Pediatrics. 2007. Vol. 120, N 2. P. 346-353.

168. Awasthi S., Coalson J.J., Crouch E., Yang F. et al. Surfactant proteins A and D in premature baboons with chronic lung injury (bronchopulmonary dysplasia). Evidence for an inhibition of secretion // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. Vol. 160, N 3. P. 942-949.

169. Mclntire D.D., Leveno K.J. Neonatal mortality and morbidity rates in late preterm births compared with births at term // Obstet. Gynecol. 2008. Vol. 111. P. 35-41.

170. Dani C., Cecchi A., Bertini G. Role of oxidative stress as physiopatho-logic factor in the preterm infant. // Minerva Pediatr. 2004. Vol. 56. P. 381-394.

171. Awasthi S., Coalson J.J., Yoder B.A., Crouch E. et al. Deficiencies in lung surfactant proteins A and D are associated with lung infection in very premature neonatal baboons // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. Vol. 163, N 2. P. 389-397.

REFERENCES

172. Beers M.F., Solarin K.O., Guttentag S.H., Rosenbloom J. et al. TGF-pi inhibits surfactant component expression and epithelial cell maturation in cultured human fetal lung // Am. J. Physiol. 1998. Vol. 275. P. 950-960.

173. Прямкова Ю.В. Бронхиальная астма и беременность // Пульмонология. 2002. № 1. С. 109-116.

174. Неонатология. Т. 2. / под ред. Т.Л. Гомеллы, М.Д. Каннингэма, Ф.Г. Эяля ; пер с англ, под ред. Д.Н. Дегтярева. М., 2015. С. 39-47.

175. Ramanathan R., Corwin М., Hunt С.Е. et al. Cardiorespiratory events recorded on home monitors: comparison of healthy infants with those at increased risk for SIDS // JAMA. 2001. Vol. 285. P. 2199-2207.

176. Nock M.L., Di Fiore J.M., Arko M.K., Martin R.J. Relationship of the ventilatory response to hypoxia with neonatal apnea in preterm infants //J. Pediatr. 2004. Vol. 144. P. 291-295.

177. Gerhardt T., Bancalari E. Apnea of prematurity. Lung function and regulation of breathing // Pediatrics. 1984. Vol. 74. P. 58-62.

178. Abu-Shaweesh J.M. Maturation of respiratory reflex responses in the fetus and neonate // Semin. Neonatol. 2004. Vol. 9. P. 169-180.

179. Olsson A., Kayhan G., Lagercrantz H. et al. IL-lp depresses respiration and anoxic survival via a prostaglandin-dependent pathway in neonatal rats // Pediatr. Res.2003. Vol. 54. P. 326-331.

180. Таточенко В.К. Вакцинация недоношенных и маловесных детей // Педиатр, фармакология. 2013. Т. 10, № 4. С. 30-36.

181. Овсянников Д.Ю., Назарова Т.И., Кршеминская И.В.Доровина О.А. и др. Тяжелый риновирусный бронхиолиту недоношенного ребенка с бронхолегочной дисплазией // Педиатрия. 2017. Т. 96, № 4. С. 207-212.

182. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Bronchiolitis in children. NHS Quality Improvement Scotland. URL: www.sign.ac.uk.

183. Hall C.B. Respiratory syncytial virus: what we know now // Contemp. Pediatr. 1994. Vol. 10. P. 92-110.

184. Овсянников Д.Ю., Беляшова M.A., Нароган M.B., Дегтярев Д.Н. и др. Синдром Вильсона-Микити: обзор литературы и клинические наблюдения // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2014. Т. 5, № 3. С. 59-66.

185. Овсянников Д.Ю., Беляшова М.А., Бойцова Е.В., Авакян А.А. и др. Структура интерстициальных заболеваний легких у детей первых двух лет жизни // Педиатрия. 2016. Т. 95. № 1. С. 72-81.

186. Chavez Valdez R., Ahlawat R., Wills-Karp M., Nathan A. et al. Correlation between serum caffeine levels and changes in cytokine profile in a cohort of preterm infants // J. Pediatr. 2011. Vol. 158, N 1. P. 57-64.

187. Fehrholz M., Hutten M., Kramer B.W., Speer C.P. et al. Amplification of steroid-mediated SP-B expression by physiological levels of caffeine // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2014. Vol. 306, N 1. P. 101-109.

188. Marlier L., Gaugler C., Messer J. Olfactory stimulation prevents apnea in premature newborns // Pediatrics. 2005. Vol. 115, N 1. P. 83-88.

189. Lorch S.A., Srinivasan L., Escobar G.J. Epidemiology of apnea and bradycardia resolution in premature infants // Pediatrics. 2011. Vol. 128, N 2. P. 366-373.

190. Hjalmarson 0., Sandberg K. Abnormal lung function in healthy preterm infants // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2002. Vol. 165. P. 83-87.

191. Wauer R.R., Maurer T., Nowotny T., Schmalisch G. Assessment of functional residual capacity using nitrogen washout and plethysmographic techniques in infants with and without bronchopulmonary dysplasia // Intensive Care Med. 1998. Vol. 4. P. 469-475.

192. Боткин С.П. Клинические лекции. M., 1950. 579 с.

1. Klimanov V.V., Sadykov F.G. Clinical pathophysiology of childhood. In: Diagnosis of pathological conditions in children from the position of pathological physiology. Saint Petersgurg, 1997:155 p. (in Rus-sian)

2. Born too soon. The global action report on preterm birth (World Health Organization, 2014). URL: http//www.docviewer.yandex.ru/9789244503430_ rus.pdflOl. (in Russian)

3. Ovsyannikov D.Yu. Chronic diseases of the lungs of newborns: approaches to the definition, diagnostic criteria and issues of modern classification. Voprosy prakticheskoy pediatrii [Problems of Practical Pediatrics]. 2008; (5): 97-102. (in Russian)

4. Mineev V.N. Continuums in clinical medicine. Meditsinskiy akademi-cheskiy zhurnal [Medical Academic Journal]. 2016; (3): 19-28. (in Russian)

5. Bhatt A.J., Amin S.B., Chess P.R. Expression of vascular endothelial growth factor and Flk-1 in developing and glucocorticoid-treated mouse lung. Pediatr Res. 2000; 47: 606-13.

6. Ambalavanan N., Carlo V.V.A. Bronchopulmonary dysplasia: new insights. Clin Perinatol. 2004; 31: 613-28.

7. Lassus P., Turanlahti M., Heikkila P. Pulmonary vascular endothelial growth factor and Fit-1 in fetuses, in acute and chronic lung disease, and in persistent pulmonary hypertension of the new-born. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164:1981-7.

8. Zeng X., Wert S.E., Federici R. VEGF enhances pulmonary vasculogenesis and disrupts lung morphogenesis in vivo. Dev Dyn. 1998; 211: 215-27.

9. Langston C., Kida K., Reed M., Thurlbeck W.M. Human lung growth in late gestation and in the neonate. Am Rev Respir Dis. 1984; 129 (4): 607-13.

10. Vauer R. Surfactant in neonatology. Prevention and treatment of neonatal respiratory distress syndrome. Moscow, 2011: 96 p. (in Russian)

11. Bankalari E. Lungs of newborns. Moscow, 2015: 672 p. (in Russian)

12. Shamsiev S.Sh., Shabalov N.P. Acute pneumonia in young children. Moscow, 1986: 318 p. (in Russian)

94

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

Овсянников Д.Ю., Кравчук Д.А., Николаева Д.Ю. КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВДЫХАНИЯ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

13. Liu М., Post М. Invited review: mechanochemical signal transduction in the fetal lung. J Appl Physiol. 2000; 89: 2078-84.

14. Wang Y., Maciejewski B.S., Lee N. Strain-induced fetal type II epithelial cell differentiation is mediated via cAMP-PKA-dependent signaling pathway. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006; 291: 820-7.

15. Hillman N., Kallapur S.G., Jobe A. Physiology of transition from intrauterine to extrauterine life. Clin Perinatol. 2012; 39 (4): 769-83.

16. Timoshenko V.N. Preterm neonates. Moscow, 2007:192 p. (in Russian)

17. Manin V.N. Patronage of newborns. Moscow, 2003: 244 p. (in Russian)

18. Kelmanson I.A. Sleep and breathing of young children. Saint Petersburg, 2006: 392 p. (in Russian)

19. Milner A.D., Boon A.W., Saunders R.A., Hopkin I.E. Upper airways obstruction and apnoea in preterm babies. Arch Dis Child. 1980; 55 (1): 22-5.

20. Dransfield D.A., Spitzer A.R., Fox W.W. Episodic airway obstruction in premature infants. Am J Dis Child. 1983; 137 (5): 441-3.

21. Waggener T.B., Frantz I.D. 3rd, Cohlan B.A., Stark A.R. Mixed and obstructive apneas are related to ventilatory oscillations in premature infants. J Appl Physiol. 1989; 66 (6): 2818-26.

22. Finer N.N., Barrington K.J., Hayes B.J., Hugh A. Obstructive, mixed, and central apnea in the neonate: physiologic correlates. J Pediatr. 1992; 121 (6): 943-50.

23. Upton C.J., Milner A.D., Stokes G.M. Upper airway patency during apnoea of prematurity. Arch Dis Child. 1992; 67 (4): 419-24.

24. Bozhkov L.K. Physiology and pathology of the premature baby. Minsk, 1983: 351 p. (in Russian)

25. Hislop A.A., Haworth S.G. Airway size and structure in the normal fetal and infant lung and the effect of premature delivery and artificial ventilation. Am Rev Respir Dis. 1989; 140 (6): 1717-26.

26. Margraf L.R., Tomashefski J.F., Bruce M.C., Dahms B.B. Morphometric analysis of the lung in bronchopulmonary dysplasia. Am Rev Respir Dis. 1991; 143: 391-400.

27. Ovsyannikov D.Yu. Bronchopulmonary dysplasia: natural development, outcomes and control. Pediatriya [Pediatrics]. 2011; 90 (1): 141-50. (in Russian)

28. Chan K.N., Silverman M. Increased airway responsiveness in children of low birth weight at school age: effect of topical corticosteroids. Arch Dis Child. 1993; 69 (1): 120-4.

29. Wigglesworth J.S., Desai R., Guerrini P. Fetal lung hypoplasia: biochemical and structural variations and their possible significance. Arch Dis Child. 1981; 56 (8): 606-15.

30. Wigglesworth J.S., Desai R. Is fetal respiratory function a major determinant of perinatal survival? Lancet. 1982; 30 (1): 264-7.

31. Krsheminskaya I.V., Ovsyannikov D.Yu., Degtyarev D.N., Degtyareva E.A. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in preterm children and its severe course predictors. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2016; (2): 67-80. (in Russian)

32. Ovsyannikov D.Yu., Boytsova E.V. Chronic bronchiolitis in children and adolescents. Pediatriya [Pediatrics]. 2014; 93 (3): 118-24. (in Russian)

33. Kelmanson I.A. Low-weight newborn and delayed risk

of cardiorespiratory pathology. Saint Petersburg, 1999:156 p. (in Russian)

34. Karnaushkina M.A., Strutynskaya A.D., Ovsyannikov D.Yu. Prematurity and early childhood infection of lower respiratory tract as risk factors of developing chronic obstructive bronchopulmonary pathology in adults. Sovremennye tekhnologii v meditsine [Modern Technologies in Medicine]. 2017; 9 (1): 129-34. (in Russian)

35. Boytsova E.V., Zapevalova E.Yu., Ovsyannikov D.Yu. Respiratory, neurological and structure-functional sequellae of bronchopulmonary dysplasia in children and adults. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2014; (1): 71-9. (in Russian)

36. Boytsova E.V., Zapevalova E.Yu., Klyukhina Yu.B., Speranskaya A.A. Clinical course and outcomes of bronchopulmonary displasia: is it necessary to change the diagnostic criteria? Pediatriya [Pediatrics]. 2017; 96 (2): 8-13. (in Russian)

37. Boyce T.G., Mellen B.G., Mitchel E.F., et al. Rates of hospitalization for respiratory syncitial virus infection among children in Medicaid. J Pediatr. 2000; 137 (6): 865-70.

38. Greenough A., Cox S., Alexander J., Lenney W., et al. Health care utilization of infants with chronic lung disease, related to hospitalization for RSV infection. Arch Dis Child. 2001; 85: 463-8.

39. Simon A., Amman R.A., Wilkesmann A., et al. Respiratory syncytial virus infection in 406 hospitalised infants premature infants: results from a prospective German multi center database. Eur J Pediatr. 2007; 166:1273-83.

40. Checchia P.A., Nalysnyk L., Fernandes A.W., et al. Mortality and morbidity among infants at high risk for severe respiratory syncytial virus infection receiving prophylaxis with palivizumab: systematic literature review and meta-analysis. Pediatr CritCare Med. 2011; 12 (5): 580-8.

41. Hall C.B., Weisman L.E., Groothius J.R. Pathology and pathogenicity. In: Contemporary Diagnosis and Management of Respiratory Syncytial Virus. Newtown, PA: Handbooks in Health Care Co., 2000: 72-93.

42. Carbonell-Estrany X., Quero J.; and the IRIS Study Group. Hospitalization rates for respiratory syncytial virus infection in premature infants born during two consecutive seasons. Pediatr Infect Dis J. 2001; 20: 874-9.

43. Impact RSV Study Group. Palivizumab, a humanized respiratory syncytia I virus monoclonal antibody, reduces hospitalization from RSV-infection in high-risk infants. Pediatrics. 1998; 102: 531-7.

44. Carbonell-Estrany X., Quero J., Bustos G., et al. Re hospitalisation because of respiratory syncytial virus infection in premature infants younger than 33 weeks of gestation: a prospective study. Pediatr Infect Dis J. 2000; 19: 592-7.

45. Stevens T.P., Sinkin R.A., Hall C.B., et al. Respiratory syncytial virus and premature infants born at 32 weeks' gestation or earlier: hospitalization and economic implications of prophylaxis. Arch Pediatr Adolesc Med. 2000; 154: 55-61.

46. Glezen W.P. Pathogenesis of bronchiolitis-epidemiologic considerations. Pediatr Res. 1977; 11 (3, Pt 2): 239-43.

47. Resch B., Resch E., Muller W. Should respiratory care in preterm infants include prophylaxis against respiratory syncytial virus infection? The case in favor. Paediatr Respir Rev. 2013; 14:130-6.

48. Duppenthaler A., Amman R.A., Gorgievski-Hrisoho M., et al. Low incidence of Respiratory Syncytial Virus hospitalisations in children with hae-modynamically significant congenital heart disease. Arch Dis Child. 2004; 89:961-5.

49. Eriksson M., Bennet R., Rotzen-Ostlund M., et al. Population-based rates of severe respiratory syncytial virus infection in children with without risk factors, and outcome in a tertiary care setting. Acta Paediatr. 2002; 91: 593-8.

50. Rodriguez W. Immunoprophilaxis with palivizumab, a humanized respiratory syncitial virus monoclonal antibody, for prevention respiratory syncitial virus infection in high risk infants: a consensus opinion. Pediatr Infect Dis J. 1999; 18: 223-31.

51. Groothius J.R., Gutierrez K.M., Lauer B.A. Respiratory syncytial virus infection in children with bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics. 1988; 82:199-203.

52. Navas L., Wang E., de Carvalho V., Robinson J. Improved outcome of respiratory syncytial virus infection in high-risk hospitalized population of Canadian children. Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada. J Pediatr. 1992; 121: 348-54.

53. Wang E.L., Law B.J., Stephens D.; PICNIC Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada (PICNIC) prospective study of risk factors and outcomes in patients hospitalized with respiratory syncytial viral lower respiratory infection. J Pediatr. 1995; 126: 212-9.

54. Langley J., Wang E., Law B.J., et al. Economic evaluation of respiratory syncytial virus infection in Canadian children: A Pediatric Investigators Collaborative Network on Infections in Canada (PICNIC) study. J Pediatr. 1997; 131:113-7.

55. Law B., Macdonald N., Langley J., Mitchell I., et al. Severe respiratory syncytial virus infection among otherwise healthy prematurely born infants: what are we trying to prevent? Paediatr Child Health. 1998; 3 (6): 402-4.

56. Ovsyannikov D.Yu. Acute bronchiolitis in children. Voprosy prakticheskoy pediatrii [Problems of Practical Pediatrics]. 2010; 5 (2): 75-84. (in Russian)

57. Huang L., Chen Q., Zhao Y., Wang W., et al. Is elective cesarean section associated with a higher risk of asthma? A meta-analysis. J Asthma, 2015; 52 (1): 16-25.

58. McCormick M.C., Brooks-Gunn J., Workman-Daniels K., Turner J., et al. The health and developmental status of very low-birth-weight children at school age. JAMA. 1992; 267 (16): 2204-8.

59. Algert C.S., Bowen J.R., Lain S.L., Allen H.D., et al. Pregnancy exposures and risk of childhood asthma admission in a population birth cohort. Pediatr Allergy Immunol. 2011; 22: 836-42.

60. Brehm J.M., Acosta-Perez E., Klei L., Roeder K., et al. Vitamin D insufficiency and severe asthma exacerbations in Puerto Rican children. Am J Respir Crit Care Med. 2012; 186:140-6.

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том 6, № В 2018

95

ШКОЛА НЕОНАТОЛОГА

61. Civelek Е., Cakir В., Orhan F., Yuksel H., et al. Risk factors for current wheezing and its phenotypes among elementary school children. Pediatr Pulm-onol. 2011; 46:166-74.

62. Collier C.H., Risnes K., Norwitz E.R., Bracken M.B., etal. Maternal infection in pregnancy and risk of asthma in offspring. Matern Child Health J. 2013; 17:1940-50.

63. Doyle L.W., Cheung M.M.H., Ford G.W., Olinsky A., et al. Birth weight <1501 g and respiratory health at age. Arch Dis Child. 2001; 84: 40-4.

64. Fawke J., Lum S., Kirkby J., Hennessy E., et al. Lung function and respiratory symptoms at 11 years in children born extremely preterm: the EPICure study. Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182: 237-45.

65. Getahun D., Strickland D., Zeiger R.S., Fassett M.J., et al. Effect of chorioamnionitis on early childhood asthma. Arch Pediatr Adolesc Med. 2010; 164:187-92.

66. Goyal N.K., Fiks A.G., Lorch S.A. Association of late-preterm birth with asthma in young children: practice-based study. Pediatrics. 2011; 128: 830-8.

67. Halvorsen T., Skadberg B.T., Eide G.E., Roksund O.D., et al. Pulmonary outcome in adolescents of extreme preterm birth: a regional cohort study. Acta Paediatr. 2004; 93:1294-300.

68. Herrera A.B., Rodriguez L.A., Niederbacher J. Contaminacion bio-logica intradomiciliaria у su relacion con sintomas respiratorios indicatives de asma bronquial en preescolares de Bucaramanga, Colombia. Biomedica. 2011; 31: 357-71.

69. Joshi S., Powell T., Watkins W.J., Drayton M., et al. Exerciseinduced bronchoconstriction in school-aged children who had chronic lung disease in infancy. J Pediatr. 2013; 162: 813-8.

70. Kallen B., Finnstrom 0., Nygren K.G., Otterblad Olausson P. Association between preterm birth and intrauterine growth retardation and child asthma. Eur Respir J. 2013; 41: 671-6.

71. Kaplan E., Bar-Yishay E., Prais D., Klinger G., et al. Encouraging pulmonary outcome for surviving, neurologically intact, extremely premature infants in the post-surfactant era. Chest. 2012; 142: 725-33.

72. Koshy G., Delpisheh A., Brabin B.J. Trends in prevalence of childhood and parental asthma in Merseyside, 1991-2006. J Public Health (Oxf). 2010; 32: 488-95.

73. Kumar R., Yu Y., Story R.E., Pongracic J.A., et al. Prematurity, chorioamnionitis, and the development of recurrent wheezing: a prospective birth cohort study. Allergy Clin Immunol. 2008; 121: 878-84.

74. Nantanda R., Ostergaard M.S., Ndeezi G., Tumwine J.K. Factors associated with asthma among under-fives in Mulago hospital, Kampala Uganda: a cross sectional study. BMC Pediatr. 2013; 13:141.

75. Oliveti J.F., Kercsmar C.M., Redline S. Pre- and perinatal risk factors for asthma in inner city African-American children. Am J Epidemiol. 1996; 6 (143): 570-7.

76. Palta M., Sadek-Badawi M., Sheehy M., Albanese A., et al. Respiratory symptoms at age 8 years in a cohort of very low birth weight children. Am J Epidemiol. 2001; 154: 521-9.

77. Rautava L., Hakkinen U., Korvenranta E., Andersson S., et al. Health and the use of health care services in 5-year-old very-low-birth-weight infants. Acta Paediatr. 2010; 99:1073-9.

78. Schaubel D., Johansen H., Dutta M., Desmeules M., et al. Neonatal characteristics as risk factors for preschool asthma. J Asthma 1996; 33: 255-64.

79. Vrijlandt E.J., Kerstjens J.M., Duiverman E.J., Bos A.F., et al. Moderate preterm children have more respiratory problems during their first five years of life than children born full term. Am J Respir Crit Care Med. 2013; 187:1234-40.

80. Wickens K., Crane J., Kemp T., Lewis S., et al. A case-control study of risk factors for asthma in New Zealand children. Aust N Z J Public Health. 2001; 1 (25): 44-9.

81. Moher D., Liberati A., Tetzlaff J., Altman Moher D.G. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Ann Intern Med. 2009; 151 (4): 264-9.

82. Henderson J., Hilliard T.N., Sherriff A., Stalker D., et al. Hospitalization for RSV bronchiolitis before 12 months of age and subsequent asthma, atopy and wheeze: a longitudinal birth cohort study. Pediatr Allergy Immunol. 2005; 16: 386-92.

83. Sigurs N., Bjarnason R., Sigurbergsson F., Kjellman B. Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 161:1501-7.

84. Sigurs N. A cohort of children hospitalised with acute RSV bronchiolitis: impact on later respiratory disease. Paediatr Respir Rev. 2002; 3:177-83.

85. Stein R.T., Sherrill D., Morgan W.J., Holberg C.J., et al. Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet. 1999; 354: 541-5.

86. Sigurs N., Gustafsson P.M., Bjarnason R., Lundberg F., et al. Severe respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy and asthma and allergy at age 13. Am J Crit Care Respir Med. 2005; 171:137-41.

87. Greenough A. Insights from the Sixth Global Experts' Meeting (GEM) on Respiratory Viruses. The year in review. Paediatr Respir Rev. 2009; 10 (1): 2-5.

88. Blanken M.O., Rovers M.M., Molenaar J.M., Winkler-Seinstra P.L., et al. Respiratory syncytial virus and recurrent wheeze in healthy preterm infants. N Engl J Med. 2013; 368 (19): 791-9.

89. Vishneva E.A., Namazova-Baranova L.S.,Torshkhoyeva R.M., Kulichenko T.V., et al. Palivizumab: new possibilities for preventing asthma? Pediatriches-kaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2011; 8 (3): 24-30. (in Russian)

90. Altit G., Dansea A., Renaud K., Perreault T., et al. Pathophysiology, screening and diagnosis of pulmonary hypertension in infants with bronchopulmonary dysplasia - A review of the literature. Paediatric Respiratory Reviews. 2016. http://dx.doi.Org/10.1016/j.prrv.2016.ll.002.

91. Hislop A.A., Wigglesworth J.S., Desai R. Alveolar development in the human fetus and infant. Early Hum Dev. 1986; 13:1-11.

92. Thurlbeck W.M. Prematurity and the developing lung. Clin Perinatol. 1992; 19: 497-519.

93. Bose C., Van Marter L.J., Laughon M., et al. Fetal growth restriction and chronic lung disease among infants born before the 28th week of gestation. Pediatrics. 2009; 124: 450-8.

94. Sobonya R., Logvinoff M.M., Taussig L.M., et al. Morphometric analysis of the lung in prolonged bronchopulmonary dysplasia. Pediatr. Res. 1982; 16: 969-72.

95. Ovsyannikov D.Yu., Stepanova E.V., Belyashova M.A., Sholtoyanu A.V., et al. Asphyxiating thoracic dystrophy (Jeune syndrome): the review of literature and case reports Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2015; (4): 47-59. (in Russian)

96. Belyashova M.A., Ovsyannikov D.Yu., Zaytseva A.S., Daniel-Abu M. Prolonged home oxygen therapy in children: to whom, when, how? Pediatriya [Pediatrics]. 2018; 97 (3). (in Russian)

97. Ovsyannikov D.Yu.. Akhvlediani S.D. Nutritional disorders and nutritional support for children with bronchopulmonary dysplasia. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2016; 1 (11): 55-73. (in Russian)

98. Biniwale M.A., Ehrenkranz R.A. The role of nutrition in the prevention and management of bronchopulmonary dysplasia. Semin Perinatol. 2006; 30 (4): 200-8.

99. Ovsyannikov D.Yu., Zaytseva N.O., Shokin A.A., Degtyareva E.A. Complications of bronchopulmonary dysplasia: pulmonary hypertension and cor pulmonale. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2014; 2 (4): 38-48. (in Russian)

100. Theile A.R., Radmacher P.G., Anschutz T.W., et al. Nutritional strategies and growth in extremely low birth weight infants with bronchopulmonary dysplasia over the past 10 years. J Perinatol. 2012; 32 (2): 117-22.

101. Ehrenkranz R.A., Dusick A.M., Vohr B.R., Wright L.L., et al. Growth in the neonatal intensive care unit influences neurodevelopmental and growth outcomes of extremely low birth weight infants. Pediatrics. 2006; 117:1253-61.

102. Baybarina E.N.. Degtyareva D.N. Selected clinical guidelines for neonatology. Moscow, 2016: 240 p. (in Russian)

103. Abman S.H., Collaco J.M., Shepherd E.G., Keszler M., et al. Interdisciplinary care of children with severe bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr. 2017; 181:12-28.

104. Zhang P., Lavoie P.M., Lacaze-Masmonteil T., Rhainds M., et al. Omega-3 long-chain polyunsaturated fatty acids for extremely preterm infants: a systematic review. Pediatrics. 2014; 134:120-34.

105. Blanco P., Freedman S., Lopez M.,0llero M.,etal. Oraldocosahexaenoic acid given to pregnant mice increases the amount of surfactant in lung and amniotic fluid in preterm fetuses. Am J Obstet Gynecol. 2004; 190:1369-74.

106. Mebelova 1.1., Prutkin M.E., Pavlyuk E.A., Galbay O.V. Using of a partially hydrolyzed protein to feeding preterm infants. Clinical trial results. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2017; 2: 68-75. (in Russian)

107. Ovsyannikov D.Yu. Bronchopulmonary dysplasia in children of the first three years of life: Abstract of Diss. Moscow, 2010:48 p. (in Russian)

108. Mayell S.J., Harrison G., Shaw N.J. Management of infants on home oxygen. Infant. 2006; 2 (4): 147-51.

96

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

Овсянников Д.Ю., Кравчук Д.А., Николаева Д.Ю.

КЛИНИЧЕСКАЯ ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВДЫХАНИЯ НЕДОНОШЕННЫХ ДЕТЕЙ

109. Balfour-Lynn I.M., Field D.J., Gringras P., Hicks B., et al.; Paediatric Section of the Home Oxygen Guideline Development Group of the BTS Standards of Care Committee. BTS guidelines for home oxygen in children. Thorax. 2009; 64 (II): 1-26.

110. American Thoracic Society. Statement on the care of the child with chronic lung disease of infancy and childhood. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 168: 356-96.

111. The report of a joint working group of the British Association of Perinatal Medicine and the Research Unit of the Royal College of Physicians. Development of audit measures and guidelines in the management of neonatal respiratory distress syndrome. Arch Dis Child. 1992; 67:1221-7.

112. Rennie J.M., Roberton N.R.S. Chronic lung disease. In: A Manual of Neonatal Intensive Care. Oxford University Press, 2002: 204-14.

113. Ovsyannikov D.Yu., Antonov A.G., Ionov O.V., Ryndin A.Yu., et al. Project clinical practice guideline for bronchopulmonary dysplasia: diagnosis, prevention and therapy. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2014; 1 (3): 161-75. (in Russian)

114. Fomichev M.V. Oxygen therapy. In: Respiratory distress syndrome in newborns. Moscow, 2017: 214-29. (in Russian)

115. URL: www.atmung.ru.

116. Stenmark K.R., Abman S.H. Lung vascular development: implications for the pathogenesis of bronchopulmonary dysplasia. Annu Rev Physiol. 2005; 67: 623-61.

117. Fouron J.C., Le Guennec J.C., Villemant D., Perreault G., et al. Value of echocardiography in assessing the outcome of bronchopulmonary dysplasia of the newborn. Pediatrics. 1980; 65: 529-35.

118. Khemani E., McElhinney D.B., Rhein L., Andrade 0., et al. Pulmonary artery hypertension in formerly premature infants with bronchopulmonary dysplasia: clinical features and outcomes in the surfactant era. Pediatrics. 2007; 120:1260-9.

119. Hislop A.A., Haworth S.G. Pulmonary vascular damage and the development of cor pulmonale following hyaline membrane disease. Pediatr Pulm-onol. 1990; 9:152-61.

120. Bhat R., Salas A.A., Foster C., Carlo W.A., et al. Prospective analysis of pulmonary hypertension in extremely low birth weight infants. Pediatrics. 2012; 129: 682-9.

121. Slaughter J.L., Pakrashi T., Jones D.E., South A.P., et al. Echocardio-graphic detection of pulmonary hypertension in extremely low birth weight infants with bronchopulmonary dysplasia requiring prolonged positive pressure ventilation. J Perinatol. 2011; 31: 635-40.

122. An H.S., Bae E.J., Kim G.B., Kwon B.S., et al. Pulmonary hypertension in preterm infants with bronchopulmonary dysplasia. Korean Circ J. 2010; 40:131-6.

123. Degtyareva E.A., Ovsyannikov D.Yu., Zaytseva N.O., et al. Pulmonary hypertension and pulmonary heart disease in children with bronchopulmonary dysplasia: risk factors. Diagnostics, the possibilities of therapy and prevention. Pediatriya [Pediatrics]. 2013; (5): 32-9. (in Russian)

124. Zarqa A., Schmidt P., Dodd J.,Jeppesen D.L. Predictors of bronchopulmonary dysplasia and pulmonary hypertension in newborn children. Dan Med J. 2013; 60 (8): A4688.

125. De Paepe M.E., Mao Q., Powell J., Rubin S.E.,etal. Growth of pulmonary microvasculature in ventilated preterm infants. Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 204-11.

126. Abman S.H. Bronchopulmonary dysplasia: «a vascular hypothesis». Am J Respir Crit Care Med. 2001; 164:1755-6.

127. Goodman G., Perkin R.M., Anas N.G., Sperling D.R., et al. Pulmonary hypertension in infants with bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr. 1988; 112:67-72.

128. Abman S.H., Wolfe R.R., Accurso F.J., Koops B.L., et al. Pulmonary vascular response to oxygen in infants with severe bronchopulmonary dysplasia. Pediatrics. 1985; 75: 80-4.

129. Mourani P.M., Ivy D.D., Gao D., Abman S.H. Pulmonary vascular effects of inhaled nitric oxide and oxygen tension in bronchopulmonary dysplasia. Am J Respir Crit Care Med. 2004; 170:1006-13.

130. Mourani P.M., Ivy D.D., Rosenberg A.A., Fagan T.E., et al. Left ventricular diastolic dysfunction in bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr. 2008; 152: 291-3.

131. Drossner D.M., Kim D.W., Maher K.O., Mahle W.T. Pulmonary vein stenosis: prematurity and associated conditions. Pediatrics. 2008; 122: 656-61.

132. Abman S.H., Hansmann G., Archer S.L., et al. Pediatric pulmonary hypertension: guidelines from the American Heart Association and American Thoracic Society. Circulation. 2015; 132:1-62.

133. Cerro M.J., Abman S., Diaz G., et al. A consensus approach to the classification of pediatric pulmonary hypertensive vascular disease: Report from the PVRI Pediatric Taskforce, Panama 2011. Pulm Circ. 2011; 1 (2): 286-98.

134. Bronchopulmonary Dysplasia. In: E. Bancalary, J.T. Stocker (eds). Washington: Hemisphere Publishing Corporation, 1988:199-223.

135. Baker C.D., Abman S.H., Mourani P.M. Pulmonary hypertension in preterm infants with bronchopulmonary dysplasia. Pediatr Allergy Immunol Pulmonol. 2014; 27 (1): 8-16.

136. Galie N., Hoeper M., Humbert M. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2009; 30 (20): 2493-537.

137. Schranz D. Pulmonale Hypertension im Kindes- und Jugendalter. Mo-natsschr Kinderheilkd. 2003; 151: 424-41.

138. Weitzenblum E., Chaouat A. Hypoxic pulmonary hypertension in man: what minimum duration of hypoxaemia is required? Eur Respir J. 2001; 18: 251-3.

139. Miklashevich I.M., Shkolnikova M.A., Gorbachevskiy S.V., Shma-Its A.A., et al. Contemporary strategy of pulmonary hypertension management in pediatrics. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika [Cardiovascular Therapy and Prevention]. 2018; 17 (2): 65-88. (in Russian)

140. Hilgendorff A., Apitz C., Bonnet D., Hansmann G. Pulmonary hypertension associated with acute or chronic lung diseases in the preterm and term neonate and infant. The European Paediatric Pulmonary Vascular Disease Network, endorsed by ISHLT and DGPK. Heart. 2016; 102: 49-56.

141. Ledha F., Bonnet S., Eaton F. Sildenafil improves alveolar growth and pulmonary hypertension in hyperoxia-induced lung injury. Am J Respir Crit Care Med.2005; 112:1447-52.

142. Krishnan U., Feinstein J.A., Adatia I., Austin E.D., et al. Evaluation and management of pulmonary hypertension in children with bronchopulmonary dysplasia. J Pediatr. 2017; 188: 24-34.

143. Moss T.J. Respiratory consequences of preterm birth. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2006; 33 (3): 280-4.

144. Ovsyannikov D.Yu., Dukhanin A.S. Mucoactive therapy in children: a view of a paediatrician and a pharmacologist. Voprosy prakticheskoy pediatrii [Problems of Practical Pediatrics]. 2016; 11 (4): 24-32. (in Russian)

145. Ovsyannikov D.Yu. Nebulous therapy in newborns. Atmosfera. Pulmo-nologiya i allergologiya [Atmosphere. Pulmonology and allergology]. 2012; 2 (45): 7-10. (in Russian)

146. Rudiger M., Kolleck I., Putz G., et al. Plasmalogens effectively reduce the surface tension of surfactant-like phospholipid mixtures. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 1998; 274:143-48.

147. Ovsyannikov D.Yu., Belyashova M.A., Krushelnitskiy A.A. Congenital deficiency of surfactant proteins. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2014; 1 (3): 80-90. (in Russian)

148. Orgeig S., Daniels C., Sullivan L. Development of the pulmonary surfactant system. In: Harding R., Pinkerton K., Plopper C. (eds). The Lung: Development, Aging and the Enviroment. 1st ed. Elsevier Academic Press, 2004: 149-67.

149. Bush A. Growing up with lung disease: the lung in transition to adult life. Eur Respir Monogr. 2002; 7:1-24.

150. Ovsyannikov D.Yu., Bolibok A.M., Krsheminskaya I.V., Degtyareva E.A. Evidence-based pulmonology of newborns and infants. Moscow; 2017: 168 p. (in Russian)

151. Mulrooneyy M., Champion Z., Moss T.J.M., Nitsos I., et al. Surfactant and physiologic response of preterm lambs, to CPAP. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171: 488-93.

152. Avery M.E., Mead J. Surface properties in relation to atelectasis and hyaline membrane disease. Am J Dis Child. 1959; 97: 517-23.

153. Glatz T., Ikegami M., Jobe A. Metabolism of exogenously administered natural surfactant in the newborn lamb. Pediatr Res. 1982; 16: 711-5.

154. Torresin M.,Zimmermann L.J., Cogo P.E., Cavicciоli P.,etal. Exogenous surfactant kinetics in infant respiratory distress syndrome: a novel method with stable isotopes. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 161:1584-9.

155. Helve 0., Pitkanen 0., Janer C., et al. Pulmonary fluid balance in the human newborn infant. Neonatology. 2009; 95: 347-352.

156. Robertson B., Van Golde L., Batenburg J.J., et al. Pathology and pathophysiology of neonatal surfactant deficiency. In: Pulmonary Syrfactant. Amsterdam: Elsevier Science, 1984: 383-418.

157. Jobe A. Respiratory syndrome: pathophysiological basics of new treatments. In: Cardiopulmonary distress in newborns. Moscow: Meditsyna; 1994: 356-83. (in Russian)

НЕОНАТОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение. Том Б, № В 2018

97

ШКОЛА НЕОНАТОЛОГА

158. Jobe A., Ikegami М., Jacobs Н., et al. Permeability of premature lamb lungs to protein and effect of surfactant on the permeabilityio J Appl Phisiol. 1983; 55:169-75.

159. Grossman G., Nilsson R., Robertson B. Scanning electron microscopy of epithelial lesions induced by artificial ventilation in the immature neonatal lung; the prophylactic effect of surfactant replacement. Eur J Pediatr. 1986; 145:361-7.

160. Bohlin K., Merchak A., Spence K., Patterson B.W., et al. Endogenous surfactant metabolism in newborn infants with and without respiratory failure. Pediatr Res.2003; 54:185-91.

161. Singer D.B. Morphology of hyaline membrane disease and its pulmonary sequlae. In: Hyaline Membrane Disease. New York: Grune and Stratton, 1984: 717.

162. Wauer R.R. Das Atemnotsyndrom (ANS). In: Surfactanttherapie des neonatalen Atemnotsyndroms. Stuttgart; New York: Georg Thieme Verlag, 1993: 7.

163. Jefferies A.L., Coates G., O'Brodovich H. Pulmonary epithelial permeability in hyaline-membrane disease. N EnglJ Med. 1984; 311:1075-80.

164. Cogo P.E., Zimmermann L.J., Pesavento R., Sacchetto E., et al. Surfactant kinetics in preterm infants on mechanical ventilation who did and did not develop bronchopulmonary dysplasia. Crit Care Med. 2003; 31 (5): 1532-8.

165. Merrill J.D., Ballard R.A., Cnaan A., et al. Dysfunction of pulmonary surfactant in chronically ventilated premature infants. Pediatr Res. 2004; 56: 918-26.

166. Ballard P.L., Gonzales L.W., Godinez R.I., Godinez M.H., et al. Surfactant composition and function in a primate model of infant chronic lung disease: effects of inhaled nitric oxide. Pediatr Res. 2006; 59 (1): 157-62.

167. Ballard P.L., Mem'll J.D., Truog W.E., Godinez R.I., et al. Surfactant function and composition in premature infants treated with inhaled nitric oxide. Pediatrics. 2007; 120 (2): 346-53.

168. Awasthi S., Coalson J.J., Crouch E., Yang F., et al. Surfactant proteins A and D in premature baboons with chronic lung injury (bronchopulmonary dysplasia). Evidence for an inhibition of secretion. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160 (3): 942-9.

169. Mclntire D.D., Leveno K.J. Neonatal mortality and morbidity rates in late preterm births compared with births at term. Obstet Gynecol. 2008; 111: 35-41.

170. DaniC.,CecchiA.,BertiniG. Role of oxidative stress as physiopathologic factor in the preterm infant. Minerva Pediatr. 2004; 56: 381-94.

171. Awasthi S., Coalson J.J., Yoder B.A., Crouch E., et al. Deficiencies in lung surfactant proteins A and D are associated with lung infection in very premature neonatal baboons. Am J Respir Crit Care Med. 2001; 163 (2): 389-97.

172. Beers M.F., Solarin K.O., Guttentag S.H., Rosenbloom J., et al. TGF-pl inhibits surfactant component expression and epithelial cell maturation in cultured human fetal lung. Am. J. Physiol. 1998; 275: 950-60.

173. Pryamkova Yu.V. Bronchialasthmain pregnant women. Pul'monologiya [Pulmonology]. 2002; (1): 109-16. (in Russian)

174. Gomella T.L., Kanningam M.D., Ehyal' F.G. (eds). Neonatologiya. Vol. 2. Moscow; 2015: 39-47. (in Russian)

175. Ramanathan R., Corwin M., Hunt C.E., et al. Cardiorespiratory events recorded on home monitors: comparison of healthy infants with those at increased risk for SIDS. JAMA. 2001; 285: 2199-207.

176. Nock M.L., Di Fiore J.M., Arko MX, Martin R.J. Relationship of the ventilatory response to hypoxia with neonatal apnea in preterm infants. J Pediatr. 2004; 144: 291-5.

177. Gerhardt T., Bancalari E. Apnea of prematurity. Lung function and regulation of breathing. Pediatrics. 1984; 74: 58-62.

178. Abu-Shaweesh J.M. Maturation of respiratory reflex responses in the fetus and neonate. Semin Neonatol. 2004; 9:169-80.

179. Olsson A., Kayhan G., Lagercrantz H., et al. IL-lp depresses respiration and anoxic survival via a prostaglandin-dependent pathway in neonatal rats. Pediatr. Res. 2003; 54: 326-31.

180. Tatochenko V.K. Vaccination of premature and small children. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2013; 10 (4): 30-6. (in Russian)

181. Ovsyannikov D.Yu., Nazarova T.I., Krsheminskaya I.V., Korovina O.A., etal. Severe rhinovirus bronchiolitis in premature infant with bronchopulmonary dysplasia. Pediatriya [Pediatrics]. 2017; 96 (4): 207-12. (in Russian)

182. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Bronchiolitis in children. NHS Quality Improvement Scotland. URL: www.sign.ac.uk

183. Hall C.B. Respirtory syncytial virus: what we know now. Contemp Pediatr. 1994; 10: 92-110.

184. Ovsyannikov D.Yu., Belyashova M.A., Narogan M.V., Degtyarev D.N., et al. Wilson-Mikity syndrome: a review of the literature and clinical observations. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2014; 5 (3): 59-66. (in Russian)

185. Ovsyannikov D.Yu., Belyashova M.A., Boytsova E.V., Avakyan A.A., et al. The structure of interstitial lung diseases in children of the first two years of life. Pediatriya [Pediatrics]. 2016; 95 (1): 72-81. (in Russian)

186. Chavez Valdez R., Ahlawat R., Wills-Karp M., Nathan A., et al. Correlation between serum caffeine levels and changes in cytokine profile in a cohort of preterm infants. J. Pediatr. 2011; 158 (1): 57-64.

187. Fehrholz M., Hutten M., Kramer B.W., Speer C.P., et al. Amplification of steroid-mediated SP-B expression by physiological levels of caffeine. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2014; 306 (1): 101-9.

188. Marlier L, Gaugler C, Messer J. Olfactory stimulation prevents apnea in premature newborns. Pediatrics. 2005; 115 (1): 83-8.

189. Lorch S.A., Srinivasan L., Escobar G.J. Epidemiology of apnea and bradycardia resolution in premature infants. Pediatrics. 2011; 128 (2): 366-73.

190. Hjalmarson 0., Sandberg K. Abnormal lung function in healthy preterm infants. Am. J. Respir Crit Care Med. 2002; 165: 83-7.

191. Wauer R.R., Maurer T., Nowotny T., Schmalisch G. Assessment of functional residual capacity using nitrogen washout and plethysmographic techniques in infants with and without bronchopulmonary dysplasia. Intensive Care Med. 1998; 4: 469-75.

192. Botkin S.P. Clinical lectures. Moscow, 1950: 579 p. (in Russian)

98

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей