CC BY
5
ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XVIII, № 2, 2022
Е.А. Кузьмина, ЕЮ. Челышева, А.Н. Петрова, И.С. Немченко, А.В. Быкова, М.А. Гурьянова,
О.А. Шухов, Н.Н. Цыба, А.В. Кохно, А.Г. Туркина
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ И ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ АСЦИМИНИБОМ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ С РЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ К ДВУМ И БОЛЕЕ ЛИНИЯМ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ ТИРОЗИНКИНАЗ
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Введение. Развитие тромбоцитопении и нейтропении 3-4 степени на фоне терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК) и обусловленные данными нежелательными явлениями (НЯ) перерывы в лечении нередко приводят к неудаче терапии у больных хроническим миелолейкозом (ХМЛ). К причинам развития цитопении можно отнести как резистентность опухолевого клона к терапии ИТК, так и отсутствие резервов здорового кроветворения. Оценка частоты развития тяжелой гематологической токсичности и возможности преодоления гематологической резистентности при применении нового аллостерического ИТК асциминиба, обладающего иным механизмом ингибирова-ния BCR:ABL1-тирозинкиназы, требует отдельного изучения у больных ХМЛ.
Цель. Оценить степень и динамику нейтропении и тромбоцитопении у больных ХМЛ, получающих асциминиб.
Материалы и методы. В ФГБУ "НМИЦ гематологии" Минздрава России с 2018 по 2022 гг. 33 пациента с ХМЛ получало терапию асциминибом в дозе 80 мг/сут (п=19) и 400 мг/сут (п=14) в рамках программы расширенного доступа и клинических исследований после 2-6 линий терапии другими ИТК. Медиана (Ме) длительности ХМЛ до начала лечения асциминибом составила 5,5 лет (диапазон 1-24 года). Оценка молекулярного ответа (МО) проводилась по результатам ПЦР в реальном времени. Достижение МО2 на фоне терапии констатировали при BCR::ABL1 < 1% Оценка степени (ст) нейтропении и тромбоцитопении выполнялась по критериям СТСАЕ ^5.0 каждые 3 месяца на фоне проведения терапии.
Результаты. В группе больных, получающих асциминиб, гематологические НЯ суммарно отмечены у 9 (27%) из 33 больных (8 с хронической фазой, 1 с фазой акселерации). Доза препарата составила 80 мг/сут (п=7) и 400 мг/сут (п=2). У 7 из 9 больных на момент начала терапии асциминибом уже была гематологическая токсичность после предыдущей терапии: у 3 - нейтропения 2-3 ст (из них у 2 - в сочетании с тромбоцито-
пенией 1-3 ст), у 4 - только тромбоцитопения 1-2 ст. У 2 из 9 пациентов тромбоцитопения 3 ст и нейтропения 3 ст появились в первые 3 мес терапии асциминибом и полностью разрешились после 7-10 дней перерывов; терапия была продолжена в полных дозах. За время терапии асциминибом степень нейтропении уменьшилась у 2 больных с 2-3 ст до 0-1 ст, у 1 - сохранялась на уровне 3 ст. Степень тромбоцитопении уменьшилась с 2-3 ст до 0-1 ст у 4 больных, у 3 - осталась на прежнем уровне 1-2 ст. При последней оценке на фоне терапии асциминибом при Ме срока терапии 2 года (от 3 мес до 3 лет) доля больных с нейтропенией составила 6% (2 из 33): 1 пациент -1 ст, 1 пациент - 3 ст; доля больных с тромбоцитопенией - 15% (5 из 33): 4 больных - 1 ст, 1 пациент - 2 ст. Таким образом, только у 1 (3%) пациента отмечалась гематологическая токсичность 3 ст на фоне терапии. Введение препаратов для стимуляции гемопоэза не понадобилось никому из пациентов. При оценке эффекта от терапии ас-циминибом у 8 из 9 больных с гематологическими НЯ отмечено улучшение ответа: у 5 из 9 больных без изначального полного гематологического ответа этот ответ был получен; у 4 из 8 без МО2 - достигнут МО2.
Выводы. Анализ результатов лечения у больных ХМЛ с гематологическими НЯ, получавших асциминиб в >3 линии терапии, свидетельствует о безопасности и эффективности препарата в этой группе пациентов. Нейтропения и тромбоцитопения любой степени выявлены у 27% больных в группе, однако после терапии > 3 мес. гематологическая токсичность 3 ст отмечена только у 3% больных. Никто из пациентов не прекратил лечение из-за гематологической токсичности, а частота развития цитопении при длительной терапии постепенно снижалась. У 4 из 8 пациентов с гематологическими НЯ был достигнут МО2, что является предиктором длительной выживаемости. Применение нового аллостерического ИТК асциминиба может быть перспективной опцией для пациентов с тяжелыми гематологическими НЯ, развившимися после терапии другими ИТК.
А.А. Кузяева, А.В. Шмидт, А.Д. Гарифуллин, А.Ю. Кувшинов, Ж.В. Чубукина, А.В. Сельцер,
В.А. Балашова, С.В. Сидоркевич, С.В. Волошин
ПРИМЕНЕНИЕ РЕЖИМА МОБИЛИЗАЦИИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК (ГСК) ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ГЕМЦИТАБИНА У БОЛЬНЫХ С ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ (ЛПН)
ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», г. Санкт-Петербург
Введение. В качестве подготовительных режимов перед сбором ГСК стандартно используются режимы мобилизации с преимущественным использованием циклофосфамида в дозе от 1,5 до 6 г/м2 в 1-й день и филграстим 10 мкг/кг с 4-го дня мобилизации. По данным группы исследователей из университета Берна (Швейцария) использование в мобилизационных режимах химиотерапевтических агентов с менее выраженной миелотоксичностью (винорелбин или гемцитабин) у больных множественной миеломой (ММ) сравнимо по эффективности со стандартными методами, снижая при этом количество осложнений.
Цель. Изучение клинической эффективности мобилизации
ГСК с использованием схемы «гемцитабин с гранулоцитарным колониестимулирующим фактором» у больных ЛПН.
Материалы и методы. У 18 больных (ММ - 16, лимфома Ходжкина - 2) при достижении ремиссии заболевания после 1-3 линий терапии (Ме - 1 линия) проведена первичная мобилизация ГСК. Использовался режим: гемцитабин 1250 мг/м2 в/в 1-й день и филграстим 10 мкг/кг подкожно ежедневно с 4-го дня мобилизации. Аппаратный сбор ГСК с использованием автоматической аферезной системы Spectra Optia с 7-го дня мобилизации при уровне CD34+ периферической крови выше 20 в мкл (Ме - 80 (диапазон 20-120) в мкл).
Результаты. У 94,4% (17) пациентов максимальный уровень
всероссийская научно-практическая конференция с международным участием
«актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», посвященная 90-летию российского научно-исследовательского института гематологии и трансфузиологии
Санкт-Петербург 30 июня - 1 июля 2022 г.
ГСК в периферической крови отмечался на 8-й день мобилизации - Ме количества СБ34+ клеток составила 220 (26-470) в мкл. Уровень лейкоцитов в периферической крови на 8-й день составлял от 9,0 до 43,2 х 109/л (Ме - 18,4 х 109/л). Первый день афереза состоялся на 8-й день мобилизации у 17 (94,4%) пациентов. За 1-й день достаточное количество ГСК было заготовлено у 83,3 % (п=15) пациентов - от 2,8 до 14,6х106/кг СБ34+ клеток (медиана 5,8 х106/кг). У 22,2 % (п=4) пациентов, которым потребовалось проведение 2-го сеанса афереза суммарно заготовлено от 2,14 до 8,54х106/кг СБ34+ клеток (медиана 7,34х106/кг). Не было зарегистрировано ни одного случая «пустого сбора». В период мобилизации не было отмечено случаев
гематологической токсичности глубже 1-й степени. Минимальный уровень нейтрофилов - 3,4х 109/л, тромбоцитов - 170х 109/л. Проявлений гепатотоксичности, нефротоксичности, а также инфекционных и геморрагических осложнений не отмечалось. Гипертермия, связанная с введением гемцитабина (max 38,1°С) отмечена у 2-х пациентов. Длительность койко-дня при проведении мобилизации составила от 9 до 11 дней (Ме - 9).
Выводы. Персонифицированный выбор различных режимов мобилизации при ЛПН представляется важной и перспективной задачей при трансплантации ГСК направленной на снижение частоты «пустых сборов», сокращение затрат на заготовку и снижение рисков развития осложнений.
Е.О. Куневич1, С.В. Волошин1,2, И.С. Мартынкевич1, С.Ю. Линников1, А.Ю. Кувшинов1,
М.А. Михалева1, С.В. Сидоркевич1 ЧАСТОТА ВСТРЕЧАЕМОСТИ И ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ МУТАЦИЙ ГЕНА EZH2 У
БОЛЬНЫХ ФОЛЛИКУЛЯРНОЙ ЛИМФОМОЙ
гФГБУРоссийский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии ФМБА, Санкт-Петербург 2ФГБВОУ ВО Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова МО РФ, Санкт-Петербург
Введение. Фолликулярная лимфома (ФЛ) является одним из наиболее частых гистологических вариантов лимфом (11%) в структуре лимфопролиферативных новообразований (ЛПН). Это клональное заболевание, возникающее из клеток герминативного центра лимфатических фолликулов, основополагающими событиями которого, помимо сверхэкспрессии гена В^2, являются мутации в генах эпигенетической регуляции транскрипции (в том числе в гене EZH2), выявляемые с частотой от 5% до 80%. Было продемонстрировано, что мутации гена EZH2 обуславливают благоприятное течение заболевания у пациентов с ФЛ. Мутации гена EZH2 могут служить возможным предиктором эффективности иммунохимиотерапии (ИХТ) и одной из потенциальных мишеней таргетного терапевтического воздействия при ФЛ.
Цель. Целью работы является определение прогностической значимости мутаций гена EZH2, их влияние на эффективность ИХТ и выживаемость больных ФЛ.
Материалы и методы. В исследование включено 160 пациентов старше 18 лет с морфологически подтвержденной ФЛ. Соотношение М:Ж составило 1:1,58, средний возраст - 60,6±13,92 лет. За период наблюдения (медиана 1,7 (1-67,5) месяцев) у 152 пациентов появились или присутствовали в дебюте заболевания GELF-критерии. В 55,1% (п=88) случаев отмечался 2-ой цитологический тип ФЛ. Поражение костного мозга выявлено у 49,6 % больных (п=79), медиана объема поражения составила 18,2 (5-95) %. По данным ИГХ-исследования медиана индекса пролиферативной активности Ю-67 составила 33,8 (0-90) %. В независимости от статуса мутации EZH2 (секвенирование 16 и 18 экзонов) все пациенты получили в качестве терапии 1 линии ИХТ с включением анти-СБ20-моноклональных антител
(RCHOP, RB, GB). ИХТ по протоколу R-CHOP являлась вариантом выбора у 52,7 % (n=84) пациентов, по протоколу RB - у 31,3 % (n=50), ритуксимаб в монорежиме - у 8,4 % (n=13), обинутузу-маб с бендамустином (GB) - у 3,8 % (n=6) пациентов, остальные режимы ИХТ (R-CVP, G-CVP, FCR, RChl) применялись у 4,6% (n=7) больных.
Результаты. Молекулярно-генетическое исследование выполнено 28 пациентам. Перестройки гена BCL2 по данным FISH исследования отмечены у 37,1 % (n=13/35) пациентов, BCL6 - у 3,6 % (n=1/28), del17p/TP53 выявлена у 1 больного (3,6 %, n=1/28). По данным стандартного цитогенетического исследования изменения кариотипа выявлены у 14,3 % (n=4/28) больных, среди которых del20q, +18, +1q. Мутации гена EZH2 методом секвенирования по Сэнгеру не были выявлены ни у одного из 28 обследуемых пациентов (0/28), при использовании метода NGS (высокочувствительное секвенирование нового поколения) мутация гена EZH2 (Y646F) была обнаружена у 1 больного - 3,6 % (1/28). Пациенты, получавшие терапию R-CHOP, в 63,8 % (n=54/85) случаев достигли полного ответа (ПО), время до достижения ПО составило 9,6 мес. Из пациентов, получивших терапию по протоколу RB, у половины (50 %, n=25/50) констатирован ПО, время до ПО составило 7,1 мес.
Выводы. Частота мутаций гена EZH2 составила 3,6 % (n=1/28), что существенно ниже ранее опубликованных литературных данных (15-25 %). Оценка «реальной» частоты встречаемости мутаций гена EZH2 в отечественной когорте больных ФЛ и её влияние на особенности клинического течения заболевания, а также эффективность используемых в настоящее время режимов ИХТ требует продолжения работы, накопления данных и их дальнейшего анализа.
Д.В. Кустова, Е.В. Мотыко, А.Н. Кириенко, М.П. Бакай, Е.В. Ефремова, С.В. Волошин, В.А. Шуваев,
С.В. Сидоркевич, И.С. Мартынкевич
ПЕРСПЕКТИВЫ ПРИМЕНЕНИЯ СЕКВЕНИРОВАНИЯ СЛЕДУЮЩЕГО ПОКОЛЕНИЯ В ОПРЕДЕЛЕНИИ BCR-ABL-НЕЗАВИСИМЫХ МЕХАНИЗМОВ РАЗВИТИЯ РЕЗИСТЕНТНОСТИ
К ТЕРАПИИ ИТК У ПАЦИЕНТОВ С ХМЛ
ФГБУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», Санкт-Петербург
Введение. Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) - ми-елопролиферативное заболевание, характеризующиеся наличием реципрокной транслокации (филадельфийской хромосомы), в результате которой образуется химерный ген BCR-ABL. Продуктом химерного гена является белок, обладающей ти-розинкиназной активностью. Синтез этого белка влияет на
усиление пролиферации опухолевых клеток с блокированием их апоптоза. Хотя ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) успешно применяются для лечения ХМЛ, у части пациентов развивается резистентность к лечению. В основном устойчивость возникает из-за мутаций в тирозинкиназном домене гена BCR-ABL. Однако все еще остается много случаев с неизвестными причинами
