CC BY
817
Абдулкадыров К. М.1, Абдуллаев А. О.2, Авдеева Л. Б.3, Афанасьев Б. В.4, Виноградова Е. Ю.5, Виноградова О. Ю.2, Волкова С. А.6, Глонина Н. Н.7, Глыжина Е. В.8, Голенков А. К.9, Гусарова Г. А.2, Домрачева Е. В.2, Дубов С. К.10, Заклякова Л. В.11, Зарицкий А. Ю.12, Иванова В. Л.13, Криницына Е. Е.14, Кузнецов С. В.2, Кузьмина Л. А.2,
Куцев С. И.15, Кучма Г. Б.16, Лазарева О. В.2, Ломаиа Е. Г.12, Мартынкевич И. С.1, Матвеева Л. Ф.17, Морозова Е. В.4, Пепеляева В. М.18, Русаков М. Н.19, Судариков А. Б.2, Туркина А. Г.2, Фоминых М. С.1, Хорошко Н. Д.2,
Цаур Г. А.20, Челышева Е.Ю.2, Шуваев В. А.1, Шухов О. А.2
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства», г. Санкт-Петербург;
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Гематологический Научный Центр» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва;
3 Государственное учреждение здравоохранения «Краевая клиническая больница», г. Чита;
4 Институт детской гематологии и трансплантологии им. Р. М. Горбачевой СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова, г. Санкт-Петербург;
5 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Краевая клиническая больница», г. Красноярск;
6 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Нижний Новгород;
7 Краевое государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Краевая клиническая больница № 1» имени профессора С. И. Сергеева, г. Хабаровск;
8 Муниципальное учреждение здравоохранения «Городская больница № 2», г. Магнитогорск;
9 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского», г. Москва;
10 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Краевая клиническая больница № 2», г. Владивосток;
11 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Минздрава России, г. Астрахань;
12 Федеральный Центр сердца, крови и эндокринологии имени В. А. Алмазова, г. Санкт-Петербург;
13 Гематологический московский городской центр при ГКБ им. С. П. Боткина, г. Москва;
14 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства», г. Киров;
15 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук, г. Москва;
16 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Оренбургская государственная медицинская академия» Минздрава РФ, г. Оренбург;
17 Всероссийское Общество ОнкоГематологии «Содействие», г. Москва;
18 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Пермская краевая клиническая больница», г. Пермь;
19 Муниципальное учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница № 1», г. Челябинск;
20 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения Свердловской области «Областная детская клиническая больница № 1», г. Екатеринбург.
ФЕДЕРАЛЬНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА
Резюме. Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — редкое заболевание, число впервые выявленных больных которым в год составляет приблизительно 1 : 100 000 населения. В Российской Федерации в настоящее время насчитывается около семи тысяч больных ХМЛ. Внедрение в течение последнего десятилетия в клиническую практику препаратов, направленно блокирующих активность опухолевой тирозинкиназы БСЯ-ABL изменило прогноз у больных ХМЛ, увеличило выживаемость больных с 3-4 лет до более 15 лет, привело к полному восстановлению трудоспособности с перспективой отмены терапии у значительной части больных.
Настоящие клинические рекомендации представляют собой разработанный на основании принципов доказательной медицины протокол, включающий все этапы диагностики и терапии больных с хроническим миелолейкозом, в том числе мониторирования минимальной остаточной болезни.
Предназначены для врачей-гематологов, онкологов, педиатров, организаторов здравоохранения.
Ключевые слова: хронический миелолейкоз, ХМЛ, методические рекомендации, доказательная медицина, ингибиторы тирозинкиназ, има-тиниб, нилотиниб, дазатиниб, аллогенная трансплантация.
Abdulkadyrov K. M.1, Abdullaev A. O.2, Avdeeva L. B.3, Afanasyev B. V.4, Vinogradova E. Y.5, Vinogradova O. Y.2, Volkova S.A.6, Glonina N.N.7, Glyzhina E. V.8, Golenkov A.K.9, Gusarova G.A.2, Domracheva E. V.2, Dubov S.K.10, Zaklyakova L. V.11, Zaritskey A. Y.12, Ivanova V.L.13, Krinitsina E.E.14, Kuznetsov S. V.2, Kuzmina L.A.2, Kutsev S.I.15, Kutchma G. B.16, Lazareva O. V.2, Lomaia E. G.12, Martynkevich I. S.1, Matveeva L. F.17, Morozova E. V.4, Pepelyaeva V.M.18, Rusakov M. N.19, Sudarikov A. B.2, Turkina A. G.2, Fominyh M.S.1, Khoroshko N. D.2,
Tsaur G.A.20, Tchelysheva E. Y.2, Shuvaev V. A.1, Shuhov O. A.2
1 Russian Research Institution of Hematology and Transfusiology, St-Petersburg, Russian Federation;
2 Hematology Research Centre, Moscow, Russian Federation;
3 State Healthcare Organization «Regional Clinical Hospital», Chita, Russian Federation;
4 R. Gorbacheva Memorial Institute of Children Hematology, Saint-Petersburg, Russian Federation;
5 State Budget Healthcare Organization «Regional Clinical Hospital», Krasnoyarsk, Russian Federation;
6 State Budget Higher Professional Education Organization «Nizhny Novgorod State Medical Academy» Ministry of Healthcare of Russia, Nizhny Novgorod, Russian Federation;
7 Regional State Budget Healthcare Organization «Regional Clinical Hospital № 1» n.a.prof.S.I.Sergeev, Khabarovsk, Russian Federation;
8 Municipal Healthcare Organization «City Hospital № 2», Magnitogorsk, Russian Federation;
9 Moscow Region Research Clinical Institute, Moscow, Russian Federation;
10 State Budget Healthcare Organization «Regional Clinical Hospital № 2», Vladivostok, Russian Federation;
11 State Budget Higher Professional Education Organization «Astrakhan State Medical Academy» Ministry of Healthcare of Russia, Astrakhan, Russian Federation;
12 V.A.Almazov Federal Center for Heart, Blood & Endocrinology, Saint-petersburg, Russian Federation;
13 Moscow City Hematology Centre at Botkin's City Clinical Hospital, Moscow, Russian Federation;
14 Federal State Budget Science Institution «Kirov Science Research Institute of Hematology and Blood transfusion Federal Medico-Biolodical Agency», Kirov, Russian Federation;
15 Reserch Centre for Medical Genetics RAMS, Moscow, Russian Federation;
16 State Budget Higher Professional Education Organization «Orenburg State Medical Academy» Ministry of Healthcare of Russia, Orenburg, Russian Federation;
17 Russian Oncohematological Society «Sodeystvie», Moscow, Russian Federation;
18 State Budget Healthcare Organization «Perm Regional Clinical Hospital», Perm, Russian Federation;
19 Municipal Healthcare Organization «City Clinical Hospital № 1», Chelyabinsk, Russian Federation;
20 Regional Children s Hospital #1, Ekaterinburg, Russian Federation;
FEDЕRAL CLINICAL GUIDELINES FOR CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA DIAGNOSIS AND TREATMENT
Abstract. Chronic myelogenous leukemia (CML) is rare disorders with incidence about 1 : 100000 inhabitants yearly. In the whole Russian Federation there are nearly seven thousand CML patients. Introduction new innovative target drugs — tyrosine kinase inhibitors in routine clinical practice occurred in the last decade. This dramatically changed course of disease and fate of patients. The median survival had increased from 3-4 years to more than 15 years with full restoration of professional capabilities. There is perspective of therapy cessation in some patients.
The present federal guidelines are evidence-based protocol and include all stages of CML patients management: diagnosis, treatment and minimal residual disease monitoring.
The guidelines are intended to hematologists, oncologists, pediatricians, healthcare organizers.
Keywords: chronic myelogenous leukemia,
CML, guidelines, evidenc-based medicine, tyrosine kinase inhibitors, imatinib, nilotinib, dasatinib, allogeneic transplantation.
ВВЕДЕНИЕ
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — редкое заболевание. Число первичных больных в год составляет приблизительно 1 : 100 000 взрослого населения. Болеют преимущественно люди среднего возраста: пик заболеваемости приходится на возраст 30-50 лет, около 30 % составляют больные старше 60 лет. В 2012 году во Всероссийском Регистре больных ХМЛ насчитывалось 5655 пациентов, из них 93,1 % — в ХФ, и только 6,4 % — в ФА и 0,4 % — в БК. В 2013 г. ожидается рост их количества до шести с половиной тысяч и более.
Патогенетически ХМЛ представляет собой клональный миелопролиферативный процесс, развивающийся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэтических стволовых клетках. Уникальная особенность ХМЛ — наличие специфического маркера в опухолевых клетках: транслокация 1 (9;22) ^34; q11), так называемая филадельфийская хромосома (Рк’-хромосома) и, соответственно химерный ген BCR-ABL, продукт которого белок р210 представляет собой тирозинкиназу с повышенной активностью, регулирующую сигналы, ответственные за клеточный рост, активацию, диф-ференцировку, адгезию и апоптоз [7]. Выявление РИ’-хромосомы либо гена BCR-ABL является обязательным для установления диагноза ХМЛ.
Цель современной терапии ХМЛ — максимальное подавление РИ’-положительного опухолевого клона. Стандартом лечения в настоящее время является терапия ингибиторами BCR-ABL тирозинкиназы (ИТК). Данные препараты имеют механизм таргетного (целенаправленного) воздействия на BCR-ABL-положительные опухолевые клетки. При этом снижается риск прогрессии заболевания, увеличивается выживаемость пациентов.
Применение ингибитора тирозинкиназ первого поколения (ИТК1) иматиниба в клинической практике позволило значительно повысить выживаемость больных ХМЛ. Общая выживаемость к 8 годам составляет 85 %. У больных хронической фазой (ХФ) ХМЛ выживаемость без прогрессирования до фазы акселерации (ФА) и бластного криза (БК) — 92 %. Частота прогрессирования болезни при длительной терапии има-тинибом на 5-8 году не превышает 0,5 %. Большой молекулярный ответ (БМО), то есть снижение экспрессии BCR-ABL ниже уровня 0,1 % по стандартной международной шкале (К), удается получить у 86 % больных. Отмечено, что
если БМО удается получить через 12 месяцев терапии, то в дальнейшем не выявляется прогрессирования заболевания. При лечении имати-нибом у большинства больных ХМЛ сохраняется хорошее качество жизни и трудоспособность [8, 14, 29, 46, 53].
Однако у части пациентов с ХМЛ при терапии иматинибом клинически значимый эффект лечения либо не достигается, либо бывает утерян на фоне проведения терапии, т.е. развивается первичная или вторичная резистентность к лечению [2, 8, 18, 29, 53]. Важной проблемой многолетней терапии ИТК при ХМЛ также является соблюдение принципа непрерывного и постоянного воздействия на опухолевый клон, что не всегда возможно у больных с явлениями непереносимости терапии (токсичность 3-4 степени, длительная токсичность 2 степени). Вынужденные перерывы в терапии приводят к снижению ее эффективности и могут способствовать прогрессированию заболевания.
С 2008 г. в Российской Федерации зарегистрированы к применению новые, более эффективные, препараты для терапии ХМЛ ИТК второго поколения (ИТК2) нилотиниб и дазатиниб. Как показали результаты международных клинических испытаний, применение ИТК2 дает шанс значительно улучшить прогноз у больных ХМЛ с резистентностью и непереносимостью терапии иматинибом [16, 48, 52]. Необходимость перехода на терапию ИТК2 по жизненным показаниям имеется у 40-45 % пациентов с ХМЛ. С 2012 года ИТК2 включены в перечень жизненно необходимых лекарственных препаратов. Регулярный контроль результатов терапии с помощью цитогенетических и молекулярно-генетических методов является обязательным условием достижения максимального эффекта при терапии ИТК2 [9].
Результаты клинических исследований по применению ИТК2 нилотиниба и дазатиниба в качестве терапии первой линии ХМЛ показали их достоверно более высокую эффективность по сравнению с иматинибом: отмечено достижение глубоких молекулярных ремиссий в более ранние сроки, а также снижение вероятности прогрессирования ХМЛ [45, 64].
В настоящее время терапия ИТК проводится в непрерывном режиме, в течение всей жизни пациента. Учитывая имеющийся на сегодняшний день выбор высокоэффективных ИТК, важной целью лечения при ХМЛ является не только увели-
чение общей и безрецидивной выживаемости (эти цели уже достигнуты), но и возможность увеличения доли пациентов с максимальным подавлением опухолевого клона, достигающих не только БМО, но и стабильного полного молекулярного ответа (ПМО). Это позволило бы вплотную подойти к возможности наблюдения без терапии хотя бы для части пациентов, что немаловажно в условиях ожидаемой долгой продолжительности жизни больных ХМЛ и многолетнего применения дорогостоящих лекарственных средств. Четких показаний к безопасному прекращению терапии ИТК не установлено. Этот вопрос является предметом исследований, проводимых у больных ХМЛ с длительным и стабильным ПМО.
Таким образом, выбор терапии первой линии при ХМЛ, при возможности использования еще двух ИТК, стал шире. Терапия для каждого пациента может быть выбрана с учетом наибольшей эффективности и наименьшего риска побочных явлений. Ранняя оценка ответа на лечение, быстрое переключение на максимально эффектив-
ную терапию при отсутствии глубокой ремиссии и предупреждение развития резистентности должны быть основными принципами современной терапии ХМЛ.
В данных методических рекомендациях представлен протокол диагностики и терапии ХМЛ, разработанный на основе принципов доказательной медицины. В основе его лежат собственный многолетний опыт ведения больных ХМЛ, а также приняты во внимание рекомендации Европейской организации по лечению лейкозов (ELN) [19, 21], Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) [20] и Национальной онкологической сети (№СС№) США [34]. В рекомендациях отражены требования к диагностике ХМЛ, назначению ИТК1 и ИТК2, других лекарственных препаратов, мониторингу ответа на терапию. Также освещаются вопросы, связанные с адекватным использованием ИТК1 и ИТК2 с целью максимального подавления опухолевой массы у больных ХМЛ и оценкой эффективности терапии ХМЛ.
1. МЕТОДОЛОГИЯ
1.1. МЕТОДОЛОГИЯ СБОРА ДОКАЗАТЕЛЬСТВ
Методы, использованные для сбора /селекции доказательств:
Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фак-тором >0,3;
Поиск в электронных базах данных.
Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств:
Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую
библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 10 лет.
Методы, использованные для анализа доказательств:
• Обзоры опубликованных мета-анализов;
• Систематические обзоры с таблицами доказательств.
Методы, использованные для качества и силы доказательств:
• Консенсус экспертов;
• Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл. 1).
Таблица 1.
Рейтинговая схема для оценки силы доказательств [13]
Уровни доказательств Описание
1++ Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1 + Качественно проведенные мета-анализы, систематические обзоры или РКИ
1- Мета-анализы, систематические обзоры или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++ Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с отсутствием или очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и высокой вероятностью причинной взаимосвязи
Продолжение таблицы 1.
Уровни доказательств Описание
2+ Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2- Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
3 Не аналитические исследования (описания случаев, серий случаев)
4 Мнение экспертов
1.2. МЕТОДОЛОГИЯ РАЗРАБОТКИ РЕКОМЕНДАЦИЙ
Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций:
При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в соответствии ее принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.
Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.
Таблица 2.
Рейтинговая схема для ощ
С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.
На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций (табл. 2).
Методы, использованные для формулирования рекомендаций:
• Консенсус экспертов;
• Оценка значимости рекомендаций в соответствии с рейтинговой схемой (табл. 2)
ки силы рекомендаций [13]
Уровни доказательств Описание
A Рекомендации основаны: по меньшей мере, на одном мета-анализе, систематическом обзоре или РКИ, оцененных как 1++, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих устойчивость результатов или группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 1+, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов
B Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2++, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 1++ или 1 +
C Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2+, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2++
D Рекомендации основаны на доказательствах уровня 3 или 4 или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2+
Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points — GPPs):
Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.
1.3. МЕТОДОЛОГИЯ ВАЛИДИЗАЦИИ РЕКОМЕНДАЦИЙ
Методы валидизации рекомендаций:
• Внешняя экспертная оценка;
• Внутренняя экспертная оценка.
S
Описание методики валидизации рекомендаций:
Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.
Предварительные версии рекомендаций неоднократно представлялись и обсуждались на научных гематологических конференциях и заседаниях Рабочей группы по Хроническому миелолейкозу и другим миелопролиферативным заболеваниям Национального гематологического общества.
Получены комментарии со стороны врачей-гематологов амбулаторного и стационарного этапов в отношении доходчивости и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.
Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных Федеральных центров РФ и практическими врачами.
Замечания и комментарии, полученные от экспертов, тщательно систематизировались и обсуждались авторским коллективом. При необходимости проводилось внесение изменений и дополнений в текст рекомендаций.
Окончательная редакция:
Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.
Последние изменения и окончательная редакция данных рекомендаций были рассмотрены и утверждены 29 мая 2013 г. на заседании Рабочей группы по Хроническому миелолей-козу и другим миелопролиферативным заболеваниям Национального гематологического общества.
2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ, КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ И ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕЙКОЗА
Хронический миелолейкоз (ХМЛ) является клональным миелопролиферативным заболеванием, развивающимся в результате злокачественной трансформации в ранних гемопоэти-ческих предшественниках. Уникальная особенность ХМЛ — наличие специфического маркера в опухолевых клетках: транслокация 1 (9:22), так называемая филадельфийская хромосома (РН’-хромосома), приводящая к образованию патологического химерного гена BCR-ABL. Выявление РИ’-хромосомы либо гена BCR-ABL является обязательным для установления диагноза ХМЛ.
Этиология заболевания не установлена. На протяжении истории изучения ХМЛ был предположен ряд факторов, вызывающих генетическую нестабильность [1, 4, 6].
Клиническая картина при ХМЛ характеризуется многообразностью проявлений, связанной с неоднородностью симптомов и различной агрессивностью течения. Начальный период болезни у большинства больных может протекать на протяжении ряда лет. Нередко признаки заболевания обнаруживаются при выполнении клинического анализа крови на профилактическом
осмотре или по поводу сопутствующей патологии. Клинические проявления не имеют патог-номоничных симптомов и складываются из нескольких синдромов [1, 4, 7]:
• синдром опухолевой интоксикации — прогрессирующая слабость, не соответствующая степени анемии, снижение аппетита, потеря веса, потливость, субфебрильная температура, боли в костях, суставах, зуд кожи, ухудшение течения сопутствующих заболеваний;
• синдром опухолевой пролиферации — боли и чувство тяжести в левом боку, связанное с увеличением селезенки, нередким также является и увеличение печени;
• анемический синдром — общая слабость, одышка, снижение толерантности к физической нагрузке, бледность кожи и слизистых, выраженная тахикардия, гипотония, ухудшение течения сердечно-сосудистых заболеваний;
• тромботические осложнения — тромбозы и тромбоэмболии сосудов различных органов и тканей могут возникать при тромбо-
цитозе и служить поводом к обследованию и установлению диагноза после тромбофлебитов периферических сосудов, инфарктов миокарда и нарушений мозгового кровообращения;
• геморрагический синдром — кровоточивость при минимальных травмах или спонтанные петехиальные или синячковые высыпания, этот синдром чаще может проявляться в фазе акселерации и бластного криза, и обусловлен тромбоцитопенией.
Диагноз ХМЛ устанавливается на основании данных клинико-лабораторных исследований при обязательном обнаружении РИ-хромосомы и/или химерного гена BCR-ABL [3, 7, 12] (уровень доказательности А).
2.1. ДИАГНОСТИКА ФАЗ И ГРУПП РИСКА ХМЛ
В течении ХМЛ выделяют 3 фазы, отражающие степень прогрессирования заболевания: хроническую фазу (ХФ), фазу акселерации (ФА), фазу бластной трансформации или бластный криз (БК) (уровень доказательности А). Заболевание может быть впервые выявлено на любом этапе течения.
Хроническая фаза (ХФ) является начальной стадией ХМЛ и диагностируется у большинства (более 80 %) впервые выявленных больных. Диагноз ХФ устанавливают при отсутствии признаков фазы акселерации и бластного криза.
Фаза акселерации (ФА) определяется у 8-10 % первичных больных ХМЛ и является более продвинутым по сравнению с ХФ этапом развития патологического процесса при ХМЛ.
Бластный криз (БК) является наиболее агрессивной стадией ХМЛ. Дебют болезни с бластно-го криза является неблагоприятным прогностическим признаком и наблюдается у 1-2 % больных ХМЛ.
Обобщающее название для ФА и БК: продвинутые фазы заболевания. Медиана продолжительности жизни больных при продвинутых фазах ХМЛ составляет 6-12 месяцев [4, 6, 26, 30, 65]. Гепато- и спленомегалия, а также дополнительные хромосомные аберрации (ДХА) не являются критериями продвинутых фаз, согласно современным классификациям. Дифференциальнодиагностические критерии различных фаз ХМЛ по классификациям ELN [19] и ВОЗ [69] приведены в табл. 3. Наиболее часто в настоящее время в клинических исследованиях используется классификация ELN.
Таблица 3.
Фазы ХМЛ по классификациям ЕЬЫ [19] и ВОЗ [69] (уровень доказательности А)
Фаза ХМЛ Классификация ЕЬЫ [19] Классификация ВОЗ [69]
Хроническая Отсутствие признаков фазы акселерации и бластного криза
Акселерации 15-29 % бластных клеток в периферической крови и/или костном мозге; сумма бластов и промиелоцитов > 30 % (при этом бластов <30 %); количество базофилов в крови > 20 %; тромбоцитопения < 100 х 109/л не связанная с терапией 15-29 % бластных клеток в периферической крови и/ или костном мозге; количество базофилов в крови > 20 %; персистирующая тромбоцитопения < 100 х 109/л или тромбоцитоз > 1000 х 109/л, не связанные с терапией; увеличение размеров селезенки и лейкоцитов, не связанные с терапией; цитогенетические признаки клональной эволюции
Властный криз наличие в периферической крови или в костном мозге > 30 % бластных клеток появление экстрамедуллярных инфильтратов бластных клеток наличие в периферической крови или в костном мозге > 20 % бластных клеток появление экстрамедуллярной бластной пролиферации большие очаги или скопления бластов в трепанобиоптате костного мозга
Фаза ХМЛ оценивается в дебюте заболевания, а также при прогрессировании заболевания, и, обязательно — при изменении терапии.
Группа риска ХМЛ — понятие, применимое только для ХФ ХМЛ. Группа риска в этой фазе оценивается только на момент диагностики заболевания, до начала терапии. Они рассчитывается
на основании прогностически значимых характеристик: низкий, промежуточный, либо высокий риск (уровень доказательности А).
Совокупность критериев, характеризующих группы риска по системам І. Е. Зокаї, ЕиЯО и ЕиТОЗ представлена в табл. 4.
Таблица 4.
Определение групп риска ХМЛ по J. E. Sokal [66], EUTOS (J. Hasford) [37]
(уровень доказательности А)
Признак Критерии J. Е. Бокс! [66] Критерии ЕиТОБ р. НсзЬ^ е1 с!.) [37]
Возраст, годы 0,0116* (возраст — 43,4)
Селезенка (см из-под реберной дуги) 0,0345* (размер селезенки, см из-под реберной дуги — 7,51) 4* (размер селезенки, см из-под реберной дуги)
Тромбоциты (х109/л) 0,1 88* [(тромбоциты/700) 2-0,563]
Бласты (костного мозга) 0,0887* (% бластов — 2,10)
Эозинофилы (периф.кровь) —
Базофилы (периф. кровь) — 7 х базофилы
Индекс относительного риска Экспонента суммы* Сумма
Группы риска
Низкая <0,8 <87
промежуточная 0,8-1,2
Высокая >1,2 >87
* 2,72 в степени (0,0116* (возраст — 43,4) + 0,0345* (размер селезенки, см из-под реберной дуги — 7,51) + 0,188* [(тромбоциты/700)2- 0,563] + 0,0887* (% бластов — 2,10)).
2.2. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ ПРИ ХМЛ
Обязательные исследования при установлении диагноза ХМЛ (уровень доказательности А):
• Жалобы, анамнез, объективный статус больного, размеры печени и селезенки (пальпаторно в сантиметрах от края реберной дуги)
• Клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и определением уровня тромбоцитов;
• Биохимические показатели крови: общий билирубин, АСТ, АЛТ, ЛДГ, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, щелочная фосфатаза, электролиты (калий, натрий, кальций, фосфор, магний), амилаза, липаза, глюкоза;
• Морфологическое исследование пунктата костного мозга (миелограмма);
• Стандартное цитогенетическое исследование (СЦИ) костного мозга: исследование не менее 20 метафаз, подтверждение наличия транслокации t (9; 22) (q34; q11) (Ph-хромосомы). При неинформативно сти СЦИ (нет митозов, неудовлетворительное качество материала) показано исследование костного мозга методом FISH: выявление химерного гена BCR-ABL;
• При отсутствии Ph-хромосомы и клиникогематологических признаках ХМЛ также показано исследование костного мозга ме-
тодом FISH для выявления BCR-ABL при так называемых «скрытых» транслокациях, которые не могут быть выявлены СЦИ;
• Молекулярно-генетическое исследование периферической крови: определение экспрессии BCR-ABL методом количественной ПЦР-РВ. Выполнение качественной ОТ-ПЦР с определением типа транскрипта BCR-ABL p210. При отсутствии типичного транскрипта BCR-ABL p210 показано определение редких транскриптов р190 и р230.
• ЭКГ стандартная в 12 отведениях
• Рентгенография органов грудной полости;
• Ультразвуковое исследование органов брюшной полости: печени, селезенки, размеров периферических лимфоузлов
• Сбор информации о сопутствующих заболеваниях и сопутствующей терапии
Исследования по показаниям:
• Цитохимическое исследование клеток крови и костного мозга: миелопероксидаза, липиды, PAS-реакция, альфа-нафтилэсте-раза (в фазе БК);
• Иммунофенотипирование бластных клеток (в фазе БК);
• Исследование ликвора: цитологическое, биохимическое (в фазе БК);
• Исследование крови методом прямого сек-венирования — поиск мутаций тирозинки-назном домене гена BCR-ABL для пациентов с дебютом в ФА или БК;
• HLA-типирование при наличии сиблингов для пациентов с дебютом в ФА или БК; больных с неблагоприятными прогностическими факторами (высокий риск по прогностическим системам);
• Поиск HLA-совместимого неродственного донора при отсутствии сиблингов для пациентов с дебютом в ФА или БК, больных с неблагоприятными прогностическими факторами (высокий риск);
• Ультразвуковое исследование поджелудочной железы; почек, щитовидной железы, органов малого таза;
• Гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия) с определением клеточности и степени фиброза при цитопении;
• Консультации врачей-специалистов (кардиолога, эндокринолога, гинеколога, и т.п.).
3. ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО МИЕЛОЛЕИКОЗА
Цель современной терапии ХМЛ — максимальное подавление РИ’-положительного опухолевого клона, снижение риска прогрессии заболевания, достижение продолжительности жизни больных, сравнимой с общей популяцией. Достижение полного цитогенетического ответа (ПЦО) и большого молекулярного ответа (БМО) — это ранние благоприятные прогностические признаки длительной выживаемости без прогрессирования при условии постоянной терапии [5, 10, 23] (уровень доказательности А).
3.1. ТЕРАПИЯ В ПЕРИОД ДО УСТАНОВЛЕНИЯ ОКОНЧАТЕЛЬНОГО ДИАГНОЗА
В период обследования, до получения результатов цитогенетического исследования, подтверждающих наличие РИ+ хромосомы в клетках костного мозга, больному в качестве симптоматической терапии для коррекции лейкоцитоза и тромбоцитоза показано назначение гидрок-симочевины (Гидреа®, Гидроксикарбамид ме-дак®, Гидроксиуреа®) в дозе 10-50 мг/кг/сут в зависимости от уровня лейкоцитов и тромбоцитов (табл. 5). При непереносимости гидрок-симочевины или при плохо контролируемом гидроксимочевиной гипертромбоцитозе может также назначаться анагрелид (Агрилин®, Тром-боредуктин®) в начальной дозе 2 мг/сут с повышением при необходимости на 0,5 мг/сут в неделю до максимальной дозы 10 мг/сут (уровень доказательности D).
Таблица 5. Схема применения гидроксимочевины (уровень доказательности D)
Количество лейкоцитов в крови Доза Гидреа
> 100 х109/л 40-100 х109/л 50 мг/кг ежедневно 40 мг/кг ежедневно
20-40 х109/л 30 мг/кг ежедневно
10-20 х109/л 20 мг/кг ежедневно
10-5 х109/л 10 мг/кг ежедневно
<3 х 109/л *временно отменяется
* Прием гидроксимочевины должен быть регулярным, так как при отмене препарата уровень лейкоцитов вновь быстро увеличивается. Контроль количества лейкоцитов и других показателей гемограммы (гемоглобин + тромбоциты + формула крови) необходимо осуществлять еженедельно.
При наличии клинических признаков лейко-стаза (нарушения микроциркуляции: энцефалопатия, снижение зрения, почечная недостаточность), с симптоматической целью показан лейкаферез. Для профилактики осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли в период циторедукции обязательным является введение адекватного объема жидкости (до 2-2,5 л/м2 поверхности тела при отсутствии сердечной недостаточности), аллопуринола в дозе 300600 мг/сут (уровень доказательности D).
После подтверждения диагноза ХМЛ должна быть начата терапия ингибиторами тирозинки-наз (ИТК). Лечение может проводиться в амбулаторных условиях, прием ИТК можно начинать при любом числе лейкоцитов [3, 7, 15] (уровень доказательности А).
3.2. ХАРАКТЕРИСТИКА И ПРИНЦИПЫ ВЫБОРА ИТК
Лечение ХМЛ препаратами ИТК коренным образом изменили прогноз этого ранее фатального заболевания, улучшив общую выживаемость в несколько раз и сделав возможной перспективу максимально полного подавления остаточного лейкозного клона. В настоящее время ИТК являются основным средством терапии ХМЛ и должны назначаться всем впервые выявленным больным. Механизм действия ИТК обусловлен блокадой АТФ-связывающего кармана молекулы BCR-ABL, что лишает белок BCR-ABL тирозин-киназной активности, дающей опухолевым клеткам пролиферативное преимущество. При постоянном воздействии ИТК происходит редукция опухолевого клона и восстановление нормального гемопоэза (уровень доказательности А).
Терапия ИТК первой и второй линии должна быть выбрана с учетом наибольшей эффективности и наименьшего риска побочных явлений. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) должна быть обязательно рассмотрена для больных ХМЛ ХФ с высокой группой риска прогрессии, у больных с неудачей терапии первой линии, а также в продвинутых фазах ХМЛ. Ранняя оценка ответа на лечение, предупреждение развития резистентности и быстрое переключение на максимально эффективную терапию при отсутствии оптимального ответа должны быть основными принципами современной терапии ХМЛ (уровень доказательности А).
В Российской Федерации в настоящее время зарегистрированы три лекарственных препарата из группы ИТК для лечения ХМЛ: иматиниб, ни-лотиниб, дазатиниб.
Иматиниб
Гливек® № ЛСР N013241/01, Novartis Pharma, Швейцария;
Генфатиниб® № ЛСР-008978/10, Laboratory Tuteur S.A.C.I.F.I.A., Аргентина;
Филахромин® ФС ЛП 001694-030512, ЗАО Ф — Синтез, Россия;
Имаглив®; № ЛС-001574, 2012-11-19,
Sandoz d.d., Словения;
Иматиб®; № ЛП-002040, 2013-04-10, ДЕКО компания, Россия
Иматиниб-Тева®; № ЛП-001862, 2012-09-28, Teva, Израиль;
Неопакс®; № ЛП-002019, 2013-03-01, КРКА-Рус, Россия.
Иматиниб — ингибитор тирозинкиназ с селективностью в отношении BCR-ABL тирозин-киназы, также способен ингибировать С-КІТ, PDGFR — киназную активность. Выпускается в виде таблеток по 50 мг, 100 мг и 400 мг, капсул по 50 и 100 мг (Гливек), капсул по 50 и 100 мг (Филахромин), таблеток по 100 мг и 400 мг (Генфатиниб), таблеток по 100 и 400 мг (Имаглив), капсул по 50 и 100 мг (Иматиб), капсул по 100 и 400 мг (Иматиниб-Тева), капсул по 50, 100, 200 и 400 мг (Неопакс). Режим приема иматиниба — ежедневно, длительно. Начальная доза не зависит от пола, массы тела, роста, расы пациента и составляет 400 мг в сутки для ХФ в и 600 мг в сутки для ФА и БК у взрослых [70]. Путем повышения приверженности к терапии является использование лекарственной формы в виде таблеток или капсул по 400 мг один раз в день (уровень доказательности D). Уровни дозы при различных стадиях болезни представлены в табл. 6. Препарат следует принимать во время еды, запивая полным стаканом воды. Показанием к повышению дозы является неудача терапии. Снижение дозы необходимо проводить при развитии токсичности.
Таблица 6.
Уровни дозы иматиниба
Доза ХМЛ ХФ ХМЛ ФА и БК
стартовая доза 400 мг/сут 600 мг/сут
повышение дозы (+1) 600 мг/сут 800 мг /сут
повышение дозы (+2) 800 мг/сут -
снижение дозы (-1) З00 мг/сут 400 мг/сут
Нилотиниб
Тасигна® № ЛСР-000830/08, Novartis Pharma, Швейцария
Нилотиниб — мощный, высокоселективный ингибитор BCR-ABL-тирозинкиназы. Синтезирован на основе молекулы иматиниба и обладает большим сродством к BCR-ABL-тирозинкиназе по сравнению с иматинибом [33, 43]. Активен в отношении мутантных форм BCR-ABL-тиро-зинкиназы. Выпускается в виде капсул по 150 и 200 мг. В первой линии терапии показан больным с ХФ ХМЛ в начальной дозе 600 мг/сут и в ФА ХМЛ в дозе 800 мг/сут. Во второй линии терапии нилотиниб назначается в дозе 800 мг/сут в ХФ и ФА [71]. Независимо от фазы ХМЛ прием осуществляется 2 раза в сутки в равных дозах (300 мг или 400 мг) с интервалом примерно 12 часов. Рекомендован прием препарата строго
натощак, так как пища значительно увеличивает биодоступность препарата (до 80 %), что ведет к увеличению концентрации нилотиниба в плазме. Принимать препарат следует не ранее, чем через 2 часа после еды, после приема нилотиниба пищу принимать не ранее, чем через 1 час. Капсулы следует запивать достаточным количеством воды. При развитии токсических проявлений доза нилотиниба может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки. При недостаточной эффективности препарата возможно повышение дозы до 800 мг в сутки больным в ХФ [31].
Дазатиниб
Спрайсел® № ЛСР-00025б/08, Bristol-Myers Squibb, США
Дазатиниб — многоцелевой препарат, взаимодействующий со многими тирозинкиназными и нетирозинкиназными белками. Дазатиниб ингибирует следующие тирозинкиназы: BCR-ABL и семейства Src (SRC, LCK, YES, FYN), C-KIT,
Таблица 7.
Дозы нилотини
EPHA2, PDGFRp, PDGFRa. Активен в отношении мутантных форм bcr-abl тирозинкиназы. Способен in vitro ингибировать рост клеточных линий с гиперэкспрессией BCR-ABL, активацией альтернативных онкогенных путей, включающих киназы семейства SRC (LYN, HCK) [74]. Показана возможность дазатиниба проникать через гематоэнцефалический барьер [57]. Даза-тиниб выпускается в виде таблеток по 20, 50, 70 и 100 мг. Рекомендуемая доза дазатиниба для ХФ составляет 100 мг/сут, а для ФА и БК 140 мг/сут. При явлениях токсичности доза дазатиниба больным в ХФ может быть снижена до 80 мг 1 раз в сутки, больным в ФА и БК до 100 мг х
1 раз в сутки, при повторных эпизодах токсичности до 80 мг/сут. При недостаточной эффективности препарата возможно повышение дозы до 140 мг 1 раз в сутки больным в ХФ.
Рекомендуемые дозы НТК2 приведены в табл. 7.
и дазатиниба
Доза Нилотиниб Дазатиниб
1-я линия терапии ХФ и ФА 2-я линия терапии ХФ и ФА 1-я линия и 2-я линия терапии ХФ 1-я линия и 2-я линия терапии ФА и БК
стартовая доза 600 мг/сут - ХФ (З00 мг x2 раза в сут) 800 мг/сут - ФА (400 мг x 2 раза в сут) 800 мг/сут (400 мг x 2 раза в сут) 100 мг x 1 раз в сут 140 мг x 1 раз/сут
повышение дозы 800 мг/сут - ХФ (400 мг x2 раза в сут) не предусмотрено 140 мг x 1 раз в сут не предусмотрено
снижение дозы (-1) 400 мг x 1 раз в сут 400 мг x 1 раз в сут 80 мг x 1 раз в сут 100 мг x 1 раз в сут
снижение дозы (-2) - - - 80 мг x 1 раз в сут
По результатам клинических испытаний, ни-лотиниб и дазатиниб имеют сопоставимую терапевтическую эффективность. Сравнительные исследования эффективности применения ИТК2 в первой линии терапии ХМЛ по сравнению с иматинибом показали более быстрое достижение ответов при лечении нилотинибом и да-затинибом (уровень доказательности А). В исследовании ENESTnd применение нилотиниба позволило через два года терапии достичь БМО у 67-71 % больных в сравнении с 44 % больных в группе иматиниба [42, 64]. Сравнение дазати-ниба с иматинибом в первой линии также показало преимущество в достижении БМО к 2 годам лечения: у 64 % больных, получавших дазатиниб, и у 46 % больных на терапии иматинибом [45].
Применение ИТК2 в качестве второй линии терапии ХМЛ оказалось эффективным как при непереносимости, так и при резистентности к иматинибу (уровень доказательности А). По результатам исследования нилотиниба у пациентов в ХФ ХМЛ при резистентности или непереносимости иматиниба БЦО был достигнут у 59 % больных, при этом ПЦО наблюдался у 44 % пациентов [49, 58]. Применение дазатиниба во второй линии терапии у больных в ХФ ХМЛ при непереносимости или резистентности к имати-нибу позволило добиться БЦО у 59 % больных, при этом у 49 % больных цитогенетический ответ был полным [38, 52]. Использование дазати-ниба в ФА и БК позволило достичь БЦО у 25 % больных [27, 35, 36].
Особенности выбора терапии НТК
Описана различная чувствительность клеток с отдельными мутациями к иматинибу, нилоти-нибу и дазатинибу. Различается профиль токсичности нилотиниба и дазатиниба.
Необходимо отметить, что абсолютных противопоказаний для использования иматиниба, нилотиниба, дазатиниба нет. При выборе конкретного препарата в первую и вторую линию лечения необходимо учитывать фазу XMЛ, сопутствующую патологию и риск развития побочных эффектов в процессе терапии, а также спектр мутаций гена BCR-ABL. Нсследование на предмет выявления мутаций BCR-ABL показано на момент диагноза только больным с ФА и БК. При неэффективности терапии первой линии выполнение анализа на мутации в гене BCR-ABL показано во всех случаях, т.к. возрастает вероятность появления резистентных мутантных клонов (уровень доказательности А).
Терапия НТК должна назначаться с учетом относительных противопоказаний, обусловленных сопутствующими заболеваниями (уровень доказательности С).
при терапии нилотинибом:
• панкреатит в анамнезе: в редких случаях отмечено обострение панкреатита; может наблюдаться повышение уровня амилазы, липазы;
• декомпенсированный сахарный диабет: на фоне терапии нилотинибом возможно появление гипергликемии;
• окклюзионная болезнь периферических артерий и ишемические поражения сосудов: показана повышенная, по сравнению с таковой в общей популяции, вероятность их развития у больных с уже имеющимися факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [72].
при терапии дазатинибом:
• хронические сердечно-сосудистые заболевания, в том числе в анамнезе, хронические обструктивные заболевания легких, бронхиальная астма, пневмония, травма грудной клетки, аутоиммунные нарушения — факторы, влияющие на частоту развития плевральных выпотов [47, б2];
• наличие хронических заболеваний ЖКТ, особенно язвенных, желудочно-кишечные кровотечения в анамнезе, постоянный прием антиагрегантов (дазатиниб обладает антиагрегантным эффектом) [б1].
Все ИТК следует применять с осторожностью у пациентов с удлиненным интервалом QГ, а также с клинически выраженной сердечной недостаточностью, дисфункцией левого желудочка, аритмиями.
Мутации тирозинкиназного домена ВСЯ-АВЬ
На момент диагностики мутационный статус необходимо определять при дебюте ХМЛ в ФА и БК. Также наличие мутаций тирозинкиназ-ного домена BCR-ABL рекомендуется исследовать при неудаче терапии и перед сменой ИТК [67, 68].
Мутации, обусловливающие низкую чувствительность к ИТК (уровень доказательности А):
• к дазатинибу — F317L/V, Т315А, V299L. При выявлении указанных мутаций предпочтительнее терапия нилотинибом;
• к нилотинибу—Y253H, Е255К/У, F359V/C. При выявлении данных мутаций предпочтительнее терапия дазатинибом.
Терапия всеми перечисленными ИТК (имати-ниб, нилотиниб, дазатиниб) неэффективна при наличии мутации Т3151 [55]. При выявлении данной мутации показано прекращение терапии ИТК, рекомендуется поиск HLA-идентичного донора и выполнение алло-ТГСК. При невозможности ее проведения в качестве альтернативного лечения назначаются гидроксимочевина, курсы малых доз цитозара, курсы полихимиотерапии, интерферонотерапия. Препаратом, при применении которого показана возможность получения цитогенетических и молекулярных ремиссий у больных ХМЛ с мутацией Т3151, является недавно одобренный к применению в США понатиниб (Iclusig®, Ariad, США) [40, 54], однако в настоящее время препарат не зарегистрирован в РФ.
В качестве ИТК для терапии первой линии ХМЛ зарегистрированы иматиниб, нилотиниб, дазатиниб.
Выбор ИТК первой линии при ХМЛ определяется (уровень доказательности D):
1) максимально активным и целенаправленным воздействием на лейкозные клетки;
2) хорошей переносимостью, учитывая необходимость длительной терапии;
3) наличием минимального числа осложнений длительного лечения, в том числе тех, которые могут потребовать госпитализации;
4) наибольшей вероятностью получения стабильного ПМО, что может увеличить число
пациентов, готовых в перспективе к наблюдению без терапии.
Перспективой изменения стратегии лечения ХМЛ является переход от пожизненного приема ИТК к возможности прекращения терапии под динамическим наблюдением. Такая стратегия является оправданной и перспективной при условиях ожидаемой долгой продолжительности жизни больных ХМЛ и необходимости многолетнего приема дорогостоящих лекарственных средств.
Применение нилотиниба в качестве ИТК первой линии по сравнению с иматинибом имеет доказанно меньший риск прогрессирования, селективности воздействия на BCR-ABL тирозин-киназу, безопасный профиль токсичности, а также более высокую частоту достижения ПМО4 и ПМО4,5 [44]. Поэтому применение нилотини-ба в качестве ИТК первой линии ХМЛ является наиболее оправданным (уровень доказательности D).
При невозможности назначения нилотиниба терапия первой линии может проводиться има-тинибом или дазатинибом.
При выборе иматиниба в первую линию терапии следует понимать, что вероятность быстрого достижения БМО и ПМО по сравнению с ИТК2 снижена [39, 44], их получение возможно ожи-
дать только при длительном сроке терапии. С другой стороны, профиль токсичности имати-ниба является безопасным, опыт применения — наиболее длительным.
При выборе дазатиниба в первую линию лечения следует понимать, что данный ИТК2 является действительно эффективным по степени воздействия на лейкозный клон. Однако оправданность воздействия на другие многочисленные мишени, кроме BCR-ABL и сопряженные с этим дополнительные эффекты (например, развитие плеврального выпота) должны быть рассмотрены и приняты во внимание [47, 52,
62, 75].
Для оценки эффективности терапии необходимо проводить своевременный мониторинг гематологических, цитогенетических и молекулярно-генетических показателей (табл. 8, 9) [3, 6, 11, 17, 41, 56, 59]. Для раннего выявления возможной токсичности терапии показан также регулярный мониторинг биохимических показателей крови, физикальный осмотр, ЭКГ. Необходима регулярная беседа с пациентом, разъяснение целей лечения, решение вопросов переносимости лечения, что повысит приверженность пациента терапии, принимая во внимание необходимость длительного приема препаратов (уровень доказательности А).
Таблица 8.
Частота динамического обследования больных ХМЛ, получающих ИТК
(уровень доказательности А)
Исследование Периодичность мониторинга
Клинический анализ крови Каждые 15 дней до достижения и подтверждения ПГО, далее — как минимум каждые 3 месяца или по мере необходимости
Стандартное цитогенетическое исследование костного мозга (СЦИ — не менее 20 метафаз) (при невозможности — FISH) На 3-м, 6-м и 12 мес терапии; каждые 6 месяцев до достижения и подтверждения ПЦО — затем 1 раз в 12 мес при сохранении ПЦО; всегда при неудаче лечения (первичная или вторичная резистентность) и при возникновении необъяснимой цитопении При ДХА в РЬ+ и РЬ-клетках целесообразен более частый цитогенетический мониторинг
Количественная ПЦР в реальном времени (измерение уровня BCR-ABL с указанием количества копий контрольного гена ABL) Каждые 3 месяца до достижения и подтверждения БМО. затем каждые 6 месяцев. При достижении ПМО после 3 лет терапии рекомендован контроль 1 раз в 3-4 мес для оценки стабильности ПМО в течение года Лаборатория должна иметь фактор конверсии для представления результатов по международной шкале ІБ (%)
Мутационный анализ BCR-ABL На момент диагноза анализ показан только больным в ФА и БК При неудаче терапии первой линии. при переходе на другие ИТК или другие виды терапии
Биохимический анализ крови Каждые 15 дней в течение 1 мес терапии; 1 раз в мес в течение первых 3 мес терапии, далее 1 раз в 3 мес до 12 мес терапии. После 12 мес — 1 раз в 6 мес. При необходимости оценки токсичности показан более частый контроль
Продолжение таблицы 8.
Исследование Периодичность мониторинга
ЭКГ У пациентов с факторами риска, сердечно-сосудистыми заболеваниями рекомендован мониторинг каждые 15 дней в течение 1 мес терапии; далее 1 раз в 3-6 мес до 12 мес терапии. После 12 мес — 1 раз в год. По клиническим показаниям.
Рентгенография/флюорография органов грудной полости 1 раз в год или по клиническим показаниям.
Результаты терапии у больных ХМЛ оцениваются по данным гематологического, цитогенетического и молекулярного методов исследования
(табл. 9). В зависимости от степени подавления опухолевого клона выделяют различные виды ответа [3, 6, 19, 20] (уровень доказательности А).
Таблица 9.
Виды ответа на терапию при ХМЛ (уровень доказательности А)
Вид ответа Определение
Гематологический
Молный(МГО) Лейкоциты менее 10 х109/л Базофилы менее 5 % В гемограмме нет миелоцитов, промиелоцитов, миелобластов Тромбоциты менее 450 х 109/л Селезенка не пальпируется
Цитогенетический1
Молный(МЦ О) Ph xромосома в метафазаx не определяется (Ph+ 0 %)
Частичный (ЧЦО) Ph xромосома в 1-35 % метафаз (Ph+ 1-35 %)
Малый (МЦО) Ph xромосома в 36-65 % метафаз (Ph+ 36-65 %)
Минимальный (МинЦО) Ph xромосома в 66-95 % метафаз (Ph+ 66-95 %)
Отсутствие (нет ЦО) Ph xромосома в более 95 % метафаз (Ph+ >95 %)
Молекулярный2
БМО (МО3 0) Соотношение bCK-Abi/Abi < 0,1 % и > 0,01 % по международной шкале (IS)
Молный (ММО) МО40 Соотношение ВС^АВЬ/АВ1. <0,01 и >0,0032 % по международной шкале (!Б) или неопределяемый уровень ВС^АВ1. при количестве АВ1. >1,0 х 104
МО45 Соотношение ВС^АВ1./ АВ1. <0,0032 % и >0,001 % по международной шкале (!Б) или неопределяемый уровень ВС^АВ1. при количестве АВ1 >3,2 х 104
МО50 Соотношение ВС^АВ1./АВ1. <0,001 % по международной шкале (!Б) или неопределяемый уровень ВС^АВ1. при количестве АВ1. >1,0 х 105
1 В случае если СЦИ неинформативно, определение полного цитогенетического ответа может быть основано на результатах FISH (анализ не менее 200 ядер) при этом количество клеток несущих химерный ген не должно превышать 1 % [73].
2 Для стандартизации результатов необходим пересчет каждого результата в международную
шкалу (IS). С целью исключения внутрилабораторной вариабельности изменение уровня BCR-ABL
менее чем на 1 log нуждается в подтверждении при повторном анализе.
Эффект терапии первой линии может быть расценен как оптимальный, неудача терапии, предупреждение [3, 20] (уровень доказательности А).
Оптимальный ответ свидетельствует о благоприятном прогнозе и ожидаемой безрецидив-ной выживаемости пациентов в течение 7-8 и более лет. При оптимальном ответе лечение ИТК продолжают в прежней дозе.
Под оптимальным ответом подразумеваются достижение:
• полного гематологического ответа в течение первых 3 месяцев терапии ИТК;
• полного цитогенетического ответа в течение первых 6 месяцев терапии ИТК;
• большого молекулярного ответа в течение первых 12-18 месяцев терапии ИТК.
Неудача терапии предполагает низкую вероятность длительной безрецидивной выживаемости [51] и является показанием к смене терапии. Потеря достигнутой ранее ремиссии, новые мутации, появление ДХА в РИ+ клетках при проведении терапии ИТК также являются свидетельством неудачи лечения
Предупреждение указывает на необходимость тщательного мониторинга и готовность
к смене терапии.
Факторы предостережения — биологические признаки более агрессивного течения заболевания, требующие более тщательного наблюдения за больным. К таким факторам относятся:
• группа высокого риска ХMЛ на момент установления диагноза
• ДХА в Ph+ клетках на момент установления диагноза
• повышение уровня транскрипта BCR-ABL более чем в десять раз или на 1 log по международной шкале
Рекомендации по лечению больных ХMЛ с использованием НТК в различных фазах заболевания представлены в табл. 10 и 11 [3, 20] (уровень доказательности А).
Таблица 10.
Рекомендации по лечению больных в хронической фазе ХМЛ в зависимости от длительности и характера ответа на терапию ИТК в первой линии лечения [3, 20] (уровень доказательности А)
Продолжительность лечения ИТК Ответ на терапию Дополнительная оценка Рекомендации по лечению
3 месяца терапии ИТК Оптимальный ответ
полный гематологический ответ (МГО) Ph+ < 35 % (ЧЦО) bCK-Abi < 10 % продолжить лечение в стандартной дозе иматиниб 400 мг/сут, нилотиниб 600 мг/сут, дазатиниб 100 мг/сут
Предупреждение 1
Ph + 36 % -65 % (МЦО) проверить приверженность к терапии и возможное лекарственное взаимодействие анализ на мутации ВС^АВ1. продолжить прием ИТК2 в прежней дозе увеличить дозу иматиниба до максимально переносимой (600-800 мг) готовность к смене терапии с учетом переносимости и мутационного статуса
Неудача2
3 месяца терапии ИТК Нет МГО Ph+ > 65 % (менее МЦО) bCK-Abi > 10 % проверить приверженность к терапии и возможное лекарственное взаимодействие анализ на мутации ВС^АВ1. переход на другой ИТК2 в случае терапии иматинибом переход на ИТК2 с учетом переносимости и мутационного статуса поиск донора для алло-ТГСК экспериментальное лечение в рамках клинических исследований
1 При наличии факторов предупреждения у больных, получающих ИТК2 в первой линии возможно увеличение дозы нилотиниба до 800 мг/сут, дазатиниба до 140 мг/сут (уровень доказательности D).
2 При неудаче терапии иматинибом предпочтительней смена терапии на ИТК2, чем повышение дозы иматиниба. При отсутствии ПГО показана смена терапии. При наличии факторов предостере-
жения (высокая группа риска 8ока1, ДХА в РИ+ клетках) предпочтительнее смена терапии (уровень доказательности А).
Продолжение таблицы 10.
Продолжительность лечения ИТК Ответ на терапию Дополнительная оценка Рекомендации по лечению
6 месяцев терапии ИТК Оптимальный ответ
Ph+ 0 % (МЦО) bCK-Abi < 1 % продолжить лечение в стандартной дозе иматиниб 400 мг/сут, нилотиниб 600 мг/сут, дазатиниб 100 мг/сут
Мредупреждение1
Ph + 1% - 35 % (ЧЦО) bCK-Abi 1 % -10 % проверить приверженность к терапии и возможное лекарственное взаимодействие анализ на мутации ВС^АВ1. продолжить прием ИТК2 в прежней дозе увеличить дозу иматиниба до максимально переносимой (600-800 мг) готовность к смене терапии с учетом переносимости и мутационного статуса
Неудача2
Ph+ > 35 % (менее ЧЦО) bCK-Abi > 10 % потеря достигнутого ранее ответа проверить приверженность к терапии и возможное лекарственное взаимодействие анализ на мутации ВС^АВ1. переход на ИТК2 или смена ИТК2 с учетом переносимости и мутационного статуса поиск донора для алло-ТГСК экспериментальное лечение в рамках клинических исследований
1 При наличии факторов предупреждения у больных, получающих ИТК2 в первой линии возможно увеличение дозы нилотиниба до 800 мг/сут, дазатиниба до 140 мг/сут (уровень доказательности D).
2 При неудаче терапии иматинибом предпочтительней смена терапии на ИТК2, чем повышение дозы иматиниба. При отсутствии ПГО показана смена терапии. При наличии факторов предостережения (высокая группа риска Sokal, ДХА в РИ+ клетках) предпочтительнее смена терапии (уровень доказательности А).
Продолжение таблицы 10.
Продолжительность лечения ИТК Ответ на терапию Дополнительная оценка Рекомендации по лечению
>12 месяцев терапии ИТК Оптимальный ответ
Ph+ 0 % (МЦО) bCK-Abi < 0,1 % продолжить лечение в стандартной дозе иматиниб 400 мг/сут, нилотиниб 600 мг/сут, дазатиниб 100 мг/сут
Мредупреждение1
Ph+ 0 % (МЦО) bCK-Abi 0,1-1 % проверить приверженность к терапии и возможное лекарственное взаимодействие анализ на мутации ВС^АВ1. продолжить прием ИТК2 в прежней дозе увеличить дозу иматиниба до максимально переносимой (600-800 мг) готовность к смене терапии с учетом переносимости и мутационного статуса
Продолжение таблицы 10.
Продолжительность лечения ИТК Ответ на терапию Дополнительная оценка Рекомендации по лечению
>12 месяцев терапии ИТК Неудача2
РЬ+ > 0 % (менее ПЦО) ВСЯ-АВ1. > 1 % потеря достигнутого ранее ответа проверить приверженность к терапии и возможное лекарственное взаимодействие анализ на мутации ВСЯ-АВ1 переход на ИТК2 или смена ИТК2 с учетом переносимости и мутационного статуса показана алло-ТГСК экспериментальное лечение в рамках клинических исследований
1 При наличии факторов предупреждения у больных, получающих ИТК2 в первой линии возможно увеличение дозы нилотиниба до 800 мг/сут, дазатиниба до 140 мг/сут (уровень доказательности D).
2 При неудаче терапии иматинибом предпочтительней смена терапии на ИТК2, чем повышение дозы иматиниба. При отсутствии ПГО показана смена терапии. При наличии факторов предостережения (высокая группа риска Soka1, ДХА в РИ+ клетках) предпочтительнее смена терапии (уровень доказательности А).
Таблица 11.
Рекомендации по лечению больных ХМЛ в фазах акселерации и бластного криза [3, 20] (уровень доказательности А)
Фаза заболевания Рекомендации по лечению
Фаза акселерации — нилотиниб 400 мг / 2 раза в сутки — дазатиниб 140мг / 1 раз в сутки — иматиниб 600 мг/сутки — обсудить алло-ТГСК — экспериментальная терапия
Властный криз лимфоидный — экспериментальная терапия — терапия по программе лечения РЬ+ОЛЛ — дазатиниб 140 мг/сутки как этап подготовки к алло-ТГСК — алло-ТГСК (если возможно) с последующим продолжением ИТК (выбор ИТК в зависимости от предшествующего лечения, переносимости, мутационного анализа)
миелоидный — экспериментальная терапия — терапия по программе лечения ОМЛ — дазатиниб 140 мг/сутки как этап подготовки к алло-ТГСК (если возможно) с последующим продолжением ИТК (выбор ИТК в зависимости от предшествующего лечения, переносимости, мутационного анализа)
3.3. ТЕРАПИЯ ПРИ НЕУДАЧЕ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВОЙ И ВТОРОЙ ЛИНИИ
Четких рекомендаций по ведению больных, резистентных к ИТК1 и ИТК2, получающих третью линию терапии, нет. Возможности терапии при неудаче первой и второй линии лечения, а также при прогрессии ХМЛ до продвинутых фаз ограничены. Отсутствие резерва нормального кроветворения, длительные цитопении, даже без формальных признаков прогрессии заболевания до продвинутых фаз, делают трудно выполнимым длительное применение ИТК в по-
стоянном режиме и в полных дозах, что снижает эффективность воздействия на лейкозный клон и увеличивает вероятность прогрессии заболевания. Учитывая биологически обусловленную сниженную эффективность терапии третьей линии, максимально полно должны быть использованы алгоритмы индукции ремиссии на предыдущих этапах лечения.
Поэтому при получении клинико-гематологической ремиссии, а также в случае достижении редукции лейкозного клона (клинико-гематологического ответа, цитогенетического ответа) при третьей линии терапии вопрос о выполнении
алло-ТГСК необходимо решать незамедлительно, так как этот метод является единственным, способным в этой ситуации дать шанс на длительную безрецидивную выживаемость (уровень доказательности А).
Согласно отечественным рекомендациям [3] и рекомендациям ELN [20] по применению терапии ИТК2 во второй линии, при отсутствии ПГО к 3 месяцам и хотя бы МЦО к 6 месяцам терапии ИТК2 констатируется резистентность к лечению
(табл. 12) (уровень доказательности А). Рекомендована смена терапии: другой ИТК2, алло-ТГСК, экспериментальные средства, гидрокси-мочевина, интерферон-альфа, применение ци-то статических средств (уровень доказательности D). Однако следует помнить, что у больных в поздней ХФ ХМЛ (с длительной предлечен-ностью) возможно ожидать ответа на терапию ИТК2 в более поздние сроки.
Таблица 12.
Критерии ответа на ИТК2 в качестве второй линии терапии [3, 20]
(уровень доказательности А)
Характеристика ответа
Продолжительность терапии, месяцев Целевой уровень ответа Предостережение Неудача
До лечения Гематологическая резистентность к иматинибу; ДХА в РЬ+, мутации
3 РЬ+ 36-65 % (МЦО) РЬ+ 66-95 % (минЦО) РЬ+ >95 % новые мутации
6 РЬ+ 1-35 % (ЧЦО) РЬ+ 36-65 % (МЦО) РЬ+ 66-95 % (минЦО) новые мутации ВСЯ-АВ1
12 РЬ+ 0 % (ПЦО) Уровень транскрипта ВСТАВЬ <0,1% (ВМО) РЬ+ > 35 % (менее ЧЦО) новые мутации ВСЯ-АВ1
3.3.1. АЛЛОГЕННАЯ ТРАНСПЛАНТАЦИЯ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Показанием к проведению аллогенной трансплантации костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток периферической крови (алло-ТГСК) у больных в ХФ ХМЛ является резистентность к терапии ИТК второго поколения, выявление мутации Т315І [3, 20] (уровень доказательности А).
Пациентам в ФА и БК ХМЛ рекомендовано проведение алло-ТГСК от родственного либо
неродственного донора сразу после достижения второй ХФ на фоне ИТК и/или сочетания ИТК с химиотерапией [28].
Тактика ведения больных в случаях резистентности или непереносимости терапии препаратов
1-3 линии должна быть обсуждена индивидуально с учетом факторов риска прогрессирования ХМЛ, переносимости ИТК и факторов риска алло-ТСГК. В табл. 13 представлены рекомендации по проведению аллогенной трансплантации при ХМЛ [3, 20] (уровень доказательности А).
Таблица 13.
Тактика проведения аллогенной трансплантации костного мозга /гемопоэтических стволовых клеток при ХМЛ [3, 20] (Уровень доказательности А)
Действия Категория больных1
Поиск (типирование) родственного донора
При первичной постановке диагноза У пациентов с дебютом в ФА или ВК; у больных с неблагоприятными прогностическими факторами
При неудаче терапии иматинибом У всех больных
Поиск неродственного донора при отсутствии родственного донора
При первичной постановке диагноза У пациентов с дебютом в ФА или ВК
При неудаче терапии иматинибом У больных с прогрессированием в ФА или ВК, имеющих мутацию Т315І, у больных с гематологической резистентностью к иматинибу
Продолжение таблицы 1З.
Действия Категория больных1
В течение или после терапии ингибиторами тирозинкиназ 2-го поколения У всех больных при неудаче терапии ингибиторами тирозинкиназ 2-го поколения У больных при субоптимальном ответе на терапию ингибиторами тирозинкиназ 2-го поколения с риском по шкале ЕВМТ 0-22
Выполнение алло-ТГСК
При первичной постановке диагноза У пациентов с дебютом в ФА или БК (рекомендуется предварительная терапия ИТК)
При неудаче терапии иматинибом У больных с прогрессированием в ФА или БК (рекомендуется предварительная терапия ИТК2 с целью достижения хронической фазы), а также у больных, имеющих мутацию Т3151
При неудаче терапии ИТК2 У всех больных
1 Рекомендации применимы к больным, которые по возрасту и функциональному состоянию являются кандидатами для проведения алло-ТГСК.
2 Факторы риска при Алло-ТКМ общества ЕВМТ [32]:
• хроническая фаза 0 баллов, фаза акселерации 1 балл, бластный криз 2 балла;
• возраст менее 20 лет 0 баллов, 20-40 лет 1 балл, более 40 лет 2 балла;
• время от постановки диагноза до Алло-ТКМ менее 1 года 0 баллов, более 1 года 1 балл;
• HLA-идентичный сиблинг 0 баллов, другие доноры 1 балл;
• пара донор-женщина реципиент-мужчина 1 балл, 0 баллов для других сочетаний донор-реципиент.
3.3.2. ТЕРАПИЯ ПРЕПАРАТАМИ ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА (ИФЛ)
Терапия препаратами ИФ-а (Альтевир®, Аль-фарона®, Интерфераль®, Интрон А®, Реальди-рон®, Роферон-А®, Реаферон-ЕС®) целесообразна в случаях, когда проведение терапии ИТК не показана (уровень доказательности D):
1) при непереносимости ИТК;
2) при неэффективности ИТК и невозможности выполнения алло-ТГСК;
3) при выявлении мутации Т315І и невозможности выполнения алло-ТГСК;
4) в отдельных случаях невозможности применения ИТК (например, в период беременности).
Наибольшая эффективность препаратов ИФ-а отмечается при назначении в ХФ ХМЛ (уровень доказательности D). При ФА и БК эффективность терапии ИФ-а не доказана.
Оптимальной является доза интерферона 5 млн. МЕ/м2 ежедневно. При применении более низких доз эффективность терапии ИФ-а достоверно ниже. Сочетанное назначение цитарабина с препаратами ИФ-а повышает эффективность на 15-30 % (табл. 14) (уровень доказательности D).
Таблица 14.
Режим сочетанного применения интерферона-альфа (ИФ- а) с малыми дозами цитарабина (Ага-С) [3, 6] (уровень доказательности D)
Показатели Отмена терапии Возобновление терапии Изменение дозы
ИФ-а Ara-C ИФ-а Ara-C
< 1,0 x 109/л < 1,0 x 109/л > 1,5 x 109/л > 1,5 x 109/л Редукция дозы на 30 % при возобновлении в случае повторных эпизодов длительностью более 2 недель
Тромбоциты < 50 x109^ < 75 x 109/л > 75 x 109/л > 100 x 109/л
Гранулоциты Негематологическая токсичность 2 степени + + < 1 степени < 1 степени
Негематологическая токсичность 3-4 степени + + < 1 степени < 1 степени Снижение дозы на 30 %
Контрольные исследования показателей гемограммы и осмотр лечащего врача при выполнении обоих режимов проводятся ежемесячно; биохимических параметров крови — 1 раз в 2 месяца, ЭКГ — каждые 3 мес. Динамическая
оценка костномозгового кроветворения с цитогенетическим исследованием производится каждые 6 месяцев лечения для повышения его эффективности и своевременной коррекции терапевтической тактики.
Перед началом терапии ИФ-а необходимо снизить количество лейкоцитов до 8-10 ^ 109/л. с помощью применения гидроксимочевины. Планируемая доза ИФ-а — 5 млн. МЕ в день, ежедневно, подкожно. Для уменьшения побочных эффектов терапию ИФ-а начинают с введения 1-2 млн. МЕ в день и дозу наращивают постепенно: в течение первой недели применяется
3 млн. МЕ в день, в течение 2-й — 5-6 млн. МЕ в день. а с 3-ей недели дозу постепенно увеличивают до планируемой — 8-10 млн. МЕ в день. Перед началом и, при необходимости, во время монотерапии ИФ-а показано добавление гидрок-сикарбамида для коррекции количества лейкоцитов (не выше 5-7 х 109/л).
Терапию малыми дозами цитарабина начинают через 2-3 недели после начала лечения ИФ-а. При необходимости, во время проведения указанной терапии для сохранения нормального уровня лейкоцитов целесообразно увеличение дозы цитарабина до 15 мг/м2 х 2 раза в день и/или продление курса до 14 дней в месяц или при плохой переносимости цитарабина допустимо добавление гидроксикарбамида для коррекции количества лейкоцитов (не выше 5-7 х 109/л).
Лечение проводится в амбулаторных условиях. Модификация доз препаратов осуществляется лечащим врачом при развитии токсических реакций в зависимости от степени. Токсичность режимов оценивается по шкале NCI CTCAE [25] (табл. 15).
Таблица 15.
Критерии токсичности NCI CTCAE v4.Q (избранное*)
* Полный список:http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-0б-14_QuickReference_5x7.pdf.
Нежелательное явление Степени токсичности
1 2 3 4
ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ
Гемоглобин НГН* - 100 г/л 100-80 г/л <80 г/л показаны трансфузии Жизнеугрожающие осложнения, необxодима неотложная терапия
Лейкоциты НГН - 3.0 x 109/л 3.0-2.0 x 109 /л 2.0-1.0 x 109 /л < 1.0 x 109 /л
Нейтрофилы НГН - 1.5 x 109/л 1.5-1.0 x 109 /л 1.0-0.5 x 109 /л < 0.5 x 109 /л
Тромбоциты НГН - 75.0 x 109/л 75.0-50.0 x 109/л 50.0-25.0 x109^ < 25.0 x 109 /л
НГН — нижняя граница нормы
ЛАБОРАТОРНЫЕ ОТКЛОНЕНИЯ
Щелочная фосфатаза ВГН* - 2.5 x ВГН 2.5-5.0 x ВГН 5.0-20.0 x ВГН > 20.0 x ВГН
Билирубин ВГН - 1.5 x ВГН 1.5-3.0 x ВГН 3.0-10.0 x ВГН > 10.0 x ВГН
АСТ ВГН - 3.0 x ВГН 3.0-5.0 x ВГН 5.0-20.0 x ВГН > 20.0 x ВГН
АЛТ ВГН - 3.0 x ВГН 3.0-5.0 x ВГН 5.0-20.0 x ВГН > 20.0 x ВГН
Липаза ВГН - 1.5 x ВГН 1.5-2.0 x ВГН 2.0-5.0 x ВГН > 5.0 x ВГН
Холестерин ВГН — 7.75 ммоль/л 7.75-10.34 ммоль/л 10.34-12.92 ммоль/л > 12.92 ммоль/л
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА
Гипергликемия Уровень глюкозы натощак ВГН - 8.9 ммоль/л Уровень глюкозы натощак 8.9-13.9 ммоль/л 13.9-27.8 ммоль/л, необxодима госпитализация >27.8 ммоль/л, жизнеугрожающие осложнения
*ВГН — верлняя граница нормы
ОТЕКИ (МЕРИФЕРИЧЕСКИЕ)
Отеки лица Локализованные отеки лица Умеренные отеки лица, ограничивающие повседневную активность Тяжелые отеки, ограничивающие повседневную активность и способность к самообслуживанию -
Отеки туловища Отечность или сглаживание анатомических образований при местном осмотре Заметное сглаживание анатомических образований, заполнение кожных складок, заметное искажение анатомических контуров, ограничение повседневной активности Тяжелые отеки, ограничивающие повседневную активность и способность к самообслуживанию -
Продолжение таблицы 15.
Нежелательное явление Степени токсичности
1 2 3 4
Отеки конечностей 5-10 % разница в окружностях конечностей, отечность или сглаживание анатомических образований при местном осмотре 10-30 % разница в окружностях конечностей, заметное сглаживание анатомических образований, заполнение кожных складок, заметное искажение анатомических контуров, ограничение повседневной активности >30 % разница в окружностях конечностей Тяжелые отеки, ограничивающие повседневную активность и способность к самообслуживанию -
ТОКСИЧНОСТЬ СО СТОРОНЫ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА
Тошнота Потеря аппетита без изменения обычной диеты Снижение приема пищи без значимого снижения веса, дегидратации или недостаточности питания Недостаточное потребление калорий или пищи, необходимость зондового питания, парентерального питания или госпитализации -
Рвота 1-2 эпизода (с интервалом не менее 5 минут) в течение 24 часов 3-5 эпизодов (с интервалом не менее 5 минут) в течение 24 часов 6 эпизодов (с интервалом не менее 5 минут) в течение 24 часов, необходимость зондового питания, парентерального питания или госпитализации Жизнеугрожающие осложнения, необходима неотложная терапия
Диарея Учащение стула менее 4 раз в день; легкое увеличение объема отделяемого через колостому Учащение стула до 4-6 раз в день; умеренное увеличение объема отделяемого через колостому Учащение стула 7 и более раз в день; недержание стула; необходимость госпитализации; выраженное увеличение объема отделяемого через колостому Жизнеугрожающие осложнения, необходима неотложная терапия
Запор Периодические или редкие проявления; редкое применение препаратов, изменяющих консистенцию стула или слабительных, клизмы; изменение диеты Персистирующие симптомы с регулярным использованием препаратов, изменяющих консистенцию стула или слабительных, клизмы; ограничение повседневной активности Запоры с необходимостью ручной эвакуации, ограничивающие повседневную активность и способность к самообслуживанию Жизнеугрожающие осложнения, необходима неотложная терапия
Стоматит (мукозит полости рта) симптомов нет или невыраженные; вмешательство не требуется Умеренная боль, не влияющая на потребление пищи, необходимо изменение диеты Выраженная боль, влияющая на потребление пищи через рот Жизнеугрожающие осложнения, необходима неотложная терапия
ВОЛЬ
Воль Незначительная боль Умеренная боль, ограничивающая повседневную активность Выраженная боль, ограничивающая повседневную активность и способность к самообслуживанию -
Артралгия (боли в суставах) Незначительная боль Умеренная боль, ограничивающая повседневную активность Выраженная боль, ограничивающая повседневную активность и способность к самообслуживанию -
Воль в костях Незначительная боль Умеренная боль, ограничивающая повседневную активность Выраженная боль, ограничивающая повседневную активность и способность к самообслуживанию -
Миалгия (мышечная боль) Незначительная боль Умеренная боль, ограничивающая повседневную активность Выраженная боль, ограничивающая повседневную активность и способность к самообслуживанию -
Продолжение таблицы 15.
Нежелательное явление Степени токсичности
1 2 3 4
Головная боль Незначительная боль Умеренная боль, ограничивающая повседневную активность Выраженная боль, ограничивающая повседневную активность и способность к самообслуживанию -
КОНСТИТУЦИОНАЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ
Слабость (апатичность, недомогание, астения) Слабость проходит после отдыха Слабость не проходит после отдыха, ограничивает повседневную активность Слабость не проходит после отдыха, ограничивает повседневную активность и способность к самообслуживанию -
Лихорадка 38,0-39,0оС 39,0-40,0оС >40,0оС продолжительностью менее 24 часов >40,0оС продолжительностью более 24 часов
Увеличение веса 5-10 % от исходного веса 10-20 % от исходного веса 20% от исходного веса -
Потеря веса 5-10 % от исходного веса, вмешательство не требуется 10-20 % от исходного веса, необходима нутриционная поддержка 20% от исходного веса, необходимо зондовое или парентеральное питание -
КАРДИОВАСКУЛЯРНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ
Удлинение интервала QT QTc 450-480 мс QTc 481-500 мс QTc >= 501 мс по меньшей мере в двух различных ЭКГ QTc >= 501 мс или увеличение на >60 мс от исходного уровня; трепетание-мерцание желудочков, полиморфная желудочковая тахикардия или угрожающие жизни аритмии
Гипертензия Прегипертензия (систолическое АД 120-139 мм.рт.ст или диастолическое АД 80-89 мм.рт.ст.) Артериальная гипертензия I степени (систолическое АД 140-159 мм.рт.ст или диастолическое АД 9099 мм.рт.ст.); необходимо медикаментозное воздействие; рецидивирующее ли постоянное (более 24 ч.); симптоматический подъем диастолического давления > 20 мм.рт.ст. или > 140/90, если ранее было в пределах нормы; требует монотерапии Артериальная гипертензия II степени (систолическое АД более 160 мм.рт.ст или диастолическое АД более 100 мм. рт.ст.); необходимо медикаментозное воздействие; необходимо более одного лекарственного препарата или более интенсивная терапия чем ранее Жизнеугрожающие осложнения (злокачественная гипертензия, преходящие или постоянный неврологический дефицит, гипертонический криз), необходима неотложная терапия
ДЕРМАТОЛОГИЧЕСКАЯ ТОКСИЧНОСТЬ / КОЖНЫЕ ПОКРОВЫ
Алопеция Потеря волос до 50 % от нормального количества незаметное на расстоянии, возможно скрыть с помощью прически, шиньона или парика Потеря волос более 50 % от нормального количества, заметное для окружающих, необходим шиньон или парик, связанная с психосоциальным дискомфортом - -
Сухость кожи Менее 10 % поверхности тела, не связано с эритемой или зудом Покрывает 10-30 % поверхности тела и связано с эритемой или зудом, ограничивает повседневную активность Покрывает более 30 % поверхности тела и связано с зудом, ограничивает повседневную активность и способность к самообслуживанию -
Продолжение таблицы 15.
Нежелательное явление Степени токсичности
1 2 3 4
Зуд Слабый или локализованный зуд, необходима местная терапия Интенсивный или разлитой преходящий зуд, следы расчесов (отек, сыпь, ссадины, лихенификация), необходима системная терапия, ограничивает повседневную активность Интенсивный или разлитой постоянный ограничивает способность к самообслуживанию или сон, необходим прием кортикостероидов или иммуносупрессивная терапия -
Мятнисто-папулезная сыпь Пятнистые или папулезные высыпания, покрывающие менее 10 % поверхности тела с наличием симптомов или без симптомов (зуд, жжение, напряженность) Пятнистые или папулезные высыпания, покрывающие 10-30 % поверхности тела с наличием симптомов или без симптомов (зуд, жжение, напряженность), ограничивающие повседневную активность Покрывает более 30 % поверхности тела с наличием симптомов или без симптомов, ограничивающие повседневную активность и способность к самообслуживанию -
3.3.3. ЦИТОРЕДУКТИВНАЯ И ЦИТОСТАТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ
В ХФ ХМЛ применение химиопрепаратов проводится в режиме монохимиотерапии, которая назначается в следующих случаях (уровень доказательности D):
1) больным для уменьшения массы опухоли на период обследования (исследования ка-риотипа) и для поддержания гематологического ответа;
2) когда проведение другой терапии невозможно: резистентность и/или непереносимость ИТК.
Наиболее часто используются следующие препараты: Гидроксикарбамид (Гидреа®, Ги-дроксикарбамид медак®, Гидроксиуреа®) в дозе 10-50 мг/кг/сут в зависимости от показателей анализа крови (табл. 5), Меркаптопурин (Мер-каптопурин, Пури-Нетол®), Цитарабин (Алек-сан®, Цитарабин, Цитарабин-ЛЭНС, Цитозар®, Цитостадин®).
Больным в ФА и БК может проводиться полихимиотерапия по схемам лечения острых лейкозов в зависимости от фенотипа бластов, с включением ИТК.
4. НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫЕ ЯВЛЕНИЯ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ ТИРОЗИНКИНАЗ
Для сохранения принципа максимального и постоянного воздействия на опухолевый клон важно свести к минимуму побочные эффекты терапии, учитывая небходимость длительного приема препаратов.
С целью минимизации побочных эффектов терапии целесообразно избегать смены аналогов препаратов.
Токсичность терапии на фоне применения ИТК можно разделить на гематологическую и негематологическую. Степень выраженности нежелательных явлений оценивают в соответствии с критериями токсичности NCI CTCAE v4.0 [25] — сокращенная версия которых приведена в табл. 15, полная версия доступна по адресу http://evs.nci.
nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_
QuickReference_5x7.pdf.
Гематологическая токсичность
Частым побочным эффектом лечения ИТК в монорежиме и в особенности при комбинации ИТК с химиотерапией является снижение показателей крови: уровня гемоглобина с клиническими проявлениями анемического синдрома, нейтропения с возможным повышением частоты инфекционных заболеваний, тромбоцитопения с риском развития геморрагических осложнений.
Частота развития миелосупрессии 3-4 степени в ХФ ХМЛ на фоне терапии ИТК представлена в табл. 16 (уровень доказательности А).
Таблица 16.
Частота гематологической токсичности 3-4 степени при применении ингибиторов тирозинкиназ 1 и 2 поколения в ХФ ХМЛ [42, 45] (уровень доказательности А)
Нежелательные явления* Частота гематологической токсичности,%
иматиниб 400 мг/сут нилотиниб 600 мг/сут дазатиниб 100 мг/сут
Анемия 3-4 степени 5-7 4 10
Нейтропения 3-4 степени 21-20 12 22
Тромбоцитопения 3-4 степени 9-10 10 19
* Указаны нежелательные явления, наблюдавшиеся у больных вне зависимости от наличия связи с терапией (по результатам международных исследований).
Анемия любой степени во всех фазах ХМЛ не является показанием к прерыванию терапии ИТК. Показано дополнительное обследование пациента для исключения других причин анемии, с учетом клинической ситуации (анализ крови на обмен железа, фолаты, витамин В12, гемолитические тесты и др.). При клинически значимых проявлениях анемического синдрома показаны заместительные трансфузии эритроцитной массы [3, 7] (уровень доказательности А).
При нейтропении и тромбоцитопении 1-2 степени в любой фазе ХМЛ снижения дозы ИТК и перерывов в лечении не требуется [3, 7] (уровень доказательности А).
В ХФ ХМЛ при 3-4 степени нейтропении и/или тромбоцитопении показана временная отмена ИТК с контролем клинического анализа крови один раз в неделю [3, 6] (уровень доказательности А).
После восстановления абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня более 1,0 х 109/л, тромбоцитов более 50 х 109/л возобновить терапию ИТК [3, 7] (уровень доказательности А):
• если перерыв в лечении составит менее
2 недель, лечение возобновляется в прежней дозе, при перерыве более 2 недель — в сниженной на один уровень дозе (см. табл. 5 и табл. 6 — дозы ИТК);
• если доза ИТК ранее была снижена, при стабильных показателях гемограммы через 1 месяц целесообразно возвращение к стандартной дозировке;
• при длительных нейтропениях возможно кратковременное применение гранулоци-тарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ): филграстим в дозе 5 мкг/кг/сут подкожно, при отсутствии эффекта от введения Г-КСФ необходима редукция дозы или смена ИТК;
• при длительных повторных цитопениях необходимо провести обследование (мие-
лограмма, гистологическое исследование костного мозга) с целью исключения прогрессирования заболевания, развития фиброза костного мозга.
В ФА и БК ХМЛ даже при наличии нейтропении и тромбоцитопении 3-4 степеней с целью индукции ремиссии в течение первых 4 недель терапия ИТК не должна прерываться. При тромбоцитопении 3-4 степени, геморрагическом синдроме показаны трансфузии тромбоцитного концентрата [3, 7] (уровень доказательности А).
Если миелосупрессия сохраняется после 1 месяца терапии, показано выполнение стернальной пункции с подсчетом миелограммы для исключения прогрессирования заболевания [3, 7] (уровень доказательности А):
• При числе бластов менее 5 % и снижении клеточности костного мозга следует прервать терапию. Контроль клинического анализа крови проводить не реже 1 раза в неделю. Возобновить терапию после восстановления абсолютного числа нейтро-филов (АЧН) до уровня более 0,5 х 109/л и тромбоцитов более 50 х 109/л. При повторном возникновении миело супрессии доза ИТК должна быть снижена. При длительных и/или повторных эпизодах ней-тропении и отсутствии бластоза в периферической крови и костном мозге возможно применение Г-КСФ.
• При наличии более 5 % бластов и гиперкле-точном костном мозге должен быть обсужден вопрос об изменении тактики терапии:
— при терапии иматинибом переход на терапию ИТК2;
— при терапии нилотинибом переход на терапию дазатинибом или наоборот;
— проведение другого вида терапии (химиотерапия, экспериментальное лечение).
При переключении с одного ИТК на другой существует значительная вероятность развития перекрестной гематологической токсичности, так как развитие торпидных цитопений у больных ХМЛ, по-видимому, в большей степени связано с состоянием резервов нормального кроветворения. Это особенно ярко проявляется у пациентов с продвинутыми фазами ХМЛ, а также у больных с резистентностью к 1-2 линии терапии ИТК. При повторных цитопениях 3-4 степени, которые затрудняют проведение терапии ИТК в непрерывном режиме и, соответственно, способствуют снижению эффективности лечения, показано обсуждение вопроса о выполнении алло-ТГСК.
Негематологическая токсичность
Помимо гематологической токсичности терапия ИТК может осложняться и другими побочными эффектами, связанными лишь с относительной селективностью ИТК и возможностью
влияния на широкий спектр тирозинкиназ, регулирующих различные процессы жизнедеятельности организма. Наиболее частыми побочными эффектами лечения ИТК являются тошнота, рвота, диарея, задержка жидкости с развитием отеков, кожная сыпь, зуд, слабость, нарушения сна, боли в мышцах и суставах. Особенное значение данные побочные явления приобретают в связи с необходимостью постоянного приема препаратов ИТК. Даже небольшая выраженность постоянно существующих побочных эффектов может приводить к снижению приверженности к лечению (комплаентности) — пропускам приема либо снижению дозы препарата пациентами, что ведет к снижению эффективности терапии.
Профили негематологической токсичности иматиниба, нилотиниба и дазатиниба отличаются, наиболее распространенные виды токсичности терапии для каждого ИТК представлены в табл. 17.
Таблица 17.
Наиболее часто встречающиеся осложнения при использовании ИТК 1 и 2 поколения в ХФ ХМЛ [42, 45]
Нежелательные явления Частота негематологической токсичности,%
все степени
Иматиниб 400 мг/сут Нилотиниб 600 мг/сут Дазатиниб 100 мг/сут
Тошнота 23-33 12 10
Рвота 18-10 5 5
Диарея 24-21 8 19
Периферические отеки 14-36 5 10
Периорбитальные отеки 13 <1 11
Плевральный выпот 0 0 14
Кожная сыпь 13-17 32 11
Зуд 5 15 —
Головная боль 8-11 14 13
Слабость 9-11 11 9
Миалгии 10-39 10 22
Алопеция 4 8 —
При возникновении негематологической токсичности следует дифференцировать побочные эффекты терапии ИТК от возможных клинических проявлений сопутствующих заболеваний. Целесообразно дополнительное обследование пациента для исключения другой патологии. Для минимизации явлений токсичности требуется адекватная симптоматическая терапия.
Общая тактика ведения больных при различных проявлениях негематологической токсичности на фоне ИТК представлена в табл. 18. Следует подчеркнуть, что перерывы в лечении и снижение дозы допустимы при длительных
и/или повторных эпизодах токсичности 2 степени и при однократной токсичности 3-4 степени. Непереносимость терапии ИТК возможно констатировать при длительном (более 2-3 мес.) сохранении явлений токсичности 2 ст. при условии адекватной сопроводительной терапии, а также при повторных явлениях токсичности 3-4 степени. Непереносимость терапии является показанием к переводу на другой ИТК, так как профиль негематологической токсичности у препаратов разный, и перекрестная непереносимость минимальная [3, 7] (уровень доказательности А).
Таблица 18.
Общая тактика терапии при негематологической токсичности ИТК [3, 7]
(уровень доказательности А)
Степень токсичности Тактика терапии
Степень 1 Перерывов в лечении и снижения дозы не требуется
Степень 2: - длительность < 7дней - длительность > 7 дней или при повторных возникновениях токсичности Перерывов в лечении и снижения дозы не требуется Отменить лечение; после разрешения токсичности менее 2 степени возобновить лечение. При перерыве менее 28 дней возобновить лечение в прежней дозе. При длительности перерыва более 28 дней — снижение дозы на один уровень. При отсутствии признаков усугубления токсичности при лечении в сниженной дозе в течение 1 месяца — возврат к стандартной дозе.
Степень 3 или 4 Отменить лечение; после уменьшения токсичности < 2 степени возобновить лечение в сниженной на один уровень дозе. При отсутствии признаков усугубления токсичности при лечении в сниженной дозе в течение 1 месяца — возврат к стандартной дозе. При длительности токсичности более 28 дней, повторных эпизодах того же вида токсичности обсудить вопрос о переводе на другую терапию.
Тактика терапии при отдельных видах негематологической токсичности
Рекомендации по купированию наиболее частых явлений негематологической токсичности [3, 7] (уровень доказательности А):
• Тошнота.
При ее развитии следует полностью исключить прием препарата иматиниб натощак, рекомендовать принимать с приемом пищи, запивать большим количеством воды. Последний прием иматиниба должен быть не позднее, чем за 2 часа до сна, особенно у больных с эзофагитом в анамнезе.
Нилотиниб и дазатиниб вызывают тошноту редко. Необходимо помнить, что нилотиниб надо принимать вне приема пищи, которая может привести к неконтролируемому увеличению концентрации препарата. Если токсичность, несмотря на все предпринятые мероприятия, составляет >2 степени, то целесообразно назначение анти-эметических препаратов: церукал, ондансетрон и др. Однако следует учитывать, что противо-рвотные средства могут удлинять интервал QT. Антацидные препараты снижают эффективность дазатиниба.
• Задержка жидкости с развитием отеков.
Рекомендовано ограничить прием соли в рационе, уменьшить объем употребляемой жидко-
сти. В более тяжелых случаях назначают диуретики, препараты подбирают индивидуально.
• Накопление жидкости в серозных полостях (наиболее часто — плевральная полость, реже — перикардиальная, брюшная).
Данное нежелательное явление специфично для терапии дазатинибом, реже встречается при применении дозы 100 мг, чем при применении дозы 140 мг. Частота встречаемости по данным разных исследований, от 14 % до 25 % [46, 60]. Пациенты должны быть предупреждены о том, что в случае появления у них симптомов плеврального выпота (одышка, кашель, тахикардия), необходим срочный осмотр врача и дополнительная диагностика: перкуторное определение границ легких, аускультация легких, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, УЗИ плевральных полостей с целью оценки объема плеврального выпота. Особенность данного нежелательного явления в том, что оно может развиться в различные сроки и может отмечаться даже через 2,5-5,5 лет терапии, в том числе у больных с ранее хорошей переносимостью дазатиниба [47, 62]. Объем выпота может быть оценен по рентгенологическим критериям и по данным ультразвуковой диагностики в зависимости от занимаемого объема плевральной полости (табл. 19).
Таблица 19.
Классификация степеней выпотного плеврита
Степени Клинические симптомы и применяемая терапия Объем жидкости в плевральной полости
0 Отсутствует —
1 Асимптоматический и не требующий лечения <10 % объема плевральной полости
2 Клинически выраженный, требующий применения мочегонных средств или не более двух плевральных пункций 11-25 % объема плевральной полости
Продолжение таблицы 19.
Степени Клинические симптомы и применяемая терапия Объем жидкости в плевральной полости
З Клинически выраженный, требующий ингаляции кислорода, более двух плевральных пункций и/или установления плеврального дренажа, плевродеза 26-50 % объема плевральной полости
4 Угрожающий жизни, сопровождающийся нарушением гемодинамики или требующий искусственной вентиляции легких 51-75 % объема плевральной полости
Следует отметить, что наличие симптомов и объем накопленной жидкости часто могут не совпадать. При асимптоматических плевральных выпотах (плеврит предполагает воспаление), к примеру, объем накопленной жидкости может быть значительным, соответствующим 2-3 степени. На практике большее значение для определения лечебной тактики имеет наличие клинических симптомов и дыхательной недостаточности.
Терапия выпотных плевритов, вызванных применением дазатиниба, следующая:
• приостановление лечения, в дальнейшем возможно снижение дозы препарата;
• назначение диуретиков и/или короткого курса стероидов (преднизолон по 0,5-
1,0 мг/кг в течение 5-7 сут);
• при тяжелых формах плеврального выпота (3-4 степени, наблюдающиеся у 4 % больных) — торакоцентез с удалением жидкости;
• при необходимости — ингаляции кислорода.
Проведение плевральной пункции показано при угрожающих жизни состояниях (смещение средостения, выраженная одышка в покое) или с диагностической целью, когда причина плеврального выпота неясна.
Наиболее сложно определить тактику ведения при повторных плевральных выпотах у больных с оптимальным ответом на терапию, особенно когда снижение дозы дазатиниба представляется рискованным с точки зрения возможной потери ответа на лечение. В таких случаях приходится решать, что лучше для больного: длительная симптоматическая терапия (например, прием диуретиков) и продолжение приема дазатиниба, либо повторные перерывы в терапии до исчезновения выпота, которые, однако, могут стать причиной рецидива. Сам по себе факт появления плеврального выпота не ухудшает прогноз. При хорошем ответе на терапию возможно снизить дозу препарата. Если же ответ на лечение недостаточный, есть показания к переводу пациента на альтернативный ИТК.
• Кровотечения.
Наиболее часто наблюдаются кровотечения — из желудочно-кишечного тракта (у 4 %
больных), реже — кровоизлияния в головной мозг (тяжелые — менее чем у 1 % больных). Наблюдаются преимущественно при лечении дазатини-бом. Как правило, они возникают при выраженной тромбоцитопении. В большинстве случаев, с кровотечением удается справиться с помощью приостановки приема препарата и применения трансфузий компонентов крови, в первую очередь тромбоконцетрата.
• Мышечные спазмы.
Симптом, характерный для лечения иматини-бом. Чаще встречается в начале терапии, но может быть и очень длительным. Спазмы (чаще икроножных мышц, мышц стопы) возникают, как правило, в ночное время, после физической нагрузки. Для их устранения необходимо восполнение дефицита минералов (калий, кальций, магний, фосфор). При выраженных проявлениях токсичности (3-4 степени) возможен перерыв приема ИТК (3-5 дней), который часто уменьшает клинические проявления, временное снижение дозы препарата на 1 уровень.
• Боли в костях и суставах.
Обычно возникают в начале лечения, частота их уменьшается через 1-2 месяца терапии. Кратковременный (на 3-5 дней) перерыв в приеме препарата и короткий курс нестероидных противовоспалительных препаратов могут купировать эти явления.
• Кожные высыпания.
Обычно купируются при назначении антиги-стаминных препаратов, хлорида кальция и/или при местной обработке кортикостероидными мазями. При более выраженном дерматите возникает необходимость прерывать прием ИТК и назначать системные кортикостероиды в дозе 1 мг/кг per os с постепенной редукцией дозы до 20 мг/день. У больных с большим количеством базофилов (> 30 %) в крови причиной появления уртикарных высыпаний может быть высвобождение гистаминоподобных субстанций из базофильных гранул, по мере снижения количества базофилов интенсивность сыпи уменьшается.
• Диарея.
Купируется диетой с исключением продуктов, усиливающих моторику кишечника, назначени-
ем симптоматических антидиарейных средств (абсорбенты, лоперамид).
• Гепатотоксичность.
Повышение уровня печеночных трансаминаз может наступить в различные сроки после начала лечения ИТК. Необходимо исключить наличие вирусного гепатита, отменить потенциальные гепатотоксины (алкоголь, консервы, лекарственные препараты с гепатотоксичным действием). Также применяют гепатопротекторы (гептрал, урсофальк) внутрь, в тяжелых случаях — внутривенно в сочетании с мероприятиями дезинтоксикации. В тяжелых случаях возможно назначение преднизолона в дозе 60-50-40 мг/сут в течение 3-5 дней. При сохраняющейся гепато-токсичности 2 степени после ее разрешения дозу препарата целесообразно временно снизить. При повторном развитии печеночной токсичности необходимо провести более тщательное исследование функции печени; показано обсуждение вопроса о переходе на терапию другими ИТК.
• Постепенное увеличение массы тела.
Небольшое увеличение веса может быть обусловлено задержкой жидкости, в части случаев — улучшением общего самочувствия на фоне регрессии симптомов интоксикации и нормализации аппетита. Пациентов с избыточным весом необходимо предупреждать о возможности его увеличения при приеме ИТК и рекомендо-
вать ограничение соли, низкокалорийную диету и увеличение уровня физических нагрузок.
• Удлинение интервала QTcF.
Все ИТК являются препаратами, способными удлинять длительность интервала QT. При значительном удлинении QT (более 480 мс), существует риск развития жизнеугрожающей аритмии (пируэтной тахикардии). При оценке интервала QT следует обязательно использовать скорректированные (с учетом ЧСС) значения, например, QTcF корригированный по методу Fridericia). Случаи удлинения QTcF встречаются крайне редко — менее чем у 1 % больных. Пациенты с изначальным удлинением QTcF, а также с сопутствующей кардиальной патологией должны оставаться в зоне внимания с точки зрения мониторинга изменений на ЭКГ. До начала лечения ИТК следует по возможности исключить факторы, также влияющие на удлинения данного интервала. В частности, должны быть нормализованы уровни калия и магния; при приеме препаратов, также удлиняющих QT по поводу сопутствующих заболеваний, должна быть рассмотрена возможность замены последних. Следует помнить о существовании врожденного удлинения QT, что требует особого внимания к таким пациентам при лечении ИТК. Алгоритм ведения пациентов с удлинением QTcF приведен в табл. 20.
Таблица 20.
Тактика ведения больных при удлинении интервала QTcF на фоне терапии ИТК
Удлинение QTcF Тактика терапии
>480 мс - временно прекратить прием ИТК - определить содержание К+и Мд++ в сыворотке крови. При дефиците восполнить их уровень до нормы. - проанализировать принимаемые пациентом сопутствующие препараты и исключить средства, удлиняющие QT - если QTcF остается >480 мс, повторять ЭКГ по клиническим показаниям, как минимум 1 раз в сутки, пока QTcF не будет <480 мс - терапия ИТК может быть возобновлена в той же дозе, если причина увеличения QT установлена и устранена, и QTcF в течение 2 недель возвратился до значения < 450 мс и находится в пределах 20 мс от значения на исходном уровне - если при повторном определении значение QTcF выходит за пределы 20 мс от значения на исходном уровне или оказывается между 450 и < 480 мс, доза ИТК должна быть снижена на 1 уровень - при возобновлении лечения ИТК в той же или уменьшенной дозе после временного прекращения лечения по причине увеличения QTcF до >480 мс, необходимо провести ЭКГ на 2-й, 3-й и на 8-й день после возобновления лечения - в случае повторного увеличения QTcF до > 480 мс прекратить прием препарата, требуется смена терапии
• Гипербилирубинемия.
Наиболее частое лабораторное отклонение, встречающееся при лечении нилотинибом (69 % — любой степени, 7 % — 3-4 степени). Данное явление связано с нарушением конъюгации непрямого билирубина, поэтому повышение происходит преимущественно за счет этой фракции. Чаще встречается у пациентов с поли-
морфизмом промоторной области гена UGT1A1 (фенотип (ТА) 7 / (ТА) 7 ; (ТА) 7 / (ТА) 6 и др.)), характерного для доброкачественных гипербили-рубинемий (Жильбера, Ротора, Дабина-Джон-сона). Если гемолиз исключен, активность амилазы и липазы не повышена, а степень билиру-бинемии составляет 1-2, лечение нилотинибом следует продолжить в прежней дозе. По мнению
большинства исследователей, даже токсичность
3 степени не является поводом к прекращению терапии и снижению дозы. При длительной ги-пербилирубинемии целесообразно назначение холеретиков (урсофальк, урсосан).
• Бессимптомное повышении амилазы и/или липазы.
Могут часто наблюдаться при лечении нило-тинибом. Явления панкреатита (абдоминальные симптомы в сочетании с лабораторными изменениями) наблюдались менее чем у 1 % пациентов во 2 фазе клинических исследований. При 1-2 степени выраженности данных явлений необходимо наблюдение в динамике (повторные биохимические тесты, оценка клинической картины). При развитии 3-4 степени токсичности следует прекратить терапию, провести КТ брюшной полости с контрастированием для исключения патологии поджелудочной железы; при выявлении признаков панкреатита — его лечение. При нормальной КТ-картине после уменьшения симптомов до < 1 степени следует возобновить лечение нилотинибом в сниженной дозе (400 мг/сут). При повторном бессимптомном повышении амилазы и липазы до 3-4 степени лечение нилотинибом может быть отменено или продолжено по решению врача.
• Гипергликемия.
Также встречается только при лечении нило-тинибом. При любой степени данного побочного явления коррекция должна начинаться сразу при его выявлении: гипогликемическая диета. Как правило, уровень глюкозы быстро нормализуется. Если этого не произошло — временная отмена препарата, консультация эндокринолога, назначение или коррекция дозы средств, снижающих уровень глюкозы (требуется в основном при наличии сахарного диабета как сопутствующего заболевания). Развитие сахарного диабета II типа или утяжеление его течения при лечении нилотинибом — редкое явление.
• Гипофосфатемия.
Встречается при терапии всеми ИТК, как правило, клинически незначима (низкая степень, быстрая нормализация). Рекомендована диета с увеличением в рационе богатых фосфором молочных и рыбных продуктов, сокращением глюкозы; назначение внутрь препаратов, содержащих фосфаты (остеогенон, витрум, пищевые добавки).
• Гипокальциемия.
Рекомендована диета с включением продуктов с повышенным содержанием кальция (молочные
продукты), уменьшить потребление углеводов. При необходимости — назначение препаратов кальция внутрь.
• Гипомагниемия, гипокалиемия.
Учитывая опасность удлинения интервала QT при дефиците этих электролитов, требуется коррекция в виде назначения комбинированных препаратов калия и магния (панангин, аспаркам) внутрь; при изолированной гипомагниемии — препараты магния — магнерот внутрь, при тяжелом дефиците — магния сульфат внутривенно, при тяжелой изолированной гипокалиемии — калия хлорид 4 % или панангин внутривенно.
Лекарственные взаимодействия при терапии ИТК [3, 7] (уровень доказательности А)
Метаболизм всех трех ИТК (иматиниб, нило-тиниб, дазатиниб) осуществляется преимущественно в печени с участием ферментов, относящихся к системе цитохрома Р450; в основном через CYP3A4, в меньшей степени — другими его изоформами, такими, как CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9.
Одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, может приводить к изменению концентрации как ИТК, так и принимаемого совместно лекарства, что следует учитывать в клинической практике. В случае, если больной ХМЛ принимает одновременно несколько препаратов в качестве сопутствующей терапии, и при этом наблюдается неэффективность лечения либо тяжелая токсичность терапии, можно заподозрить наличие лекарственных взаимодействий, влияющих на уровень ИТК в крови. Поэтому с целью максимальной эффективности терапии при возникновении или утяжелении токсичности, важно исключить или свести к минимуму одновременный прием препаратов, активирующих или подавляющих активность цитохрома Р450, отдавать предпочтение аналогам с другими путями метаболизма.
При одновременном приеме препаратов, повышающих активность CYP3A4 р450, может наблюдаться снижение концентрации ИТК в плазме крови, что уменьшает эффективность ИТК. Соответственно, ингибиторы фермента CYP3A4 р450 могут приводить к повышению концентрации ИТК в плазме, что выражается клинически в усилении проявлений токсичности терапии. Перечень основных препаратов, метаболизм которых осуществляется через систему цитохрома CYP3A4 приведен в табл. 21.
Таблица 21.
Список препаратов, ингибиторов или индукторов цитохрома Р450
Стимуляторы CYP3A4/5 — препараты, снижающие концентрацию ИТК в плазме
Ингибиторы CYP3A4/5 — препараты, повышающие концентрацию ИТК в плазме
Глюкокортикоиды
Гризеофульвин
Дексаметазон
Дифенин
Карбамазепин
Оксарбазепин
Прогестерон
Рифабутин
Рифампицин
Сульфадимизин
Сульфапиразон
Троглитазон
Фенилбутазон
Фенобарбитал
Этосуксимид
Амиодарон Анастрозол Азитромицин Циметидин Кларитромицин Клотримазол Циклоспорин Даназол Дилтиазем Диритромицин Дисульфирам Эритромицин Этинил эстрадиол) Флюоксетин Флювоксамин Гестоден Грейпфрутовый сок Изониазид
Итр
аконазол
Кетоконазол Метронидазол Мибефрадил Миконазол (средний) Норфлоксацин Норфлуоксетин Омепразол (слабый) Оксиконазол Пароксетин (слабый) Хинидин Хинин Сертиндол Сертралин Верапамил Зафирлукаст
При наличии выраженной токсичности или недостаточном ответе на лечение с целью исключения возможных межлекарственных взаимодействий при приеме лекарственных препаратов по поводу сопутствующих заболеваний целесообразно определение концентрации ИТК в плазме (сыворотке) крови.
Грейпфрутовый сок также является мощным ингибитором данного фермента, поэтому боль-
ных следует предупредить о необходимости избегать его употребления.
Кроме того, как отмечено выше, ИТК потенциально могут удлинять интервал QT. В связи с этим не рекомендовано их применение одновременно с другими препаратами, влияющими на удлинение интервала QT. Перечень препаратов, способных вызывать удлинение интервала QT, представлен в табл. 22.
Таблица 22.
Препараты, удлиняющие интервал QT*
Группа лекарственных средств Наименование лекарственного препарата
Антиаритмические Аденозин Амиодарон Флекаинид Хинидин Соталол
Противосудорожные Фелбамат Фенитоин
Антидепрессанты Амитриптилин Циталопрам Дезипрамин Доксепин Имипрамин Пароксетин Сертралин
Антигистаминные Астемизол Дифенгидрамин Лоратадин Терфенадин
Антигипертензивные Индапамид Мибефрадил Гидрохлортиазид Нифедипин
Противомикробные Макролиды Фторхинолоны
Противоопухолевые Триоксид мышьяка Тамоксифен
Продолжение таблицы 22.
Группа лекарственных средств Наименование лекарственного препарата
Хлорпромазин
Клозапин
Антипсихотические Дроперидол
Галоперидол
Рисперидон
Цизаприд
Препараты, действующие на желудочно-кишечный тракт Доласетрон
Октреотид
Амантадин
Метадон
Препараты разных групп Салметерол
Суматриптан
Такролимус
* Более полный перечень препаратов http://www.azcert.org/medical-pros/drug-lists/drug-lists.cfm
5. БЕРЕМЕННОСТЬ И ТЕРАПИЯ ИТК
Согласно инструкции по применению ИТК, беременность является противопоказанием к терапии (уровень доказательности А). Всем пациентам, принимающим ИТК, показана эффективная контрацепция [3, 7].
Пациенткам, планирующим беременность, необходимо быть информированными о потенциальном тератогенном действии иматиниба [60]; мало изученном действии ИТК2 при беременности и описанном эмбриотоксическом действии [22]; вероятности самопроизвольного прерывания беременности; возможности рецидива ХМЛ при отмене терапии на период беременности даже при наличии ПМО; небольшом количестве наблюдений случаев беременности при ХМЛ.
Следующие рекомендации по планированию и ведению беременности при ХМЛ основаны на небольшом опыте наблюдений и требуют индивидуального применения в каждом конкретном случае [3, 7] (уровень доказательности D).
Планирование беременности возможно обсуждать не ранее, чем через 2 года после достижения длительного и стабильного ПМО, так как только в этом случае имеет место наименьшая вероятность возникновения рецидива при прерывании лечения. Стабильный ПМО (по критериям исследования STIM) — это отрицательный результат количественной ПЦР при анализе не менее 50 000 копий гена ABL, который сохраняется как минимум в течение 2 лет и подтвержден за этот срок не менее чем 6 повторными
анализами. Вероятность сохранения ПМО без терапии в течение 6 мес. составляет около 45 % по данным исследования STIM, и молекулярные рецидивы обратимы при возобновлении лечения [50]. Этого периода времени может быть достаточно для безопасного вынашивания беременности, под строгим контролем уровня минимальной остаточной болезни.
В случае незапланированной беременности и категорического отказа пациентки от ее прерывания, терапия ИТК в 1-м триместре не показана, с учетом высокого риска воздействия на плод в период органогенеза и до формирования плаценты. При этом женщина должна быть предупреждена о риске прогрессирования болезни во время перерыва в лечении. Тактика терапии ХМЛ в таких случаях определяется индивидуально и зависит от степени ремиссии на момент диагностики беременности.
В период лактации при терапии ИТК необходимо прекращение грудного вскармливания, так как препараты проникают в грудное молоко [63].
Продвинутые фазы ХМЛ являются противопоказанием к сохранению беременности.
Для мужчин, получающих ИТК, четких противопоказаний к зачатию нет. По имеющимся в литературе данным, отмечены случаи успешного вынашивания беременности у партнерш пациентов с ХМЛ, получавших ИТК. В ряде случаев описано снижение сперматогенеза. Однако литературных данных также крайне мало [24].
6. ПРОФИЛАКТИКА И РЕАБИЛИТАЦИЯ БОЛЬНЫХ ХМЛ
Первичная профилактика В связи с невозможностью в настоящее время выделить этиологические факторы заболевания разработка конкретных рекомендаций по первичной профилактике ХМЛ в настоящее время невозможна. Общими рекомендациями могут быть профилактика фоновых предопухолевых заболеваний и состояний: приверженность здоровому образу жизни, исключение хронических интоксикаций, ограничение контакта с вредными производственными факторами, участие в мероприятиях диспансеризации (уровень доказательности D).
Вторичная профилактика После выявления заболевания первоопределяющими факторами сохранения жизни и здоровья больного являются как можно более быстрое начало терапии ИТК и строгая приверженность больного к выполнению рекомендаций по лечению и мониторингу ответа на терапию [3, 7] (уровень доказательности А).
Современное медикаментозное лечение больных ХМЛ является высокоэффективным у подавляющего большинства больных. Имеющиеся рекомендации по контролю нежелательных явлений ИТК и возможность альтернативного выбора препаратов позволяет практически полностью сохранить физическое состояние и повседневный уровень активности до возникновения заболевания (уровень доказательности С).
Не менее важным моментом при лечении больных является их психологическая и социальная реабилитация. Мероприятия, направленные на восстановление психологического и социального функционирования должны проводиться на нескольких уровнях (уровень доказательности D):
• индивидуальный — работа врача-гематоло-га с больным с разъяснением особенностей течения заболевания, перспектив полного восстановления в повседневной жизни, сохранения продолжительности жизни сравнимого с популяцией, возможности сохранения репродуктивной функции; при необходимости консультативная помощь психотерапевта и/или врача-психиатра, назначе-
ние необходимой лекарственной терапии и немедикаментозных методов воздействия;
• семейный — предоставление с разрешения больного родственникам и близким людям информации о состоянии здоровья, разъяснение необходимости моральной поддержки больного с целью повышения приверженности лечению и ускорения восстановления здоровья;
• групповой — образование и обучение больных в рамках «Школ больных ХМЛ» с предоставлением новейшей информации о механизмах развития, достижениях в диагностике и лечении ХМЛ, методах коррекции нежелательных явлений терапии, обмен опытом и взаимопомощь между больными по профессиональной и социальной реабилитации, общению с органами здравоохранения и социальной защиты.
Несомненным достижением в деле психологической и социальной реабилитации больных ХМЛ в РФ является широкое сотрудничество между врачами-гематологами и общественной организацией пациентов ХМЛ. Результатом данного сотрудничества является организация и регулярное проведение «Школ больных ХМЛ» практически во всех регионах страны с привлечением ведущих специалистов-гематологов.
Санаторно-курортное лечение
Традиционные представления о наличии противопоказаний к любому виду физиотерапевтического и санаторно-курортного лечения больных ХМЛ в эпоху до внедрения ИТК в настоящее время подвергаются пересмотру. Общепринятых рекомендаций в настоящее время не существует, однако, при наличии у больных глубоких уровней ответа (ПЦО, БМО) следует допустить лечение таких больных в местных санаториях с использованием физиотерапевтических методов локального воздействия. Возможными провоцирующими факторами ухудшения течения заболевания могут быть ультрафиолетовое облучение (инсоляция), методы электромагнитного воздействия. Дополнительными противопоказаниями могут являться проявления побочных эффектов терапии ИТК (уровень доказательности D).
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Абдулкадыров, К. М. Дифференциальная диагностика идиопатического миелофиброза и хронического миелолейкоза / К. М. Абдулкадыров, М. Н. Блинов, Е. Г. Щербакова и др.— Л., 1985.— 43 с.
2. Абдулкадыров, К. М. Оценка выживаемости, достижения молекулярного, цитогенетического ответов у пациентов с хроническим миелолейкозом в хронической фазе, получающих терапию Иматинибом: данные девятилетнего популяционного наблюдения больных хроническим мие-лолейкозом Санкт-Петербурга и Ленинградской области / К. М. Абдулкадыров, Е. Г. Ломаиа, В. А. Шуваев и др. // Вестник гематологии.— 2010.— Т. 5 № 2.— С.5.
3. Абдулкадыров, К. М. Рекомендации по диагностике и терапии хронического миелолей-коза. / К. М. Абдулкадыров, А. Г. Туркина, Н. Д. Хорошко.— СПб., М., 2013.— 80 с.
4. Абдулкадыров, К. М. Клиническая гематология: справочник / К. М. Абдулкадыров. — СПб: Питер Принт, 2006.— 748 с.
5. Аксенова, Е. В. Молекулярный мониторинг у пациентов с хроническим миелолейко-зом: корреляция с цитогенетическим ответом, прогностическое значение, оценка ответа на терапии / Е. В. Аксенова, А. А. Крутов, И. Н. Солдатова и др. // Клиническая онкогематология, 2010.— Т. 3 № 2.— С. 151-159.
6. Абдулкадыров, К. М. Хронический миелолейкоз / К. М. Абдулкадыров, С. С. Бессмельцев,
О. А. Рукавицын.— СПб.: СпецЛит, 1998.— 464 с.
7. Воробьев, А. И. Диагностика и терапия хронического миелолейкоза. / А. И. Воробьев, К. М. Абдулкадыров, Н. Д. Хорошко.— М., 2011.— 53 с.
8. Голенков, А. К. Эффективность программы лечения хронического миелолейкоза гливеком в широкой клинической практике / А. К. Голенков, Л. Л. Высоцкая, Е. В. Трифонова // Альманах клинической медицины МОНИКИ, 2008.— № 18.— С. 9-13.
9. Домрачева, Е. В. Роль цитогенетических исследований при лечении хронического миелолейкоза ингибиторами тирозинкиназ. / Е. В. Домрачева, Е. А. Аксенова // Гематология и трансфузиоло-гия, 2007.— Т. 52 № 2.— С. 25-28.
10. Зарицкий, А. Ю. Факторы прогноза при терапии иматиниба мезилатом у больных в хронической фазе Р^позитивного хронического миелолейкоза: данные многоцентрового нерандомизированного исследования в России / А. Ю. Зарицкий, О. Ю. Виноградова, С. С. Лория и др. // Терапевтический архив, 2007.— № 8.— С. 17-22.
11. Мартынкевич, И. С. Дополнительные хромосомные аберрации у больных хроническим миелолейкозом / И. С. Мартынкевич, Л. С. Мартыненко, М. П. Иванова и др. // Гематология и трансфу-зиология, 2007.— Т. 52 № 2.— С. 28-35.
12. Мисюрин, А. В. Молекулярная диагностика хронического миелолейкоза / А. В. Мисю-рин, Е. В. Аксенова, А. А. Крутов и др. // Гематология и трансфузиология, 2007.— Т. 52 № 2 — С. 35-40.
13. Оксфордский центр доказательной медицины. Уровни доказательности / Разработали Б. Филипс, К. Бол, Д. Сакетт и др., 2001. Май.
14. Стахина, О. В. Отдаленные результаты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хронического миелолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек®) / О. В. Стахина, А. Г. Туркина, Г. А. Гусарова и др. // Вестник гематологии, 2009.— Т. 5 № 2.— С. 42.
15. Туркина, А. Г. Практические рекомендации по лечению больных хроническим миелолейкозом. / А. Г. Туркина, Н. Д. Хорошко, О. Ю. Виноградова и др.— М.: Тверь: Триада, 2008.— 35 с.
16. Туркина, А.Г. «Практические аспекты терапии хронического миелолейкоза в хронической фазе». Материалы выступлений Всероссийского конгресса гематологов, Москва, 3 июля 2012 г. / А. Г. Туркина, Р. Хельман, Т. И. Поспелова и др. // Онкогематология, 2012.— № 3.— С. 8.
17. Челышева, Е. Ю. Раннее выявление цитогенетического рецидива при динамическом исследовании уровня BCR-ABL транскрипта у больного хроническим миелолейкозом. / Е. Ю. Челышева, А. Г. Туркина, А. В. Мисюрин, А. В. Захарова // Гематология и трансфузиология, 2007.— Т. 52 №2.—С. 50-51.
18. Шуваев, В. А. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге / В. А. Шуваев, А. С. Абдулкадырова, И. С. Мартынкевич и др. // Вестник гематологии, 2011.— Т. 7 № 1.— С. 43.
19. Baccarani, M. Chronic Myeloid Leukemia: An Update of Concepts and Management Recommendations of European LeukemiaNet / M. Baccarani, J. Cortes, F. Pane et al // Journal of Clinical Oncology, 2009.— Vol. 27 № 35.— P. 6041-6051.
20. Baccarani, M. Chronic myeloid leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / M. Baccarani, S. Pileri, J.— L. Steegmann, M. Muller et al // Annals of Oncology, 2012.— Vol. 23 suppl. 7.— P. vii72-vii77.
21. Baccarani, M. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet / M. Baccarani, G. Saglio, J. Goldman, A. Hochhaus et al // Blood, 2006.— Vol. 108 № 6.— P. 1809-1820.
22. Berveiller, P. A dramatic fetal outcome following transplacental transfer of dasatinib / P. Berveiller, A. Andreoli, O. Mir, O. Anselem et al // Anti-Cancer Drugs, 2012.— Vol. 23 № 7.— P. 754-757.
23. Branford, S. Long Term Follow up of Patients with CML in Chronic Phase Treated with First-Line Imatinib Suggests That Earlier Achievement of a Major Molecular Response Leads to Greater Stability of Response / S. Branford, R. Lawrence, A. Grigg, J. F. Seymour et al // ASH Annual Meeting Abstracts, 2008.— Vol. 112 № 11.— P. 2113.
24. Breccia, M. Male patients with chronic myeloid leukemia treated with imatinib involved in healthy pregnancies: Report of five cases / M. Breccia, L. Cannella, E. Montefusco, A. Frustaci, et al // Leukemia research, 2008.— Vol. 32 № 3.— P. 519-520.
25. Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0 (CTCAE). NIH Publication
No. 09-5410.— Publish Date: 2009 May 28.— 180 p.
26. Cortes, J. Natural history and staging of chronic myelogenous leukemia / J. Cortes // Hematology/oncology clinics of North America, 2004. Vol. 18 № 3.— P. 569-584.
27. Cortes, J. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis / J. Cortes, P. Rousselot, D.— W. Kim et al // Blood, 2007.— Vol. 109 № 8.— P. 3207-3213.
28. de Padua Silva L. Novel Tyrosine Kinase Inhibitor Therapy Before Allogeneic Stem Cell Transplantation in Patients with Chronic Myeloid Leukemia / L.de Padua Silva, J. Cortes, E. Jabbour et al // ASH Annual Meeting Abstracts, 2008.— Vol. 112 № 11.— P. 2154.
29. Deininger, M. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up:
Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) Treated with Imatinib / M. Deininger, S.G.O’Brien,
F. Guilhot et al // ASH Annual Meeting Abstracts, 2009.— Vol. 114 № 22.— P. 1126.
30. Giles, F. J. Accelerated and blastic phases of chronic myelogenous leukemia / F. J. Giles, J. E. Cortes,
H. M. Kantarjian et al // Hematology/oncology clinics of North America, 2004.— Vol. 18 № 3.— P. 753-774.
31. Giles, F. J. Nilotinib is superior to imatinib as first-line therapy of chronic myeloid leukemia: the ENESTnd study / F. J. Giles, G. Rosti, P. Beris et al // Expert Review of Hematology, 2010.— Vol. 3 № 6. — P. 665-673.
32. Gratwohl, A. Risk assessment for patients with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood or marrow transplantation / A. Gratwohl, J. Hermans, J. M. Goldman, et al // The Lancet, 1998.— Vol. 352 № 9134.— P. 1087-1092.
33. Griffin, J. D. Simultaneous Administration of AMN107 and Imatinib in the Treatment of Imatinib-Sensitive and Imatinib-Resistant Chronic Myeloid Leukemia / J. D. Griffin, E. L. Weisberg // ASH Annual Meeting Abstracts, 2005.— Vol. 106 № 11.— P. 694.
34. Guidelines NCCN. Version 4.2013 Chronic Myelogenous Leukemia.— 95p. [Электронный ресурс]. URL: www.nccn.org (дата обращения 29.05.2013 г.).
35. Guilhot, F. Dasatinib induces significant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or -intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase / F. Guilhot, J. Apperley, D.— W. Kim et al // Blood, 2007.— Vol. 109 № 10.— P. 4143-4150.
36. Guilhot, F. A Phase II Study of Dasatinib in Patients with Accelerated Phase Chronic Myeloid Leukemia (CML) Who Are Resistant or Intolerant to Imatinib: First Results of the CA180005 <START-A> Study / F. Guilhot, J. F. Apperley, N. Shah et al // ASH Annual Meeting Abstracts, 2005.— Vol. 106 № 11. — P. 39.
37. Hasford, J. Predicting complete cytogenetic response and subsequent progression-free survival in 2060 patients with CML on imatinib treatment: the EUTOS score. / J. Hasford, M. Baccarani, V. Hoffmann et al // Blood, 2011.— Vol. 118 № 3. — P. 686-692.
38. Hochhaus, A. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy / A. Hochhaus, H. M. Kantarjian, M. Baccarani et al / Blood, 2007.— Vol. 109 № 6.— P. 2303-2309.
39. Hochhaus, A. Dasatinib versus imatinib (IM) in newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): DASISION 3-year follow-up / A. Hochhaus, N. P. Shah, J. E. Cortes // Program and abstracts of the 2012 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 1-5.— 2012; Chicago, Illinois: 2012.— Abstract 6504.
40. FDA approves Iclusig to treat two rare types of leukemia // FDA news release, 2012. Dec.14.—1p. [Электронный ресурс]. URL: www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm332252. htm (дата обращения 29.05.2013 г.).
41. Hughes, T. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results / T. Hughes, M. Deininger, A. Hochhaus et al // Blood, 2006.— Vol. 108 № 1.— P. 28-37.
42. Hughes, T.P. ENESTnd Update: Continued Superiority of Nilotinib Versus Imatinib In Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia In Chronic Phase (CML-CP) / T. P. Hughes, A. Hochhaus,
G. Saglio et al // ASH Annual Meeting Abstracts, 2010.— Vol. 116 № 21.— P. 207.
43. Jabbour, E. Drug evaluation: Nilotinib — a novel Bcr-Abl tyrosine kinase inhibitor for the treatment of chronic myelocytic leukemia and beyond. / E. Jabbour, J. Cortes, F. Giles, et al // IDrugs, 2007.—Vol. 10 № 7.— P. 468-79.
44. Kantarjian, H. M. Enestnd 4-Year (y) Update: Continued Superiority of Nilotinib Vs Imatinib in Patients (pts) with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive (Ph+) Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) / H. M. Kantarjian, D.— W. Kim, S. Issaragrisil et al // Program and abstracts of the 2012 Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; June 1-5, 2012.— Chicago, Illinois.: 2012.— Abstract, 1676.
45. Kantarjian, H. M. Dasatinib or imatinib in newly diagnosed chronic phase chronic myeloid leukemia:
2-year follow-up from a randomized phase 3 trial (DASISION) / H. M. Kantarjian, N. P. Shah, J. E. Cortes et al.— Blood, 2011.— Vol. 119 № 5.— P. 1123-1129.
46. Kantarjian, H. M. Survival benefit with imatinib mesylate versus interferon-aDbased regimens in newly diagnosed chronic-phase chronic myelogenous leukemia / H. M. Kantarjian, M. Talpaz, S.O>Brien et al. — Blood, 2006.— Vol. 108 № 6.— P. 1835-1840.
47. Krauth, M.— T. Extensive pleural and pericardial effusion in chronic myeloid leukemia during treatment with dasatinib at 100 mg or 50 mg daily / M.— T. Krauth, S. Herndlhofer, M.— T. Schmook et al // Haematologica, 2011.— Vol. 96 № 1.— P. 163-166.
48. le Coutre, P. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinib-resistant or -intolerant accelerated-phase chronic myelogenous leukemia / P.le Coutre, O. G. Ottmann, F. Giles et al // Blood, 2008.— Vol. 111 № 4.— P. 1834-1839.
49. P.le Coutre. Efficacy and Safety of Nilotinib in Elderly Patients with Imatinib-Resistant or — Intolerant Chronic Myeloid Leukemia (CML) in Chronic Phase (CP): A Sub-Analysis of the ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials) Study. / P.le Coutre, A. Turkina, D.— W. Kim et al // ASH Annual Meeting Abstracts, 2009.— Vol. 114 № 22.— P. 3286.
50. Mahon, F.— X. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial / F.— X. Mahon, D. Rea, J. Guilhot et al // The Lancet Oncology, 2010.— Vol. 11 № 11.— P. 1029-1035.
51. Marin D., D. Milojkovic, E. Olavarria, J. S. Khorashad, H. de Lavallade, A. G. Reid, L. Foroni, K. Rezvani, M. Bua, F. Dazzi, J. Pavlu, M. Klammer, J. S. Kaeda, J. M. Goldman, and J. F. Apperley, European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood, 2008. — 112 (12): Р. 4437-4444.
52. Mauro, M. J. Dasatinib 2-year efficacy in patients with chronic-phase chronic myelogenous leukemia (CML-CP) with resistance or intolerance to imatinib (START-C) / M. J. Mauro, M. Baccarini, F. Cervantes et al // Journal of Clinical Oncology, 2008.— Vol. 26 № 15S (May 20 Supplement).— P. 1.
53. O>Brien, S. G. International Randomized Study of Interferon Versus STI571 (IRIS) 7-Year Follow-up: Sustained Survival, Low Rate of Transformation and Increased Rate of Major Molecular Response (MMR) in Patients (pts) with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CMLCP) Treated with Imatinib (IM). / S.G.O>Brien, F. Guilhot, J. M. Goldman et al.— ASH Annual Meeting Abstracts, 2008. Vol. 112 № 11.— P. 186.
54. O>Hare, T. AP24534, a Pan-BCR-ABL Inhibitor for Chronic Myeloid Leukemia, Potently Inhibits the T315I Mutant and Overcomes Mutation-Based Resistance. / T.O>Hare, W. C. Shakespeare, X. Zhu et al // Cancer cell, 2009.— Vol. 16 № 5.— P. 401-412.
55. O>Hare, T. In vitro Activity of Bcr-Abl Inhibitors AMN107 and BMS-354825 against Clinically Relevant Imatinib-Resistant Abl Kinase Domain Mutants / T.O>Hare, D. K. Walters, E. P. Stoffregen et al // Cancer Research, 2005.— Vol. 65 № 11.— P. 4500-4505.
56. Pavlovsky, C. Monitoring Minimal Residual Disease by Quantitative PCR in Chronic Myeloid Leukemia Patients in Complete Cytogenetic Remission / C. Pavlovsky, I. Giere, V. Lombardi et al // ASH Annual Meeting Abstracts, 2008.— Vol. 112 № 11.— P. 4272.
57. Porkka K. Dasatinib crosses the blood-brain barrier and is an efficient therapy for central nervous system Philadelphia chromosome-positive leukemia / K. Porkka, P. Koskenvesa, T. Lundan et al // Blood, 2008.— Vol. 112 № 4.— P. 1005-1012.
58. Powell, B. L. Nilotinib Responses and Tolerability Confirmed in North American Patients with Chronic Myeloid Leukemia (CML) From ENACT (Expanding Nilotinib Access in Clinical Trials) / B. L. Powell,
H. J. Khoury, J. H. Lipton et a. // ASH Annual Meeting Abstracts.— 2009. Vol.114 № 22. P.3295.
59. Press, R.D. BCR-ABL mRNA levels at and after the time of a complete cytogenetic response (CCR) predict the duration of CCR in imatinib mesylate treated patients with CML / R. D. Press, Z. Love, A. A. Tronnes et al // Blood, 2006.— Vol. 107 № 11.— P. 4250-4256.
60. Pye S. M. The effects of imatinib on pregnancy outcome. / S. M. Pye, J. Cortes, P. Ault et al // Blood, 2008. Vol.111 № 12.— P. 5505-5508.
61. Quintas-Cardama, A. Tyrosine kinase inhibitor-induced platelet dysfunction in patients with chronic myeloid leukemia / A. Quintas-Cardama, X. Han, H. Kantarjian, J. Cortes // Blood, 2009.— Vol. 114 № 2.— P. 261-263.
62. Quintas-Cardama, A. Pleural Effusion in Patients With Chronic Myelogenous Leukemia Treated With Dasatinib After Imatinib Failure. / A. Quintas-Cardama, H. Kantarjian, S.O’Brien et al // Journal of Clinical Oncology, 2007.— Vol. 25 № 25.— P. 3908-3914.
63. Russell, M.A. Imatinib mesylate and metabolite concentrations in maternal blood, umbilical cord blood, placenta and breast milk/ M. A. Russell, M. W. Carpenter, M. S. Akhtar et al // J Perinatol, 2000.— Vol. 27 № 4.— P. 241-243.
64. Saglio, G. Nilotinib Versus Imatinib in Patients (pts) with Newly Diagnosed Philadelphia Chromosome-Positive (Ph+) Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP): ENESTnd 36-Month (mo) Follow-up / G. Saglio, P.D.LeCoutre, R. Pasquini et al // ASH Annual Meeting Abstracts.— 2011.—Vol. 118 № 21.— P. 452.
65. Silver, R. T. Chronic myeloid leukemia / R. T. Silver // Hematology/oncology clinics of North America.— 2003.— Vol. 17 № 5.— P. 1159-1173.
66. Sokal, J. Prognostic discrimination in «good-risk» chronic granulocytic leukemia / J. Sokal, E. Cox, M. Baccarani et al // Blood, 1984.— Vol. 63 № 4.— P. 789-799.
67. Soverini, S. Contribution of ABL Kinase Domain Mutations to Imatinib Resistance in Different Subsets of Philadelphia-Positive Patients: By the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia / S. Soverini, S. Colarossi, A. Gnani et al // Clinical Cancer Research, 2006.— Vol. 12 № 24.— P. 7374-7379.
68. Soverini, S. Philadelphia-positive patients who already harbor imatinib-resistant Bcr-Abl kinase domain mutations have a higher likelihood of developing additional mutations associated with resistance to second- or third-line tyrosine kinase inhibitors / S. Soverini, A. Gnani, S. Colarossi et al // Blood, 2009. Vol. 114 № 10.— P. 2168-2171.
Теперь в первой линии терапии Ph+ ХМЛ
СНИЖАЙТЕ РИСК
ПРОГРЕССИРОВАНИЯ
ЗАБОЛЕВАНИЯ
' Терапия препаратом ТАСИГНА® значительно повышала частоту БМО* по сравнению с иматинибом на 12 месяцев лечения (ТАСИГНА® 300 мг х 2 раза в сутки - 44%; ТАСИГНА® 400 мг х 2 раза в сутки - 43%; иматиниб 400 мг 1 раз в сутки - 22%; Р< 0.001) 1
' Терапия препаратом ТАСИГНА® значительно снижала частоту прогрессирования в ФА/БК** по сравнению с иматинибом на 12 месяцев лечения (на терапии иматинибом - 3.9%, на терапии препаратом ТАСИГНА® 300 мг х 2 раза в сутки - 0.7%; [Р=0.01]; на терапии препаратом ТАСИГНА® 400 мг х 2 раза в сутки - 0.4% [Р=0.004]) 1
На 18 месяцев в группе терапии препаратом ТАСИГНА® меньше пациентов умерло от ХМЛ, по сравнению с группой больных, получавших терапию иматинибом (ТАСИГНА® 300 мгх 2 раза в сутки: 5 пациентов, Р=0.19; ТАСИГНА® 400 мгх 2 раза в сутки: 3 пациента, Р=0.049; иматиниб:
10 пациентов)2
' На 12 месяцев терапии профиль переносимости препарата ТАСИГНА® благоприятнее, чем у иматиниба1
*БМО = большой молекулярный ответ ** ФА/БК = фаза акселерации/бласгный приз
Показания к применению3:
• Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) в хронической фазе у взрослых.
• Лечение положительного по филадельфийской хромосоме хронического миелолейкоза в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб.
Литература: 1. Saglio G, Kim D-W, Issaragrisil S, et al; for ENESTnd investigators. Nilotinib versus imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2010;362(24):2251-2259. 2. Kantarjian H., Hochhaus A. et al. Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial. Lancet Oncol 2011; 12: 841-851. 3. Инструкция по медицинскому применению препарата, Россия, 2013
#Г;
іасигна
(НИЛОТИНИб)
NOVARTIS
ONCOLOGY
Полную информацию о препарате можно получить в ООО "Новартис Фарма" :
125315, г Москва, Ленинградский просп. 72/3 Тел. +7(495) 967 1270. Факс +7(495) 967 1268 www.novartis.ru
© Novartis 2013
159648/TAS/JA-A4/09.13/500
Краткое описание TA^rHAYTASIGNA®
Лекарственная форма
Нилотиниба гидрохлорид моногидрат. Капсулы 150 мг и 200 мг.
Показания
• Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) в хронической фазе у взрослых.
• Лечение положительного по филадельфийской хромосоме хронического миелолейкоза в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб.
Дозы и способ применения
Для лечения впервые выявленного Ph+ХМЛ в хронической фазе у взрослых рекомендован прием Тасигны в дозе 300 мг дважды в сутки.
Для лечения Ph+ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб, рекомендуемая доза Тасигны составляет 400 мг 2 раза в сутки. Тасигну следует принимать 2 раза в сутки (каждые 12 ч), через 2 часа после еды. После применения Тасигны принимать пищу можно не ранее, чем через 1 час. Для пациентов с затрудненным глотанием возможно растворение содержимого капсул в одной чайной ложке яблочного пюре непосредственно перед приемом. Для растворения содержимого капсул следует использовать только яблочное пюре. Содержимое капсул не следует растворять в более чем одной чайной ложке яблочного пюре.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.
Беременность и период кормления грудью.
Детский и подростковый возраст до 18 лет (данные по применению отсутствуют). Предосторожности
Возникающие на фоне применения Тасигны тромбоцитопения, нейтропения и анемия, в большинстве случаев являются обратимыми и исчезают после временной отмены препарата или уменьшения его дозы. Необходимо проводить клинический анализ крови каждые 2 недели в течение первых 2 месяцев терапии препаратом, а затем - ежемесячно или в случае клинической необходимости. С осторожностью применять у пациентов с удлиненным интервалом QT или риском удлинения интервала QT на ЭКГ (у больных с ги-покалиемией или гипомагниемией, с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, получающих лечение антиаритмическими препаратами или другими препаратами, удлиняющими интервал QT), с медикаментозно неконтролируемыми или тяжелыми заболеваниями сердца (включая недавно перенесенный инфаркт миокарда, застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию или клинически значимую брадикардию), с наследственной непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы (в состав препарата входит лактоза), при панкреатите в анамнезе, при печеночной недостаточности. У пациентов с гастрэктомией биодоступность нилотиниба может быть снижена.
В клинических исследованиях при применении Тасигны (не у пациентов с впервые выявленным ХМЛ в хронической фазе) отмечались случаи (частота 0.1-1 %, градация - «нечасто») внезапной смерти пациентов, имеющих высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений (включая нарушения реполяризации желудочков) или имеющих сопутствующие заболевания/получающих сопутствующую терапию. По данным постмар-кетинговых исследований Ph+ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб, частота спонтанных сообщений о случаях внезапной смерти составила 0,02% на 1 пациента в год. Перед началом и в процессе лечения препаратом рекомендуется проводить ЭКГ-исследование.
При повышении активности липазы в плазме крови, сопровождающимся абдоминальными симптомами, прием препарата должен быть прекращен. Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенную концентрацию мочевой кислоты у пациентов.
Перед применением Тасигны следует скорректировать гипокалиемию и гипомаг-ниемию. Не принимать Тасигну одновременно с приемом пищи. Следует избегать одновременного приема препарата с грейпфрутовым соком или продуктами, являющимися ингибиторами CYP3A4.
Взаимодействия
Следует избегать одновременного применения нилотиниба с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT (например, метадоном, хлорохином, галофантрином, кларитромицином, галоперидолом, моксифлоксацином, бепридилом, пимозидом), являющимися индукторами CYP3A4 (в т.ч. фенитоином, рифампицином, карбамазепином, фенобарбиталом и зверобоем), с антиаритмическими лекарственными средствами (например, амиодароном, дизопирамидом, прокаином, хинидином, соталолом), с препаратами, являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, ритонавиром, итраконазолом, вориконазолом, телитромицином), а также с грейпфрутовым соком. Возможен одновременный прием Тасигны с эзомепразолом или другими ингибиторами протонной помпы.
Возможен одновременный прием Тасигны с варфарином.
При приеме однократной дозы Тасигны одновременно с мидазоламом экспозиция мида-золама вырастает на 30%, однако отношение метаболита 1 -гидроксимедазолам к мида-золаму остается неизменным.
Соблюдать осторожность при применении вместе с лекарственными средствами, действующими на систему P-гликопротеина.
При необходимости применение Н2-блокаторов гистаминовых рецепторов на фоне терапии препаратом Тасигна®, их следует принимать за 10 часов до или через 2 часа после приема препарата Тасигна®.
При необходимости применения антацидов их можно принимать за 2 часа до или примерно через 2 часа после приема препарата Тасигна®.
Побочное действие
Очень часто: миалгии, сыпь, зуд, тошнота, рвота, головная боль, повышенная утомляемость, запоры, диарея, тромбоцитопения, нейтропения, анемия, повышение активности липазы, гипофосфатемия, гипербилирубинемия, повышение активности аланинами-нотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы.
Часто: алопеция, фолликулиты, инфекции верхних дыхательных путей (включая назофа-рингиты и риниты), папиллома кожи, фебрильная нейтропения, панцитопения, лимфопе-
ния, анорексия, нарушение водно-электролитного баланса (гипер/гипокалиемия, гипо-магниемия, гипонатриемия, гипер/гипокальциемия, гиперфосфатемия), сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолистеринемия, гиперлипидемия, снижение аппетита, депрессия, бессонница, тревожность, головокружение, периферическая нейропатия, гипестезии, парестезии, кровоизлияния в глаз, периорбитальные отеки, зуд в глазах, конъюнктивит, синдром «сухого глаза» (включая ксерофтальмию), вертиго, стенокардия, аритмии (включая атриовентрикулярную блокаду, трепетание и мерцание предсердий, экстрасистолию, тахикардию, брадикардию), сердцебиение, удлинение интервала ОТ на ЭКГ, «приливы» крови, повышение артериального давления, одышка в покое и при физической нагрузке, носовое кровотечение, кашель, дисфония, боль в животе/боль в верхней части живота, панкреатит, дискомфорт в животе, вздутие живота, диспепсия, нарушение вкусового восприятия, нарушение функции печени, метеоризм, сухость кожи, ночная потливость, гипергидроз, экзема, крапивница, нарушение целостности кожи, подкожные кровоизлияния, акне, дерматит (включая аллергический эксфолиативный и акнеформный), эритема, артралгия, мышечные спазмы, боли в костях, боли в конечностях, костно-мышечные боли в грудной клетке, костно-мышечные боли, боли в спине и шее, боли в боку, поллакиурия, астения, лихорадка, боли в грудной клетке (в том числе не кардиального происхождения), боли различной локализации, дискомфорт в груди, недомогание, снижение уровня гемоглобина, повышение в плазме крови активности амилазы, гамма-глютамилтрансфе-разы, креатинфосфокиназы, щелочной фосфатазы, повышение уровня АСТ/АЛТ, повышение уровня билирубина, уменьшение или увеличение массы тела.
Нечасто: пневмонии, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, бронхит, герпетическая инфекция, кандидоз (включая оральный кандидоз), дегидратация, повышение аппетита, гипертиреоз, гипотиреоз, подагра, внутричерепные кровоизлияния, потеря сознания (включая синкопе), мигрени, тремор, нарушение внимания, гиперестезии, ухудшение зрения, затуманивание зрения, снижение остроты зрения, отек век, фотопсия, гиперемия (склеры, конъюнктивы, глазного яблока), раздражение глаз, кровоизлияния в конъюнктиву, сердечная недостаточность, перикардиальные выпоты, ишемическая болезнь сердца, появление шумов в сердце, гипертензивные кризы, окклюзия периферических артерий, гематомы, цианоз, отек легких, плевральные выпоты, интерстициальные заболевания легких, плевриты, боли в области глотки и/или гортани, раздражение слизистой оболочки глотки, плевральная боль желудочно-кишечные кровотечения, мелена, изъязвления слизистой оболочки полости рта, гастро-эзофагеальный рефлюкс, стоматиты, сухость во рту, чувствительность зубной эмали, токсическое поражение печени (в том числе гепатит), боль в пищеводе, гепатиты, желтуха, эксфолиативная сыпь, отек лица (включая припухлость), периферические отеки, медикаментозная сыпь, болезненность кожи, экхимозы, скованность движений, мышечная слабость, отеки суставов, дизурия, императивные позывы к мочеиспусканию, никтурия, боль в молочной железе, гинекомастия, эректильная дисфункция, отеки ног, гриппоподобный синдром, озноб, ощущение изменения температуры тела (чередование «ощущения жара» и «ощущения холода»), повышение в плазме крови активности лактатдегидрогеназы, повышение уровня мочевины, гиперглобулинемия.
Частота неизвестна: сепсис, папилломы ротовой полости, парапротеинемия, тром-боцитемия, лейкоцитоз, эозинофилия, гиперчувствительность, вторичный гиперпа-ратиреоз, тиреоидит, гиперурикемия, гипогликемия, дислипидемия, дезориентация, спутанность сознания, амнезия, дисфория, отек мозга, неврит зрительного нерва, заторможенность, дизестезия, синдром «беспокойных» ног, отек диска зрительного нерва, диплопия, светобоязнь, припухлость век, блефариты, боль в глазу, хориоретинопатия, аллергические конъюктивиты, заболевания слизистых оболочек глаз, снижение остроты слуха, боль в ушах, шум в ушах, инфаркт миокарда, нарушение функции желудочков, перикардит, геморрагический шок, снижение артериального давления, тромбоз, артериосклероз, снижение фракции выброса, легочная гипертензия, хрипы, боль во рту и в глотке, перфорация желудочно-кишечных язв, ретроперитонеальное кровоизлияние, рвота с кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гастрит, энтероколит, геморрой, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, ректальные кровотечения, повышение чувствительности зубной эмали, гингивит, холестаз, гепатомегалия, псориаз, узловатая эритема, многоформная экссудативная эритема, язвы кожи, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, петехии, повышенная фоточувствительность, волдыри, кожные кисты, гиперплазия сальных желез, атрофия кожи, изменение цвета кожи, шелушение кожи, гиперпигментация кожи, гипертрофия кожи, гиперкератоз, подкожные абсцессы, абсцессы в перианальной области, фурункулы, дерматофития стопы, артриты, почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи, хроматурия, уплотнение молочных желез, меноррагия, набухание сосков, локализованные отеки, повышение в плазме крови уровня тропонина, уровня неконъюгированного билирубина, повышение уровня инсулина, понижение уровня инсулина в крови, понижение активности С-пептида в крови, повышение уровня липопротеидов (очень низкой плотности и высокой плотности), повышение уровня паратгормона в плазме крови, синдром лизиса опухоли.
Формы выпуска
Первичная упаковка
По 4 или по 8 капсул в блистер из ПВХ/ПВДХ.
Вторичная упаковка
По 7 блистеров по 4 капсулы вместе с инструкцией по применению в картонную пачку -недельная упаковка (28 капсул).
По 5 блистеров по 8 капсул вместе с инструкцией по применению в картонную пачку -10-ти-дневная упаковка (40 капсул).
По четыре недельные упаковки (4 х 28) помещают в картонную коробку - месячная упаковка (112 капсул).
По три 10-ти-дневные упаковки (3 х 40) помещают в картонную коробку - 30-ти-дневная упаковка (120 капсул).
Примечание для врача
Прежде, чем назначить препарат, пожалуйста, прочитайте также инструкцию по применению.
Новартис Фарма АГ, произведено Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария Новартис Фарма АГ, произведено Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария Регистрационные удостоверения ЛСР-000830/08 от 18.02.2008 (капсуры 200мг) и ЛП-000574 (капсулы 150 мг) от 26.08.2011
69. Swerdlow, S.H., World Health Organization of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues / S. H. Swerdlow, E. Campo, N. L. Harrris et al.— Lyon: IARC Press: 2008.
70. Tablets Gleevec. Imatinib prescribing information. Revised November 2007 / Novartis Pharmaceuticals Corporation.— East Hanover, New Jersey: 2007.
71. TASIGNA® (nilotinib) Summary of Product Characteristics.— Basel S. N.P.A.: 2011.
72. Tefferi, A. Nilotinib treatment-associated peripheral artery disease and sudden death: Yet another reason to stick to imatinib as front-line therapy for chronic myelogenous leukemia / A. Tefferi, L. Letendre // American Journal of Hematology, 2011.— Vol. 86 № 7.— P. 610-611.
73. Testoni, N. Chronic myeloid leukemia: a prospective comparison of interphase fluorescence in situ hybridization and chromosome banding analysis for the definition of complete cytogenetic response: a study of the GIMEMA CML WP / N. Testoni, G. Marzocchi, S. Luatti et al // Blood, 2009.— Vol. 114 № 24.— P. 4939-4943.
74. Tokarski, J. S. The Structure of Dasatinib (BMS-354825) Bound to Activated ABL Kinase Domain Elucidates Its Inhibitory Activity against Imatinib-Resistant ABL Mutants / J. S. Tokarski, J. A. Newitt, J. A. Chang et al // Cancer Research, 2006.— Vol. 66 № 11.— P. 5790-5797.
75. Wei, G. First-line treatment for chronic myeloid leukemia: dasatinib, nilotinib, or imatinib / G. Wei,
S. Rafiyath, D. Liu // Journal of Hematology & Oncology, 2010.— Vol. 3 № 1.— P. 47.
Смирнова О. А., Матвиенко О. Ю., Наместников Ю. А., Головина О. Г., Земляной В. П.,
Гуржий Д. В., Лернер А. А., Папаян Л. П.
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства России», Санкт-Петербург.
ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ТЕСТА ГЕНЕРАЦИИ ТРОМБИНА У БОЛЬНЫХ С РАСПРОСТРАНЕННЫМ ПЕРИТОНИТОМ
Smirnova O. A., Matvienko O. Y., Namestnikov Y. A., Golovina O. G., Zemlyanoy V. P., Gurzhiy D. V., Lerner A. A., Papayan L. P
Russian Research Institute of Haematology and Transfusiology, St-Petersburg
PROGNOSTIC ROLE OF THROMBIN GENERATION TEST IN PATIENTS WITH DIFFUSE PERITONITIS
Распространенный перитонит (РП) — одно из наиболее тяжелых осложнений заболеваний и повреждений органов брюшной полости, имеющее яркую клиническую картину и представляющее собой комплекс тяжелых патофизиологических реакций с нарушением функционирования всех систем гомеостаза пациента. Общая летальность при РП составляет 24-35 %, при развитии септического шока — 60-70 %, а при формировании полиорганной недостаточности доходит до 90 %. [1, 2, 3]. Течение перитонита сопровождается выраженными нарушениями в системе гемостаза, прежде всего — возникновением тромботических осложнений на фоне развития гиперкоагуляционного синдрома. Результатом активации системы гемостаза является избыточное образование тромбина, что приводит к тромбозу сосудов микроциркуляторного русла [4, 5,
6, 7, 8, 9, 10], а также угнетение активности естественных антикоагулянтов: антитромбина и системы протеина С [11]. Следует отметить, что результаты рутинных коагулологических тестов не всегда отражают истинный уровень гиперкоагуляции у данной категории больных [1, 13]. Кроме того, определение отдельных факторов (уровень фибриногена, активности фактора VIII и Виллебранда, антитромбина, протеинов С и S) также не позволяет дать комплексную оценку гемостатического потенциала пациента. В связи с этим особый интерес для клинической практики представляет современный метод глобальной оценки состояния системы свертывания крови — тест генерации тромбина (ТГТ). ТГТ отражает результат взаимодействия про- и антико-агулянтных механизмов и является объективным лабораторным методом индивидуальной оценки системы гемостаза [12, 13, 14].
Цель исследования: оценить состояние системы гемостаза у больных с распространенным перитонитом с помощью теста генерации тромбина.
Материалы и методы. Обследовано 84 пациента (44 мужчины и 40 женщин, средний возраст — 61,0±18,3 лет) с диагнозом «распространённый перитонит», находящихся на лечении в клинике им. Петра Великого. Обследование проводилось в первые сутки послеоперационного периода. Все пациенты были разделены на две группы; первую группу составили лица с благоприятным исходом заболевания (57 человек), вторую — пациенты с летальным исходом (27 человек). Контрольную группу (КГ) составили 65 здоровых лиц, сопоставимых по возрасту и полу. Всем пациентам и лицам КГ был выполнен ТГТ, в котором оценивали следующие параметры: ЕТР (нМ-мин) — эндогенный потенциал тромбина и Peak (нМ) — максимальный уровень генерации тромбина. Постановка ТГТ проводилась в дублях на планшетном флюориметре Fluoroskan Ascent® (Финляндия).
Известно, что стандартная постановка ТГТ позволяет определить генерацию тромбина с учетом влияния антитромбина, но не учитывает действие компонентов системы протеина С [13]. Добавление в реакционную смесь рекомбинантного тром-бомодулина (рТМ) дает возможность оценить состояние этой важнейшей антикоагулянтной системы. Изменения ее функциональных резервов выражаются степенью снижения показателей ЕТР (%) и Peak (%), которая у лиц КГ составляет более 50 % и 40 %, соответственно. Снижение чувствительности к тромбомодулину свидетельствует о снижении активности естественных антикоагулянтов и/или развитии резистентности к активи-
рованному протеину С [15] и может расцениваться как фактор риска тромботических осложнений.
Статистический анализ результатов выполняли с помощью непараметрических методов (программа Statistica 6.0). Для описания количественных данных определяли значения медианы (Ме) и 95 % доверительного интервала (ДИ). Оценку достоверности различий между двумя независи-
Следует отметить, что увеличение данных параметров в группе больных с неблагоприятным исходом заболевания явилось статистически достоверным, что позволяет говорить о прогностической значимости выполнения ТГТ у пациентов с РП.
При выполнении ТГТ с добавлением рТМ в обеих группах степень снижения показателей ЕТР и Peak достоверно отличалась от КГ, при этом в 1-й группе эндогенный тромбиновый потенциал снижался на 20 %, а во 2-й группе — всего на 14 %. Снижение пиковой концентрации тромбина составило 24 и 13 %, соответственно. Полученые результаты могут свидетельствовать о нарушениях в системе протеина С и/или развитии АПС-резистентности.
Таким образом, постановка ТГТ в модифицированном варианте является более информативной для оценки гиперкоагуляции. Это подтверждается статистически значимым снижением чувствительности к тромбомодулину в обеих группах пациентов, в то время как параметры тромбограммы при выполнении классического варианта ТГТ в первой группе обследованных оставались в пределах нормальных колебаний.
мыми выборками проводили с использованием критерия Манна-Уитни, различия считались достоверными при уровне значимости р<0,05.
Результаты и обсуждение. Анализ результатов стандартного (без добавления тромбо-модулина) ТГТ продемонстрировал тенденцию к повышению показателей ЕТР и Peak в обеих группах пациентов по сравнению с КГ (табл. 1).
Выводы:
1. Результаты теста генерации тромбина свидетельствуют о повышении гемостатического потенциала у пациентов с распространенным перитонитом, имеющего более выраженный характер у лиц с неблагоприятным исходом заболевания.
2. Выполнение ТГТ с добавлением тромбо-модулина является более информативным для оценки гиперкоагуляции.
Резюме. Распространенный перитонит является тяжелым осложнением заболеваний органов брюшной полости и представляет собой комплекс тяжелых патофизиологических реакций с нарушением функционирования всех систем гомеостаза пациента. Течение перитонита сопровождается выраженными нарушениями в системе гемостаза, прежде всего — возникновением тромботических осложнений на фоне развития гиперкоагуляционного синдрома. Современный метод глобальной оценки состояния системы свертывания крови — тест генерации тромбина — является объективным лабораторным методом индивидуальной оценки системы гемостаза у пациентов с распространенным перитонитом. Повышенные показатели теста генерации тромбина могут служить неблагоприятным прогностическим признаком течения заболевания.
Таблица 1.
Показатели теста генерации тромбина в контрольной группе и у пациентов с распространенным перитонитом (Ме, 95 % ДИ).
Показатели Контрольная группа Больные с распространённым перитонитом
(n=65) 1-я группа (n=57) 2-я группа (n=27)
ЕТР (рТМ-), нМ-мин 1642 (1491-1798) 1789 (1629-1919) 2635* ** (2283-2693)
Снижение ЕТР, % 52 (46-59) 20* (11-24) 14* (6-21)
Peak (рТМ-), нМ 288 (264-321) 312 (246-367) 420* (391-480)
Снижение Peak,% 42 (34-47) 24* (14-32) * ^ * -1
* статистически значимое отличие от контрольной группы, р<0,05 ** статистически значимое отличие от первой группы, р<0,05
Abstract. The diffuse peritonitis (DP) is a serious and common infection. Its clinical course includes different haemostatic abnormalities, which can lead to excess activation of haemostasis and result in thrombotic complications. Thrombin generation test
Ключевые слова: распространенный перитонит, нарушения в системе гемостаза, тест генерации тромбина.
(TGT) may be useful as a global method to assess the individual coagulation profile in DP patients. Increased results of TGT may have significant prognostic importance.
Key words: diffuse peritonitis, haemostatic abnormalities, thrombin generation test.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Алексеев С. А. Абдоминальный хирургический сепсис.— М.: Юнипак., 2005.— 256 с.
2. Брехов Е. И., Пасечник И. Н., Калинников В. В. и др. Роль нарушений системы гемостаза в формировании полиорганной недостаточности у больных деструктивным панкреатитом // Российск. мед. вести, 2008.— № 4.— С. 49-56.
3. Савельев В. С., Гельфанд Б. Р., Гологорский В. А. Сепсис в хирургии: современное состояние проблемы // Российск. мед. вести, 2000.— № 3.— С. 4-8.
4. Гельфанд Б. Р., Гологорский В. А., Бурневич С. З. и др. Абдоминальный сепсис: современный взгляд на нестареющую проблему. Стратегия и тактика лечения // Вестн. интенсивн. тер., 1997.— № 1.— С. 10-16.
5. Ерюхин И. А., Шляпников С. А. Хирургический сепсис (дискуссионные аспекты проблемы) // Хирургия, 2000.— № 3.— С. 44-46.
6. Зубаиров Д. М. Молекулярные основы свёртывания крови и тромбообразования, 2000. — Казань.— 367 с.
7. Папаян Л. П. Новое представление процесса свёртывания крови // Трансфузиология, 2004.— № 1.— С. 7-22.
8. Feterowski C. Weighardt H., Emmanuilidis K. Immune protection against septic peritonitis in endotoxin-primed mice is related to reduced neutrophil apoptosis // Eur. J. Immunol, 2001. — Vol.
31.— P. 1268-1277.
9. Hemker HC, Beguin S. Phenotyping the clotting system // Thromb Haemost, 2000.— Vol. 84.— P. 747-751.
10. Satran R, Almog Y. The Coagulopathy of Sepsis: Pathophysiology and Management // IMAJ,
2003.— Vol. 5.— Р. 516-520.
11. Папаян Л. П. Современное представление о механизме регуляции свёртывания крови // Тромбоз, гемостаз и реология.— 2003.— № 2.— С. 3-8.
12. Наместников Ю. А., Головина О. Г., Папаян Л. П. Значение теста генерации тромбина в клинической практике // Онкогематология, 2011.— № 2.— С. 1-3.
13. Наместников ЮА. Тест генерации тромбина — интегральный показатель системы свёртывания крови // Гематология и трансфузиология, 2010.— № 2.— С. 32-39.
14. Hemker HC, Beguin S. Thrombin generation assays: accruing clinical relevance // Curr Opin Hematol,
2004. — Vol. 11.— P. 170-175.
15. Хаит Е. А., Наместников Ю. А., Матвиенко О. Ю. и др. Изменения в системе протеина С у больных множественной миеломой // Гематология и трансфузиология, 2011.— № 5.— С. 3-6.
