CC BY
207
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Осложнения
бронхолегочной дисплазии: легочная гипертензия и легочное сердце
Д.Ю. Овсянников1, 2, Н.О. Зайцева2, А.А. Шокин2 Е.А. Дегтярева1, 2
1 ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва
2 ГБУЗ «Детская инфекционная клиническая больница № 6» Департамента здравоохранения г. Москвы
В обзоре на основании собственных и литературных данных представлены современные сведения об эпидемиологии, прогнозе, диагностических критериях, этиологии, патогенезе, клинико-инструментальной диагностике, профилактике и терапии грозных осложнений бронхолегочной дисплазии (БЛД) - легочной гипертензии и легочного сердца. С учетом сильной корреляции между легочной гипер-
тензией/легочным сердцем и выживаемостью детей с БЛД раннее выявление данных осложнений может улучшить прогноз таких пациентов и явиться основанием для более агрессивной респираторной поддержки, назначения вазодилататоров, проведения катете-ризаций правых отделов сердца с целью улучшения поздних исходов болезни.
Ключевые слова:
бронхолегочная дисплазии, легочная гипертензия, легочное сердце, дети
Complications of bronchopulmonary dysplasia: pulmonary hypertension and cor pulmonale
D.Yu. Ovsyannikov1'2, N.O. Zaitseva2, A.A. Shokin2, E.A. Degtyareva12
1 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
2 Children Hospital of Infectious Diseases N 6, Moscow
The review of literature on the basis of our own and literature sources presents modern information about the epidemiology, prognosis, diagnostic criteria, etiology, pathogenesis, clinical and instrumental diagnostics, prevention and therapy of severe complications of bronchopulmonary dysplasia (BPD) -pulmonary hypertension and cor pulmonale. There is
a strong correlation between pulmonary hypertension/ cor pulmonale and survival of children with BPD. Therefore, early detection of these complications may improve the prognosis of these patients and be the basis for more aggressive respiratory support, administration vasodilators, catheterization of right heart, which can make late clinical outcomes better.
Key words:
bronchopulmonary dysplasia, pulmonary hypertension, cor pulmonale, children
ТЕРМИНОЛОГИЯ
Бронхолегочная дисплазия (БЛД), описанная впервые более 40 лет назад у недоношенных новорожденных, длительно находившихся на искусственной вентиляции легких (ИВЛ) в связи с респираторным дистресс-синдромом (РДС), сегодня является самым частым хроническим заболеванием легких (ХЗЛ) в грудном и раннем возрасте. Уже в первом описании болезни М/.Н. Northway и соавт. (1967) основной причиной смерти пациентов были легочная гипертензия (ЛГ) и легочное сердце (ЛС) [1].
Согласно новой, Панамской классификации гипер-тензивной сосудистой болезни легких у детей педиатрической рабочей группы Института изучения заболеваний сосудов легких (PVRI), 2011, критерием наличия ЛГ при БЛД, как и при других вариантах ЛГ, является повышение среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) выше 25 мм рт.ст. при индексе резистентности легочных сосудов >3,0 единиц Вуда (Ши)-м2 для ситуации двухже-
лудочкового кровообращения. В данной классификации вместо термина «легочная гипертензия» предлагается термин «гипертензивная сосудистая болезнь легких» у детей, чтобы исключить пациентов с ЛГ без повышения легочного сосудистого сопротивления (ЛСС), как это наблюдается при обширных контактах между большим и малым кругом кровообращения (при врожденных пороках сердца с септальными дефектами). В Панамской классификации ЛГ при БЛД выделена в отдельную (4-ю) категорию, подчеркивается многофакторный генез поражения сосудов легких у пациентов с БЛД. При БЛД может иметь место ЛГ на почве гипоплазии легких и (или) задержки развития сосудов легких, генетических синдромов, а также ЛГ, связанная с периодической/хронической гипоксией и (или) гиперкапнией из-за повреждения ткани легкого и воздухоносных путей, с диастолической дисфункцией левого желудочка (ДДЛЖ), стенозом легочных вен, с врожденными пороками сердца (ВПС) с системно-
легочным шунтом [2]. По нашим данным, частота ВПС у детей с БЛД может составлять 11% [3].
ЛГ у пациентов с БЛД считается основным патогенетическим фактором развития хронического ЛС - cor pulmonale. Легочное сердце - гипертрофия и дилатация правого желудочка (ПЖ) с возможным развитием право-желудочковой сердечной недостаточности в результате ЛГ, являющейся следствием заболеваний, которые нарушают функцию и (или) структуру легких.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ПРОГНОЗ
До настоящего времени БЛД остается самой частой причиной ЛС у новорожденных [4]. Ретроспективные исследования показали, что ЛГ регистрировалась у 25-37% новорожденных с БЛД [5, 6].
Несмотря на патоморфоз заболевания, все более частое развитие новой (постсурфактантной) формы БЛД, в основе которой лежит гипоплазия альвеол и сосудистого русла легких, ЛГ продолжает оказывать значительное влияние на заболеваемость и смертность детей с БЛД и начинает развиваться в раннем периоде заболевания [7, 8].
В первых описаниях тяжелых случаев БЛД упоминался факт ремоделирования легочных сосудов с исходом в ЛГ, при сохранении ЛГ у детей в возрасте старше 3 мес уровень смертности достигал 40% [9]. Вместе с тем и в пост-сурфактантную эру поздняя ЛГ продолжает быть важным фактором низкой выживаемости у детей с новой формой БЛД (последние исследования выявили 70%-ный уровень смертности у детей с тяжелой ЛГ). Установлено, что выраженная ЛГ является единственным независимым предиктором неблагоприятного прогноза и смерти детей с БЛД. Короткая продолжительность жизни детей c БЛД связана с продолжительностью выраженной (супрасистемной) ЛГ, когда систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) превышает уровень системного артериального давления (САД), 2-летняя выживаемость детей с такой поздней ЛГ составила 47% [10]. С ЛГ связаны некоторые случаи относительно поздней смерти (после 6 мес) у детей с БЛД, даже при улучшении симптомов ХЗЛ [11].
К сожалению, истинная распространенность ЛГ у детей с БЛД неизвестна; это осложнение либо не принимается во внимание, либо существует его гиподиагностика. В то же время задержка в диагностике связана с прогрес-сированием поражения сосудов легких. Диагноз ЛС связан с очень высоким уровнем смертности; обратное развитие поражения легких и сосудов легких на этой стадии заболевания маловероятно.
ПАТОГЕНЕЗ
Ведущими механизмами патогенеза ЛГ у детей с БЛД, являются: 1) гипоплазия сосудистой сети легких; 2) вторичная легочная вазоконстрикция в результате гипоксе-мии и (или) гиперкапнии; 3) пролиферация и структурное ремоделирование легочных сосудов с прогрессирующей обструкцией и облитерацией легочной сосудистой сети.
Легочное кровообращение у пациентов с БЛД характеризуется, по современным представлениям, патологическим («дисморфическим») ростом сосудов, включая уменьшение количества легочных артерий малого калибра и нарушение распределения сосудов по отношению к легочной ткани. Уменьшение площади контакта альвеол с капиллярами приводит к нарушению газообмена, что, в свою очередь, увеличивает потребность в кисло-родотерапии и ИВЛ, вызывая выраженную гипоксемию, повышает риск развития тяжелой ЛГ [12]. Экспериментальные данные показали, что раннее повреждение развивающейся легочной ткани может нарушить ангио-генез. Это, в свою очередь, ведет к уменьшению количества альвеол и их недоразвитию в дистальных участках легочной ткани (так называемая сосудистая гипотеза патогенеза БЛД) [13].
К аномалиям легочного кровообращения у пациентов с БЛД относятся гипертензивное ремоделирование, повышение тонуса сосудов и их реактивности, повышение ЛСС. Подтверждением увеличенного ЛСС и аномальной вазо-реактивности у детей с БЛД служит выраженная вазоконстрикция в ответ на гипоксию. Исследования, в которых проводилась катетеризация сердца, показали, что даже легкая гипоксия может вызвать выраженное увеличение давления в легочной артерии (ДЛА) у некоторых новорожденных с БЛД, включая пациентов с незначительным увеличением легочного давления [14]. Дети первых лет жизни реагируют на гипоксию более выраженно, чем взрослые, в связи с тем, что ультраструктурное состояние гладкомышечных клеток сосудов легких у детей примерно до 2-летнего возраста значительно отличается от взрослых [15]. Так, хронические обструктивные заболевания легких у взрослых только в исключительных случаях приводят к повышению ДЛА, более чем половина от системного. У грудных детей с БЛД, напротив, нередко наблюдаются супрасистемные уровни СДЛА [16]. Повышение легочного сосудистого тонуса оказывает влияние на ЛСС даже у более взрослых детей с БЛД без признаков гипоксии. Данный факт позволяет предположить, что патологическое функционирование сосудов легких продолжается даже на поздних стадиях заболевания [17].
Уменьшение темпов сосудистого роста (ангиогенеза) также негативно влияет на площадь поверхности сосудов, вызывая дальнейшее увеличение ЛСС, особенно в ответ на высокие показатели минутного объема при физической нагрузке или стрессе. Для того чтобы в легких происходил нормальный газообмен, необходимы непрерывный рост и поддержание физиологического состояния сложной системы воздухоносных путей и сосудов, включая формирование тонкой, но широкой границы раздела между альвеолами и капиллярами. Нарушение ангиоге-неза во время формирования легочной ткани не только увеличивает риск развития ЛГ, но и уменьшает количество альвеол. Замедление роста сосудистого русла легких во время критического периода постнатального роста легких уменьшает количество альвеол, нарушая газообмен между альвеолами и капиллярами, главным образом, за счет влияния сосудистого эндотелиального фактора
роста (VEGF). Активация рецептора VEGF (VEGFR) увеличивает экспрессию мРНК и белка эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), стимулирует освобождение NO, обладающего мощным сосудорасширяющим действием [18]. A.J. Bhatt и соавт. (2001) продемонстрировали ослабление экспрессии в клетках легких мРНК и белка VEGF, а также уменьшение содержания рецептора VEGFR-1 в легких детей, страдающих фатальной БЛД [19]. Гипе-роксия снижает в легких экспрессию белка (eNOS), VEGF и VEGFR-2 [20]. Ингибирование рецепторов VEGF подавляет альвеоляризацию и рост сосудов, приводя к гистологическим изменениям структуры легких, напоминающим БЛД [21].
С клинической точки зрения уменьшение площади поверхности сосудов означает, что даже относительно небольшое увеличение сброса крови слева направо через открытое овальное окно, дефект межпредсердной перегородки или открытый артериальный проток может привести к более тяжелым гемодинамическим нарушениям у детей с БЛД, чем у новорожденных с нормальным легочным сосудистым ростом [22].
Выраженные бронхиальные и другие легочные коллатеральные сосуды также обнаружены у детей с БЛД во время морфометрических исследований, и их легко обнаружить с помощью катетеризации сердца. Хотя эти коллатеральные сосуды обычно небольшие по диаметру, однако наличие крупных коллатералей может способствовать значительному шунтированию кровотока в легких, приводя к отеку легких и необходимости повышения FiO2.
Структурные изменения легочных артерий при БЛД включают пролиферацию интимы, гладкомышечную гипертрофию, распространение фибробластов в глубь сосудистой стенки, миоцитов в дистальные отделы сосудов, утолщение адвентиция, тромбоэмболическую окклюзию [23]. Вызываемая хронической гипоксией чрезмерная мускуляризация сосудов гистологически соответствует таковой при ВПС с гиперволемией малого круга кровообращения. Это сходство может свидетельствовать о частично похожих механизмах в транскрипционной регуляции ремоделирования сосудов в обеих группах пациентов [16]. В основе облитерации сосудов легких при БЛД лежит облитерация бронхиол с переходом хронического лимфоцитарно-нейтрофильного воспаления с бронхи-
ол на артериолы и последующим развитием склероза. В табл. 1 суммированы патоморфологические изменения легочного сосудистого русла при бронхолегочной диспла-зии и влияющие на их развитие факторы.
С учетом гемодинамических переменных, определяющих ЛГ (скорости потока и сопротивления сосудов), патофизиологические последствия острой ЛГ отличны от таковых при хронической ЛГ. Острое развитие ЛГ при отсутствии гипертрофии ПЖ может стать причиной острой правожелудочковой недостаточности.
В норме тонкостенные камеры правого сердца и их высокий комплайенс по отношению к левым камерам существенно меньше зависят от преднагрузки и значительно больше от постнагрузки. Хроническая ЛГ приводит к постепенной гипертрофии и увеличению ПЖ, т.е. развитию cor pulmonale вследствие хронической правожелудочко-вой постнагрузки. При увеличении массы ПЖ его объем относительно уменьшается, ПЖ меняет полулунную конфигурацию на более сферичную, что описывается в литературе как «лево-вентрикулизация правого желудочка» [24]. И хотя адаптационные механизмы препятствуют развитию супрасистемного давления в ПЖ, при развитии относительной коронарной недостаточности гипертрофированного и дилатированного желудочка и снижении функции левого желудочка развивается функциональная недостаточность ПЖ, подвергающегося хронической перегрузке объемом или давлением. Клиническая картина нередко осложняется развитием нарушений сердечного ритма вследствие поражения синоатриального или атрио-вентрикулярного водителя ритма [25].
Нарастание ДДЛЖ сопровождается выраженным смещением межжелудочковой перегородки в сторону левой камеры, может приводить к увеличению давления в легочной артерии у новорожденных с БЛД [26]. В одном ретроспективном исследовании до 25% новорожденных с БЛД и ЛГ, которым проводили катетеризацию сердца, имели гемодинамические признаки ДДЛЖ [27]. Некоторым новорожденным с ДДЛЖ необходимо постоянное назначение курсов диуретиков для лечения рецидивирующего отека легких, при наличии легких форм ЛГ. Увеличение ЛСС в этих случаях ведет к снижению венозного возврата к левому предсердию и развитию бивентрику-лярной сердечной недостаточности.
Таблица 1. Патоморфологические изменения легочного сосудистого русла при бронхолегочной дисплазии и факторы, их определяющие [7]
Фактор Легочная Уменьшение числа Мускуляризация Медиальная Гиперплазия
вазоконстирикция артерий периферических артерий гипертрофия интимы
Недоношенность + -
Гипоксия + + + + -
Гипероксия + + + -
Баротравма ± + + + -
Воспаление ± + + + -
Лево-правый шунт (открытый артериальный проток) ± + + + +
КЛИНИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА
Клиническая диагностика ЛГ у детей с БЛД затруднена в связи с тем, что проявления ЛГ трудно дифференцировать от проявлений ХЗЛ. Первыми клиническими признаками ЛГ часто являются тахипноэ, диспноэ при нагрузке или синкопе. Данные симптомы являются следствием ограниченной способности увеличивать в условиях покоя еще нормальный сердечный выброс. При этом синкопе является результатом сниженного церебрального кровотока, который еще больше уменьшается в результате индуцированной физической нагрузкой периферической вазодилатации. Почти у всех пациентов со значительной ЛГ в зависимости от степени тяжести заболевания сосудов легких развивается сопутствующая бронхиальная обструкция [16].
При аускультации сердца выявляется усиление 2-го тона. Если имеется существенная недостаточность легочного и (или) трикуспидального клапанов, то соответственно слышен диастолический или систолический шум. Расширенные вены шеи с пульсацией (А-волны) являются выражением пониженного комплайенса ПЖ. Пальпатор-но усиленные сокращения ПЖ выявляются как следствие правожелудочковой гипертрофии.
Б.Н. АЬтап (2011) относит к клиническим признакам ЛГ у детей с БЛД, связанным с более тяжелым течением заболевания, приступы рецидивирующего цианоза, нарушение питания и задержку роста, повторные госпитализации, высокий уровень РаСО2. При выявлении данных признаков необходим скрининг на выявление ЛГ или других сердечнососудистых осложнений; основным методом данного скрининга является эхокардиография (ЭхоКГ) [22].
Одним из проявлений острого ЛС у детей с БЛД являются приступы цианоза (другими причинами данных состояний могут стать обструкция дыхательных путей вследствие трахеобронхомаляции после длительной интубации, инфекции или ишемия миокарда). Дети с тяжелой БЛД во время таких приступов становятся возбужденными, бледно-цианотичными. У некоторых из них отмечается брадикардия, которая может приводить к сердечной недостаточности с быстрым и выраженным ухудшением газового состава крови. Подобные эпизоды корригируются увеличением концентрации кислорода в дыхательной смеси, использованием диуретиков, NCPAP или ИВЛ, если потребуется [28].
Клиническая картина хронического ЛС у детей с БЛД характеризуется развитием истощения, что делает невозможным значительное увеличение сердечного выброса при нагрузке. Гепатомегалия или периферические отеки - это признаки декомпенсируемой нагрузки на правое сердце.
У маленьких детей обращает на себя внимание неспецифичность симптоматики ЛГ в виде усталости или ограничения повседневной активности, что может стать причиной поздней диагностики ЛГ. Тахипноэ и одышка являются основными симптомами у детей раннего и грудного возраста с ЛГ, осложняющей ХЗЛ, так же как при ВПС [16].
Как показали результаты собственного исследования, для оценки тяжести ЛГ у детей с БЛД пригодны возраст-специфические клинические признаки функциональных
классов (ФК) ЛГ у детей, представленные в функциональной классификации ЛГ у детей педиатрической рабочей группы PVRI (Панама, 2011 г., табл. 2). Клинически тяжесть ЛГ соответствовала у большинства детей III ФК. При сопоставлении ФК ЛГ со степенью повышения СДЛА, определенного на основании ЭхоКГ, была установлена прямая количественная зависимость. Дети с ЛС имели Ша-^ ФК, что позволяет расценивать высокие ФК ЛГ в качестве клинических предикторов развития ЛС [3].
Таблица 2. Функциональная классификация ЛГ для детей до года [29]
Класс Клинические симптомы
I Отсутствие симптомов, нормальный рост и развитие, физическая активность не ограничена. 0-6 мес.: удержание головки и повышение тонуса мышц с 0 до 3 мес, затем переворачивание и отсутствие запаздывания удержания головы; для сохранения положения сидя нужна помощь. 6-12 мес.: подвижность, сидение, хватательный рефлекс, стремление встать, ползание, игра
II Незначительное ограничение физической активности, чрезмерная одышка и утомляемость. Отставание в физическом развитии. В покое -комфорт. Продолжение роста согласно собственным процентилям
Illa Выраженное ограничение физической активности, чрезмерная утомляемость. Регресс физических навыков. Тихое поведение и необходимость частого сна. В покое - комфорт. Нагрузка выше обычной вызывает чрезмерное утомление или обморок и (или) предобморочное состояние. Рост замедлен. Аппетит снижен
ШЬ Выраженное замедление роста. Аппетит снижен. Дополнительное питание. Нагрузка выше обычной вызывает чрезмерное утомление или обморок. Плюс характеристики класса Шэ
IV Невозможность переносить какие-либо нагрузки без чрезмерной одышки, утомляемости или обморока. Отсутствие общения с членами семьи. Обмороки и (или) правожелудочковая недостаточность. Плюс характеристики класса III
Электрокардиография
Электрокардиография (ЭКГ) мало информативна в ранней диагностике ЛГ у пациентов с БЛД. Это связано с тем, что для появления специфических изменений на ЭКГ гипертрофия ПЖ должна быть значительной. Несколько раньше появляются признаки перегрузки правого предсердия (ПП). В то же время нормальная ЭКГ не исключает наличия тяжелой ЛГ. Электрокардиография имеет недостаточные чувствительность и положительную прогностическую ценность для выявления гипертрофии ПЖ как маркера ЛГ и поэтому не должна использоваться в качестве метода скрининга развития ЛГ [3].
Эхокардиография
Основным неинвазивным методом ранней диагностики ЛГ и динамического контроля эффективности терапии является ЭхоКГ. С внедрением обследования детей с использованием ЭхоКГ ЛГ у пациентов с БЛД стала выявляться намного чаще.
Эхокардиографическим критерием возможной ЛГ, согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского респираторного общества (ERS) по диагностике и лечению ЛГ (2009), является повышение СДЛА до 37-50 мм рт.ст. со скоростью трикуспидальной регургитации 2,9-3,4 м/с, без/с при наличии или при отсутствии дополнительных признаков ЛГ. Точных пороговых значений ДЛА, измеренных методом допплер-ЭхоКГ, в том числе для детского возраста, не разработано [30]. В данном документе представлены рекомендации по диагностике и лечению ЛГ у пациентов с ХЗЛ, в том числе с БЛД, согласно которым обследование пациентов с ЛГ, предложенное для взрослых, должно применяться и у детей. Также у детей можно использовать терапевтический алгоритм, аналогичный применяемому у взрослых (класс рекомендаций 11а, уровень доказательности С).
Для практического использования удобна градация ЛГ, предлагаемая экспертами ВОЗ, согласно которой выделяют две степени тяжести ЛГ в зависимости от величины СДЛА в покое. При легкой степени ЛГ СДЛА находится в пределах 36-50 мм рт.ст. Об умеренной и тяжелой степени говорят, когда данный показатель превышает 50 мм рт.ст. [31].
С помощью ЭхоКГ можно выявить прямые и косвенные признаки ЛГ. К прямым признакам относится повышение ДЛА, определяемое методом импульсно-волновой допплерографии. При отсутствии обструкции выводного отдела ПЖ СДЛА рассчитывается на основании скорости трикуспидальной регургитации (V) и давления в правом предсердии (ДПП) по уравнению Бернулли: систолическое Ppa=4V^nn [30]. Факторы, связанные с ХЗЛ (повышенная воздушность легочной ткани, неправильное положение сердца), усложняют проведение измерения длины струи регургитации через трехстворчатый клапан у детей с БЛД, как и оценку других показателей ЭХО-КГ [32].
Расчет СрДЛА возможен на основании определения временных параметров систолического потока в легочной артерии и рассчитывается по формуле A. Kitabatake (1983): Lg (СрДЛА) = - 2,8 (АТ/ЕТ) +2,4, где АТ - acceleration time, время ускорения потока в выносящем тракте правого желудочка; ЕТ - ejection time, время выброса [31]. Вместе с тем достоверные данные о диагностической ценности этого последнего метода с измерением отношения АТ/ЕТ для выявления ЛГ у детей с БЛД отсутствуют [22]. Определение СрДЛА этим способом у обследованных нами пациентов с БЛД было неинформативно в связи с большой погрешностью при плаче, беспокойстве ребенка во время проведения исследования.
К косвенным эхокардиографическим признакам ЛГ относятся увеличение правых отделов сердца, связанное с их диастолической перегрузкой, дискинезия межжелудочковой перегородки, характеризующая систолическую перегрузку ПЖ, недостаточность легочного и трехстворчатого клапанов [34]. О повышении давления в малом круге кровообращения может свидетельствовать право-левый сброс крови через внутрисердечные шунты. Для длительно существующей ЛГ характерно развитие гипертрофии стенки ПЖ, при хроническом легочном сердце гипертро-
фии подвергается и межжелудочковая перегородка [24]. Вместе с тем по справедливому заключению Б.Н. АЬтап (2011), при отсутствии количественной оценки наличия ЛГ с помощью измерения длины струи трикуспидальной регургитации у пациентов с БЛД качественные характеристики, включая увеличение размеров ПП, гипертрофию и дилатацию ПЖ, дилатацию легочной артерии, уплощение межжелудочковой перегородки, ни в каких сочетаниях не могут обеспечить хорошую прогностическую ценность для выявления ЛГ [22].
Для подтверждения наличия ЛГ у пациентов с формирующейся/сформированной БЛД рекомендуется раннее выполнение ЭхоКГ недоношенным детям с тяжелым РДС, которым необходимы длительная ИВЛ, а также дополнительная кислородная терапия, в особенности с FiO2 >0,3. В большой степени это касается тех новорожденных, у которых во время беременности развились маловодие и задержка внутриутробного развития плода, являющаяся фактором риска развития тяжелой ЛГ и неблагоприятного исхода [10]. Недоношенные новорожденные с меньшим гестационным возрастом (менее 26 нед) находятся в группе более высокого риска развития поздней ЛГ. Кроме того, на предмет ЛГ должны быть обследованы новорожденные без выраженного клинического улучшения, что проявляется в виде сохранения и (или) усиления потребности в кислороде с высоким FiO2. Другим способом скрининга ЛГ является проведение ЭхоКГ каждому пациенту со среднетяжелой/тяжелой БЛД в 36 недель постконцептуального возраста, то есть нуждающемуся в этом возрасте в кислородотерапии [22]. Выделение перечисленных групп риска развития ЛГ связано с установленной зависимостью между тяжестью БЛД, хронической гипоксемии и ЛГ [3], а также таким специфическим фактором ЛГ у детей с БЛД, как задержка роста сосудистой и альвеолярной ткани легких, зачастую пренатального происхождения, ассоциированная с преэклампсией [35]. Предполагается, что риск развития ЛГ постнатального ге-неза увеличивается, если ребенок родился с поперечным сечением сосудистого ложа легких ниже 3-го процентиля. Гипоплазия сосудистой сети легких у детей может стать следствием раннего начала ХЗЛ, что связано с продолжающимся процессом альвеоляризации вплоть до возраста 8 лет [2].
По результатам собственных исследований, при проведении ЭхоКГ 100 младенцам с БЛД частота ЛГ составила 23%, при этом у 11% детей СДЛА было в пределах 3650 мм рт.ст. и у 12% детей СДЛА превышало 50 мм рт.ст. У 9 детей с тяжелой БЛД диагностировано ЛС, при этом у всех этих детей СДЛА превышало 50 мм рт.ст. [3]. Частота регистрации различных показателей СДЛА у обследованных пациентов представлена на рисунке.
В недавно проведенном исследовании изучалась ценность эхокардиографических данных для выявления ЛГ у пациентов с БЛД с последующей катетеризацией сердца для измерения ДЛА. Только в 61% исследований удалось измерить СДЛА. Была выявлена слабая корреляция между ЭхоКГ и катетеризацией сердца для измерения СДЛА. С помощью ЭхоКГ удалось достоверно выявить факт наличия
Распределение значения систолического давления в легочной артерии у детей
с бронхолегочной дисплазией
Систолическое давление в легочной артерии, мм рт.ст.
или отсутствия ЛГ в 79% случаев, однако тяжесть ЛГ была правильно установлена только у 47% исследуемых. У 7 из 12 детей (58%), у которых при проведении ЭхоКГ не выявлено признаков ЛГ, впоследствии с помощью катетеризации сердца удалось верифицировать наличие ЛГ [26].
Несмотря на ограниченные возможности, в тех случаях, когда необходимы серийные количественные оценки ЛГ, наиболее доступным инструментом неинвазивного скрининга в настоящее время является допплер-ЭхоКГ.
Данные об эволюции ЛГ у детей с БЛД немногочисленны. Известно, что в течение первого года жизни по мере роста ребенка ДЛА снижается [36]. В исследовании, включавшем 76 детей в возрасте 4-х лет с легкой и среднетя-желой БЛД, при проведении ЭхоКГ средние значения ДЛА определялись на верхней границе нормы [37]. Данные 2-х исследований свидетельствуют о том, что ЛГ является редкостью у старших детей с БЛД в анамнезе, но может обнаруживаться и у бессимптомных больных [38, 39].
КАТЕТЕРИЗАЦИЯ СЕРДЦА И ТЕСТ НА ВАЗОРЕАКТИВНОСТЬ
Проведение катетеризации сердца и теста на вазоре-активность рекомендуется пациентам с БЛД в следующих клинических ситуациях:
1) персистирующие признаки тяжелого кардиореспи-раторного заболевания, не относящиеся напрямую к заболеванию дыхательных путей;
2) вероятная или доказанная ЛГ, несмотря на оптимальное лечение заболевания легких, ЛГ и сопутствующих патологических состояний;
3) подозрение на «непропорциональную» ЛГ, характеризующуюся одышкой, недостаточно объяснимой только поражением легких, показателем СрДЛА >40-45 мм рт.ст.;
4) частые эпизоды правожелудочковой недостаточности;
5) рецидивирующий отек легких;
6) отсутствие эхокардиографических критериев ЛГ при наличии клинических признаков, не позволяющих исключить ЛГ;
7) уточнение показаний для назначения хронической специфической терапии ЛГ (вазодилататорами);
8) диагностика ЛГ у кандидатов для хирургического лечения.
Цели катетеризации сердца:
1) оценка тяжести ЛГ;
2) исключение и документирование выраженности ассоциированных анатомических поражений сердца;
3) определение наличия системных и легочных коллатеральных сосудов, обструкции легочных вен;
4) выявление дисфункции левых отделов сердца;
5) оценка реактивности легочных сосудов в тех случаях, когда использование только кислородотерапии не приводит к улучшению состояния пациентов;
6) оценка поражения шунтов, включая измерение степени шунтирования с помощью определения отношения тока крови в легочных сосудах к системному кровотоку [22, 30].
Пациентам с ЛГ и нарушенным вентиляционно-перфузионным соотношением, как это имеет место при БЛД, не должны проводиться тесты с внутривенными вазодилататорами и назначаться лечение ими, так как при увеличении легочного шунта и гипоксии может быть спровоцирована «парадоксальная» легочная вазоконстрикция. В сомнительных случаях тест может быть проведен только с селективно действующими легочными вазодилататорами, такими как кислород, алкалоз, ингаляции N0 или илопро-ста. Кислород является «препаратом выбора» для оценки реактивности сосудов легких, легко и безопасно применимым медикаментом. Кислород, так же как алкалоз, является единственно действенным селективным легочным вазодилататором и системным вазоконстриктором. Воздействие кислорода на сосуды легких у новорожденных и грудных детей сильнее, чем у детей более старшего возраста и взрослых. Если после 5-10-минутной ингаляции
кислорода с FiO2 >0,8 отмечается положительная (вазоди-латационная) реакция, то никаких дальнейших медикаментозных тестов на вазореактивность не требуется [16].
При проведении катетеризации сердца можно получить и другую чрезвычайно важную для выбора терапевтической тактики информацию. В частности, можно измерить степень шунтирования с помощью определения отношения тока крови в легочных сосудах к системному кровотоку, что может помочь в определении времени закрытия шунтов.
В редких случаях больным с ЛГ и БЛД, получающим вазодилататоры, может потребоваться повторная катетеризация сердца. Основаниями для этого являются:
1) клиническое ухудшение состояния пациента в результате несоблюдения режимов кислородотерапии и медикаментозного лечения или прогрессирующего развития стеноза легочных вен или веноокклюзионной болезни;
2) прогрессирование ЛГ по данным ЭхоКГ;
3) отсутствие адекватной гемодинамической оценки больных в тяжелом состоянии при эхокардиографиче-ском исследовании [22].
ТЕРАПИЯ
Комплексное лечение ЛГ при БЛД у детей включает: лечение основного заболевания, ликвидацию гипоксии, снижение давления в малом круге кровообращения, лечение правожелудочковой недостаточности и сопутствующих заболеваний.
Терапия БЛД в случае развития ЛГ должна быть нацелена на уменьшение гипоксической или гиперкапнической легочной вазоконстрикции и улучшение внутрилегочного газообмена. Для этой цели служат системные и ингаляционные бронходилататоры, кортикостероиды, антибиотики при бактериальной инфекции, а также кислородоте-рапия [16]. Своевременное эффективное лечение любой инфекции верхних и нижних дыхательных путей особенно важно из-за опасности быстрого ухудшения состояния детей с ЛГ. Профилактика респираторных инфекций крайне важна. Рекомендуется вакцинация от гриппа и пневмококковой инфекции [30]. Для детей с БЛД первых двух лет жизни показана иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной (РСВ) инфекции с помощью препарата моноклональных антител к F-протеину РСВ паливи-зумаба (Синагис). Его применение снижает младенческую смертность, частоту инфекций нижних дыхательных путей и госпитализаций в связи с ними [40].
Терапией выбора и наиболее патофизиологически обоснованным методом терапии пациентов с БЛД, осложненной ЛГ, как и при других вариантах ЛГ, связанной с ги-поксемией, является кислородотерапия [30]. Основными эффектами кислорода при ЛГ являются легочная вазо-дилатация и уменьшение ЛСС. Вазодилатационное действие кислорода на сосудистую систему легких основано на активации калиевых каналов и связанной с ними гиперполяризации гладкомышечных клеток сосудов, а также непосредственном эндотелий-зависимом увеличении продукции эндогенного NO [16].
Пациентам с БЛД и тяжелой ЛГ, которые не могут поддерживать близкий к норме уровень вентиляции или нуждаются в высоких уровнях Fi02, несмотря на проводимое консервативное лечение, предпочтение в стратегии дальнейшего лечения должно отдаваться хронической ИВЛ [22].
Непрерывная долгосрочная кислородотерапия показана пациентам с ЛГ при РаО2 <60 мм рт. ст., при развитии гипоксемии с показателями насыщения кислорода (БаШ2) < 94% [30]. При значениях БаШ2 <92-94% у пациентов с ЛГ развиваются спазм легочных сосудов и ЛГ, впоследствии трансформирующаяся в ЛС. Гипоксемия, как периодическая, так и пролонгированная, является важной причиной персистирующей ЛГ у больных с БЛД. Поэтому для детей с ЛГ необходимо скорректировать в сторону повышения целевые показатели БаШ2, которые существуют в настоящее время и считаются полезными в первые недели жизни для предотвращения развития БЛД [41]. Целевых значений БаШ2 92-94% достаточно для того, чтобы избежать побочных эффектов гипоксии у большинства новорожденных, без увеличения риска дополнительного повреждения и воспаления легочной ткани. Моментальная оценка уровня оксигенации («контрольная проверка») недостаточна для решения вопроса о количестве необходимого кислорода для терапии. В этой связи очень важно проведение продолжительной пульсоксиметрии [23].
Использование кислорода у больных с хронической гипоксемией должно быть постоянным, длительным (не менее 15 ч/сут) с продолжительной пульсоксиметри-ей, и, как правило, проводиться в домашних условиях. Поэтому такая форма терапии называется «длительной домашней кислородотерапией». Эффекты домашней кислородотерапии у детей с БЛД, помимо уменьшения степени ЛГ, правожелудочковой сердечной недостаточности, одышки, включают улучшение роста и репарации легких, качества жизни, профилактику развития ЛС и внезапной младенческой смерти [42]. Перед назначением больным длительной кислородотерапии необходимо убедиться, что возможности медикаментозной терапии БЛД исчерпаны, и максимально возможная терапия не приводит к повышению уровня БаШ2 выше пограничных значений [43]. Для проведения длительной кислородотерапии в домашних условиях в настоящее время наиболее широко применяются концентраторы кислорода.
В кислородотерапии нуждаются также пациенты с БЛД, осложненной ЛГ и гипоксемией, во время авиаперелетов [44].
Специфической терапии ЛГ, связанной с БЛД, в настоящее время не существует. Несмотря на частое использование вазодилататоров в лечении ЛГ при БЛД, данных, указывающих на их эффективность, очень мало. Поэтому назначать такие препараты следует только после тщательного диагностического обследования пациента и активного лечения основного заболевания легких и сопутствующих заболеваний. Некоторые авторы не рекомендуют использование ЛГ-специфической лекарственной терапии у пациентов с ЛГ, обусловленной заболеваниями лег-
ких, в связи с небольшой доказательной базой о ее безопасности и эффективности [30]. Одним из объяснений этого является усиление гипоксемии из-за ухудшения вентиляционно-перфузионного соотношения у пациентов с заболеванием паренхимы легких на фоне внутривенной или пероральной терапии вазодилататорами.
К современным методам медикаментозного лечения ЛГ у больных с БЛД относятся: 1) ингаляции N0; 2) ингибиторы фосфодиэстеразы-5; 3) антагонисты рецепторов эндотелина; 4) блокаторы кальциевых каналов; 5) про-стациклин и его аналоги; 6) ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ).
У новорожденных с подтвержденной БЛД инагаля-ции N0 вызывают селективную легочную вазодилатацию и улучшают оксигенацию [37, 45]. Несмотря на то что больным с БЛД проводилась длительная терапия N0 в виде ингаляций, особенно в тех случаях, когда требовалась непрерывная ИВЛ, данных, указывающих на эффективность такой терапии, нет. Хотя терапию ЛГ с помощью таких ингаляций часто начинают в дозе 10-20 ррт, большинство пациентов впоследствии хорошо переносят уменьшение дозы до 2-3 ррт, что, в свою очередь, улучшает вентиляцию и перфузию, а следовательно, при более низком уровне Fi02 достигается лучшая оксигенация [22].
В лечении ЛГ у новорожденных детей и детей более старшего возраста с БЛД в последнее десятилетие используется силденафил [46]. Силденафил является мощным селективным ингибитором цГМФ-специфической фосфо-диэстеразы типа 5. Ее ингибирование сопровождается накоплением цГМФ в гладкой мускулатуре сосудов легких, что приводит к их расслаблению и вазодилатации. При моделировании БЛД на животных моделях было установлено, что применение силденафила снижает ЛГ и улучшает рост альвеол легких, поврежденных гипероксией. При применении силденафила также улучшался ангиоге-нез, снижалось ЛСС, уменьшалась гипертрофия миокарда ПЖ и межжелудочковой перегородки [47]. Использование силденафила у новорожденных находится в стадии накопления опыта и рассматривается как метод терапии стойкой ЛГ, рефрактерной к стандартной терапии, в особенности при отсутствии доступа для проведения ингаляций N0 и экстракорпоральной мембранной оксигенации. Рекомендуемые дозы - 0,3-1,0 мг/кг каждые 6-12 ч [46]. Опубликованы данные об опыте применения препарата в более высоких дозах, рекомендуемая при этом начальная доза силденафила составляет 0,5 мг/кг каждые 8 ч. При отсутствии системной артериальной гипотензии доза может быть постепенно увеличена в течение двух недель до достижения желаемых значений ДЛА или до максимальной дозы 2 мг/кг каждые 6 ч [22]. В исследовании 25 младенцев с ХЗЛ и ЛГ, из которых 18 страдали БЛД, пролонгированная до 28-950 дней терапия силденафи-лом в дозе 1,5-8,0 мг/кг/сут в комплексной терапии ЛГ сопровождалась эхокардиографическим и клиническим улучшением у большинства (88%) больных без значимых побочных эффектов [48]. Собственные результаты лечения младенцев с БЛД, осложненной ЛГ, также продемонстрировали высокую клинико-инструментальную эф-
фективность и безопасность терапии силденафилом [3]. По нашему мнению, возможность назначения силдена-фила должна рассматриваться при наличии клинических показаний, неэффективности кислородотерапии и СДЛА >50 мм рт.ст. (по данным допплер-ЭхоКГ).
Ретроспективное исследование показало, что применение антагониста рецепторов эндотелина бозентана (Траклира) может быть эффективным и безопасным у детей с ЛГ в возрасте старше 9 месяцев, но имеющиеся возрастные ограничения назначения препарата лимитируют опыт его применения у детей с БЛД [49]. Есть описание случая использования бозентана в сочетании с эпопро-стенолом при лечении ребенка с тяжелой БЛД и ЛГ; комбинированная терапия, продолжавшаяся свыше 4-х месяцев, вызвала снижение систолического давления в ПЖ с 68 до 40% от системного уровня [50].
Опыт применения блокаторов кальциевых каналов у нескольких детей с ЛГ при БЛД показал краткосрочность их эффекта. Есть данные, что влияние нифедипина на легочное давление не превосходило эффект применения кислородотерапии и было значительно слабее эффекта ингаляционного применения N0, у некоторых детей развилась системная гипотензия [51, 52].
Применение внутривенных аналогов простацикли-на у пациентов с БЛД ограничено из-за увеличения вентиляционно-перфузионного несоответствия. В связи с этим более перспективной и минимизирующей вероятность данного несоответствия является ингаляционная терапия илопростом в силу более избирательного воздействия на легочное русло путем расширения вну-триацинарных, непосредственно связанных с альвеолами, артерий и без дилатации артерий невентилируемых участков легких. Небулизированный илопрост обладает свойством значительной селективной пульмональной вазодилатации, сохраняющейся в течение 15 и 90 мин, что определяет необходимость частых ингаляций. Ингаляционная форма применения имеет особые преимущества при вторичной ЛГ у детей первых лет жизни с БЛД. Благодаря легочной вазодилатации преимущественно в воздушных участках легкого ингаляционная форма, в отличие от системного введения, улучшает вентиляционно-перфузионное соотношение. Это позволяет отлучить от продолжительной кислородотерапии некоторых детей с БЛД. Острое побочное действие препарата у младенцев может проявляться в раздраженном кашле и периоральном дерматите, в качестве защиты от которого применяется цинковая паста [16].
Существует опыт применения у новорожденных детей с системной и легочной гипертензией и БЛД каптоприла в рекомендуемой начальной дозе - 0,01-0,05 мг/кг перо-рально каждые 8-12 часов [46, 53]. При назначении данного препарата пациентам с БЛД необходимо учитывать возможность развития побочного эффекта в виде навязчивого кашля.
Пациентам с ЛГ с признаками правожелудочковой сердечной недостаточности и задержки жидкости показаны диуретики. Сердечные гликозиды могут применяться при упорно прогрессирующей недостаточности
кровообращения по витальным показаниям. В остальных случаях вероятность развития побочных эффектов значительно превышает минимальное положительное действие препарата [30].
Следует помнить, что в комплексной терапии сердечной недостаточности у пациентов с ЛГ необходимо контролировать дефицит внутрисосудистого объема, так как сердечный выброс ПЖ, зависимый от преднагрузки, может стать причиной острого падения сердечного выброса (за единицу времени). Кроме того, при уменьшении объема циркулирующей крови повышается риск тромбоза. В комплексной терапии показано замещение калия и магния.
При проведении терапии ЛГ, кроме тщательного мониторинга легочного статуса, новорожденным с БЛД и ЛГ должны выполняться серии ЭхоКГ, причем в начале лечения как минимум каждые 2-4 недели, а при стабилизации состоянии - с интервалом 4-6 месяцев. Рекомендуется отменять препараты только после серии нормальных или почти нормальных эхокардиографических данных. Измерения уровня такого биомаркера, как про^Т мозговой натрийуретический пептид, может быть полезным для длительного наблюдения за состоянием пациентов.
Большое значение в терапии ЛГ у больных с БЛД имеет лечение сопутствующих заболеваний. К ним относятся хронический гастроэзофагеальный рефлюкс (ГЭР) или аспирация, а также структурные нарушения проходимости дыхательных путей (например, гипертрофия нёбных и глоточных миндалин, паралич голосовой связки, подглоточный стеноз, трахеомаляция и др.). Исследование сна может оказаться необходимым для выявления заслуживающих внимания эпизодов гипоксии, а также для установления вида апноэ (обструктивное,
центральное или смешанное); бронхоскопия - для выявления анатомических и функциональных поражений дыхательных путей (например, трахеомаляция), способных вызвать гипоксемию или привести к плохому терапевтическому эффекту от кислородотерапии. В диагностике ГЭР или аспирации может быть показано проведение рентгеновского исследования верхних отделов ЖКТ, рН-метрии и импедансной пробы, а также исследование процесса глотания [22].
Таким образом, ЛГ и ЛС по-прежнему в большой степени определяют исходы детей с БЛД, оставаясь актуальными осложнениями заболевания. Подтверждением этому могут служить и новейшие данные, полученные нашими датскими коллегами. Частота ЛГ, определенной на основании эхокардиографических критериев, у 74 детей с БЛД с очень низкой массой тела при рождении, рожденных с 2002 по 2010 г., составила 23%, что сопоставимо с полученными нами данными. У детей с развившейся ЛГ по сравнению с детьми, не имевшими данного осложнения, чаще отмечались интубация при рождении (65 и 30% соответственно), постнатальная инфекция (59 и 32%), больше была продолжительность CPAP (в среднем 87 и 51 день) и кислородозависимости (97 и 58 дней в среднем) с развитием среднетяжелой/тяже-лой БЛД (82 и 40% соответственно). Данные факторы были определены в качестве предикторов ЛГ у детей с БЛД [54]. Несмотря на имеющиеся данные об этиологии и механизмах развития этих грозных осложнений у данных пациентов, диагностика и терапия ЛГ представляет трудную задачу. Также до конца не изучены относительные риски и польза при назначении того или иного препарата, их роль в лечении тяжелой ЛГ и отдаленные результаты лечения.
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
Овсянников Дмитрий Юрьевич - доктор медицинских наук, заведующий кафедрой педиатрии ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва E-mail: mdovsyannikov@yahoo.com
ЛИТЕРАТУРА
1. Northway W.H., Rosan R.C., Porter D.Y. Pulmonary disease following respiratory therapy of hyaline membrane disease. Bronchopulmonary dysplasia // N. Engl. J. Med. -1967. - Vol. 276(7). - P. 357-368.
2. Cerro M.J., Abman S., Diaz G. et al. A consensus approach to the classification of pediatric pulmonary hypertensive vascular disease: Report from the PVRI Pediatric Taskforce, Panama 2011 // Pulm. Circ. - 2011. - Vol. 1(2). - P. 286-298.
3. Дегтярева Е.А., Овсянников Д.Ю., Зайцева Н.О. и др. Легочная гипертензия и легочное сердце у детей с брон-холегочной дисплазией: факторы риска, диагностика, возможности терапии и профилактики // Педиатрия. -2013. - № 5. - С. 32-39.
4. Gewitz M.H. Cor pulmonale - pulmonary heart disease // Moss and Adams'Heart Disease in Infants, Children
and Adolescents, Icluding the Fetus and Young Adult. 5th ed. / Eds G.C. Emmanoulides, H.D. Allen, T.A. Riemenschneider, H.P. Gutgesel. - Baltimore: Williams and Wilkins, 1994. - P. 345-368.
5. An H.S., Bae E.J., Kim G.B. et al. Pulmonary hypertension in preterm infants with bronchopulmonary dysplasia // Korean Circ. J. - 2010. - Vol. 40(3). - P. 131-136.
6. Slaughter J.R., Pakrashi T., Jones D.E. et al. Echocardiography detection of pulmonary hypertension in extremely low birth weight infants with bronchopulmonary dysplasia requiring prolonged positive pressure ventilation // J. Perinatal. - 2011. - Vol. 10. - P. 35-40.
7. Bronchopulmonary Dysplasia / Eds E. Bancalary, J.T. Stocker. - Washington: Hemisphere Publishing Corporation, 1988. - P. 199-223.
8. Subhedar N.V., Shaw N.J. Changes in pulmonary arterial pressure in preterm infants with chronic lung disease // Arch Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. - 2000. - Vol. 82(3). -P. 243-247.
9. Fouron J.C., Le Guennec J.C., Villemant D. et al. Value of echocardiography in assessing the outcome of bronchopulmonary dysplasia of the newborn // Pediatrics. - 1980. -Vol. 65(3). - P. 529-535.
10. Khemani E., McElhinney D.B., Rhein L. et al. Pulmonary artery hypertension in formerly premature infants with bronchopulmonary dysplasia: clinical features and outcomes in the surfactant era // Pediatrics. - 2007. - Vol. 120(6). -P. 1260-1269.
11. Schert R.F., Park S.A. Complications in infants with bronchopulmonary dysplasia // Bronchopulmonary dysplasia: Strategies for Total Patient Care / Ed. C.H. Lund. -1989. - P. 48-73.
12. De Paepe M.E., Mao Q., Powell J. et al. Growth of pulmonary microvasculature in ventilated preterm infants // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2006. - Vol. 173(2). -P. 204-211.
13. Abman S.H. Bronchopulmonary dysplasia: "a vascular hypothesis" // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. -Vol. 164(10 Pt 1). - P. 1755-1756.
14. Abman S.H., Wolfe R.R., Accurso F.J. et al. Pulmonary vascular response to oxygen in infants with severe bronchopulmonary dysplasia // Pediatrics. - 1985. - Vol. 75(1). -P. 80-84.
15. Haworth S.G. Pulmonary hypertension in childhood // Eur. Respir. J. - 1993. - Vol. 6. - P. 1037-1043.
16. Schranz D. Pulmonale Hypertension im Kindes-und Jugendalter // Monatsschr. Kinderheilkd. - 2003. -Vol. 151. - P. 424-441.
17. Mourani P.M., Ivy D.D., Gao D., Abman S.H. Pulmonary vascular effects of inhaled nitric oxide and oxygen tension in bronchopulmonary dysplasia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2004. - Vol. 170(9). - P. 1006-1013.
18. Kroll J., Waltenberger J. A novel function of VEGF receptor-2 (KDR): rapid release of nitric oxide in response to VEGF-A stimulation in endothelial cells // Biochem. Bio-phys. Res. Commun. - 1999. - Vol. 265. - P. 636-645.
19. Bhatt A.J., Pryhuber G.S., Huyck H. et al. Disrupted pulmonary vasculature and decreased vascular endothelial growth factor, Flt-1, and TIE-2 in human infants dying with bronchopulmonary dysplasia // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2001. - Vol. 164. - P. 1971-1980.
20. Lin Y.J., Markham N.E., Balasubramaniam V. et al. Inhaled nitric oxide enhances distal lung growth after exposure to hyperoxia in neonatal rats // Pediatr. Res. - 2005. -Vol. 58. - P. 22-32.
21. Le Cras T.D., Markham N.E., Tuder R.M. et al. Treatment of newborn rats with a VEGF receptor inhibitor causes pulmonary hypertension and abnormal lung structure // Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. - 2002. - Vol. 283. -P. 555-562.
22. Abman S.H. Approach to the child with pulmonary hypertension and bronchopulmonary dysplasia // Adv. Pulm. Hypertens. - 2011. - Vol. 10(2). - P. 98-103.
23. Abman S.H. Monitoring cardiovascular function in infants with chronic lung disease of prematurity // Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatol. - 2002. - Vol. 87(1). - P. 15-18.
24. Rahlf G. Chronic cor pulmonale: Weight and intraventricular volume of right ventricle in chronic pulmonary disease // Virchows Arch. - 1978. - Vol. 378. - P. 273-279.
25. ЭммануилидисГ.К., Байлен Б.Г. Сердечно-легочный дистресс у новорожденных. - М: Медицина, 1994. -C. 387-391.
26. Mourani P.M., Sontag M.K., Younoszai A. et al. Clinical utility of echocardiography for the diagnosis and management of pulmonary vascular disease in young children with chronic lung disease // Pediatrics. - 2008. - Vol. 121(2). -P. 317-325.
27. Mourani P.M., Ivy D.D., Rosenberg A.A. et al. Left ventricular diastolic dysfunction in BPD // J Pediatr. - 2008. -Vol. 152(2). - P. 291-293.
28. Столл Б.Дж., Клигман Р.М. Поражения дыхательных путей // Берман Р.Э., Р.М. Клигман, Х.Б. Джонсон. Педиатрия по Нельсону: Пер. с англ. Т. 1. - М.: Рид Элси-вер, 2009. - C. 371-399.
29. Lammers A.E., Adatia I., Cerro M.J. et al. Functional classification of pulmonary hypertension in children: Report from the PVRI pediatric taskforce, Panama, 2011 // Pulm. Circ. - 2011. - Vol. 1(2). - P. 280-285.
30. Galie N., Hoeper M., Humbert M. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension // Eur. Heart J. - 2009. - Vol. 30(20). - P. 2493-2537.
31. Barst R.J., McGoon M., Torbicki A. et al. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension // JACC. - 2004. - Vol. 12. - P. 40-47.
32. Arcasoy S.M., Christie J.D., Ferrari V.A. et al. Echocardiography assessment of pulmonary hyper-tension in patients with advanced lung disease // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 167(5). - P. 735-740.
33. Kitabatake A., Inoue M. et al. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed Doppler technique // Circulation. - 1983. - Vol. 68(2). - P. 302-309.
34. Jardin F., Dubourg O., Bourdarias J.P. Echocardiography pattern of acute cor pulmonale // Chest. - 1997. -Vol. 111. - P. 209-217.
35. Hansen A.R., Barnes C.M., Folkman J., McElrath T.F. Maternal preeclampsia predicts the development of bronchopulmonary dysplasia // J. Pediatr. - 2010. -Vol. 156. - P. 532-536.
36. Филюшкина М.Н., Тарасова А.А., Ефимов М.С. и др. Оценка показателей давления в легочной артерии у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией в процессе катамнестического наблюдения. Материалы I Международного Конгресса по перинатальной медицине и VI Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины. - М., 2011. - C. 162-163.
37. Goodman G., Perkin R.M., Anas N.G. et al. Rowen M.: Pulmonary hypertension in infants with bronchopulmonary dysplasia // J. Pediatr. - 1988. - Vol. 112. - P. 67-72.
38. Hakulinen A.L., Heinonen K., Lansimies E., Kiekara O. Pulmonary function and respiratory morbidity in schoolage children born prematurely and ventilated for neonatal
respiratory distress // Pediatr. Pulmonol. - 1990. - Vol. 8. -P. 226-232.
39. Mieskonen S.T., Malmberg L.P., KariM.A. etal. Exhaled nitric oxide at school age in prematurely born infants with neonatal chronic lung disease // Pediatr. Pulmonol. -2002. - Vol. 33. - P. 347-355.
40. Корсунский А.А., Овсянников Д.Ю., Дегтярев Д.Н. и др. Иммунопрофилактика респираторно-синцитиальной вирусной инфекции у детей групп риска тяжелого течения: первые результаты реализации Московской программы // Педиатр. фармакология. - 2012. - Т. 9(3). - C. 22-30.
41. Овсянников Д.Ю. Система оказания медицинской помощи детям, страдающим бронхолегочной дисплазией: Руководство для практикующих врачей / Под ред. Л.Г. Кузьменко. - М.: МДВ, 2010. - C. 152.
42. Allen J., Zwerdling R., Ehrenkranz R. et al. American Thoracic Society. Statement on the care of the child with chronic lung disease of infancy and childhood // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - Vol. 168. - P. 356-396.
43. Nievas F.F., Chernick V. Bronchopulmonary dysplasia: an update for the pediatrician // Clin. Pediatr. - 2002. -Vol. 41. - P. 77-85.
44. Подготовка больных с респираторной патологией к авиаперелетам. Рекомендации Британского торакального общества // Пульмонология. - 2005. - № 5. - С. 13-34.
45. Banks B.A., Seri I., Ischiropoulos H. et al. Changes in oxygenation with inhaled nitric oxide in severe bronchopulmonary dysplasia // Pediatrics. - 1999. -Vol. 103(3). - P. 610-618.
46. Янг Т., Мангум Б. Неофакс 2006. - М.: Веретея, 2006. - C. 332.
47. Ledha F., Bonnet S., Eaton F. Sildenafil improves alveolar growth and pulmonary hypertension in hyperoxia-
induced lung injury // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -2005. - Vol. 112. - P. 1447-1452.
48. Mourani P.M., Sontag M.K., Ivy D.D. et al. Effects of Long-term Sildenafil Treatment for Pulmonary Hypertension in Infants with Chronic Lung Disease // J Pediatr. - 2009. -Vol. 154(3). - P. 379-384.
49. Rosenzweig E.B., Ivy D.D., Widlitz A. et al. Effects of long-term bosentan in children with pulmonary arterial hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 46(4). -P. 697-704.
50. Rugolotto S., Errico G., Beghini R. et al. Weaning of epoprostenol in a small infant receiving concomitant bosentan for severe pulmonary arterial hypertension secondary to bronchopulmonary dysplasia // Minerva Pediatr. - 2006. - Vol. 58. - P. 491-499.
51. Brownlee J.R., Beekman R.H., Rosenthal A. Acute hemodynamic effects of nifedipine in infants with bronchopulmonary dysplasia and pulmonary hypertension // Pediatr. Res. - 1988. - Vol. 24(2). - P. 186-190.
52. Johnson C.E., Beekman R.H., Kostyshak D.A. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of nifedipine in children with bronchopulmonary dysplasia and pulmonary hypertension // Pediatr. Res. - 1991. - Vol. 29(5). - P. 500503.
53. Литвинова А.М., Силачева Л.Г., Ильина Е.В., Краев О.А. Капотен в комплексной терапии БЛД у недоношенных детей. Третий Российский конгресс. Современные технологии в педиатрии и детской хирургии: Материалы конгресса. - М.: Оверлей, 2004. - C. 186.
54. Zarqa A., Schmidt P., Dodd J. et al. Predictors of bronchopulmonary dysplasia and pulmonary hypertension in newborn children // Dan. Med. J. - 2013. - Vol. 60(8). - P. 4688.
