CC BY
101
Огляди та лекцм
Reviews and Lections
ГАСТРОЕНТЕРОЛОПЯ GASTROENTEROLOGY
УДК 615.08+616.344-002-031.84 DOI: 10.22141/2308-2097.3.61.2016.79163
СТЕПАНОВ Ю.М., СТОЙКЕВИЧ М.В., СОРОЧАН О.В.
ДУ «1нститутгастроентерологИ НАМН Украни», м. Днпро, Украна
ЗАСТОСУВАННЯ ПРЕПАРАПВ 5-АМНОСАЛЩИЛОВО1 КИСЛОТИ В ЛкУВАНЫ ЗАПАЛЬНИХ ЗАХВОРЮВАНЬ
КИШЕЧНИКА
Резюме. Статтяприсвячена порiвняльнiйхарактеристикрiзнихпох'щних5-амiносалiцилово'iкислоти. До-сл{:дження останнiх десятилть зм':нили уявлення про можливост застосування амiносалiцилатiв у терапп р'знихзапальнихзахворювань кишечника. Узв'язкуз нев'щомою ет'юлопеюхвороби Крона та неспецифiч-ного виразкового кол'иу етотропно'!'терапп цихзахворювань немае. Сутнсть лiкування зводитьсядо галь-мування активност запалення при загостреннях i проведеннi курав протирецидивно'1' терапп. Численнi досл^ення, проведен протягом останнiх 20 роюв, показали, що основу базисно'1' терапп хрончних не-специфiчних запальних захворювань кишечника становлять препарати 5-амiносалiцилово'i кислоти, або салцилати. При вибор'1 л'карсь^ форми слщ ураховувати вiдмiнностi мж препаратами месалазину за-лежно в'щ типу оболонки. Показано, що з точки зору фармакоюнетики найбльш ефективними лкарськими формами месалазину для лiкування неспецифiчного виразкового колту та хвороби Крона з ураженням товсто'1' кишки е таблетки з кишковорозчинним покриттям, що забезпечуе рН-залежне поступове вивль-нення 5-амiносалiциловоi кислоти на протязi усе'¡' товсто'1' кишки. Наявнi на сьогодн на фармацевтичному ринку препарати 5-амiносалiцилово'i кислоти здатнi контролювати перебiг виразкового кол'иу та хвороби Крона з ураженням товсто'1'кишки в переважно'1' бльшост па^енпв. Застосування препаралв 5-амiносалi-цилово'1' кислоти не обмежуеться терапею неспецифiчного виразкового кол'иу та хвороби Крона. Препарат широко застосовуеться при нших захворюваннях кишечника, таких як дивертикулярна хвороба товсто'1' кишки, банальн'1 колти, променевi ураження ободово'1' кишки, а також для лiкування тако'1' поширено'1' хвороби, як синдром подразненого кишечника. Результати досл^ення, що було проведено у вiдцiленнi захворювань кишечника ДУ «1нститут гастроентерологи НАМН Украни» упродовж 2 роюв, показали пози-тивний ефект 20-денного лкування Месаколом неускладнено'1'дивертикулярно'¡'хвороби. Месакол у доз\ 1600 мг на добу призвiв до повного ку^рування абдомiнально'i симптоматики у 68,7 % хворих. Ключовi слова: хвороба Крона, неспецифiчний виразковий колт дивертикулярна хвороба, месалазин.
Адреса для листування з авторами: Стойкевич М.В.
ДУ «1нститут гастроентерологй НАМН Украши», пр. Газети «Правда», 96, м. Дншро, Украша Е-mail: [email protected]
© Степанов Ю.М., Стойкевич М.В., Сорочан О.В., 2016 © «Гастроентеролопя», 2016 © Заславський О.Ю., 2016
Мета: надати порiвняльну характеристику рiзних похщних 5-амшосалщилово! кислоти при л^вант за-пальних захворювань кишечника.
Актуальнгсть
Хронiчнi зaпaльнi захворювання кишечника (ХЗЗК), до яких належать неспецифiчний виразковий колгг (НВК) та хвороба Крона (ХК), залишаються од-нieю з найбтьш вагомих проблем сучасно! гастроен-терологй. Це обумовлено поширенiстю хвороб у всьо-му свiтi, тенденщею до збiльшення кiлькостi випадив захворювань як серед дорослого населення, так i серед дтей, вiдсутнiстю чгтких уявлень про етiологiю та патогенез, тяжистю i рiзномaнiтнiстю клшчних проявiв, недостатньо розробленим i часто малоефективним лшу-ванням [1—3]. Це призводить до розвитку небезпечних для життя ускладнень, формування резистентних форм захворювань, втрати працездатност та iнвaлiдизaцii ошб молодого вiку, а iнодi смерт пaцieнтiв [4—6]. За да-ними останн1х епiдемiологiчних дослiджень, щорiчнa захворюванють на НВК у бврош становить 10,4 ви-падку, а на ХК — 5,6 випадку на 100 000 населення, при цьому найбтьший грaдieнт спостертаеться в кра!нах Скандинаву (24,5 та 9,2 на 100 000 вщповщно). У бвро-пi вiд цих захворювань страждае бiльше 2,2 млн людей. НВК зусщчаеться дещо чaстiше в чоловшв, нiж у жь нок, — 1,39 : 1, тсда як при ХК рееструеться протилежне сшввщношення — 1 : 1,12 [7—9].
Актуальнють соцiaльного аспекту проблеми ХЗЗК обумовлена передушм тим, що щ захворювання най-чaстiше уражують ошб молодого працездатного вшу: у половини хворих дiaгноз установлюеться у вщ до 30 рокiв. У хворих вшом до 20 рокiв НВК мае тенденцш до нaйбiльш тяжкого переб^у, меншого числа ремiсiй та особливо часто потребуе оперативних втручань [4, 9]. Результати спостережень вказують на те, що леталь-нють серед хворих на ХК вище, якщо процес уперше виникае у вщ до 40 роив. У 0,45—0,8 % хворих на ХЗЗК розвиваеться рак кишечника [5]. Яысть життя хворих на НВК та ХК, за результатами довгострокових спостережень, значно попршуеться у зв'язку з приеднан-ням кишкових ускладнень i позакишкових проявiв, що нерщко домiнують у кaртинi захворювання та призво-дять до оперативних втручань у 10,2 % хворих [2, 10]. Спостертаеться рiзке зниження якост життя пащен-тiв у сощальнш сферi: близько 10,3 % хворих вимушеш неодноразово змiнювaти мiсце роботи, 18,5 % вщмов-ляються вщ кар'ерного росту через неможливiсть зна-ходитися на робочому мiсцi тривалий час, 71,2 % вщмь чали фiнaнсову нестaбiльнiсть, неможливiсть вчитись, виконувати роботу по дому [10—12].
Незважаючи на велику кшьысть дослщжень, при-свячених вивченню ХЗЗК, етiологiя НВК i ХК зали-шаеться невщомою, а мехaнiзми розвитку — недостатньо з'ясованими.
ХЗЗК вважаються багатофакторними захворюван-нями з генетичною схильнютю, що дозволяе реaлiзувa-тися доки ще невiдомим уражуючим агентам. Вторинт ефекторнi мехaнiзми, що виникають на фот симбiозу
генетичних та зовшшшх фaкторiв, призводять до розвитку неспецифiчного iмунного запалення в слизовш оболонцi кишок [2, 9, 13].
Вважають, що роль пускових фaкторiв розвитку iмунопaтологiчних реaкцiй можуть вщгравати про-дукти харчування, стрес, мшрооргашзми, техногенний вплив. Як потенцiйний тригерний агент розглядаеться i непатогенна кишкова флора [3, 10].
Згiдно з сучасними уявленнями, порушення iмунi-тету з дисбалансом цитокшово! регуляци вщграють головну роль у патогенетичних мехашзмах НВК та ХК. Шлунково-кишковий тракт постшно контактуе з великою кшьыстю aнтигенiв, передусiм харчових i мь кробних, що потребуе вщ iмунноi системи кишечника толерaнтностi щодо !х дГ! i передбачае високоселек-тивну та високоспецифiчну iмунну вщповщь [1, 13]. Розвитку запальних реакцш сприяють порушення бар'ерно! функци кишечника, слизоутворення, мета-болiчнi та дизрегуляторш розлади, хронiчнa штоксика-цiя. У ролi одного з провiдних патогенетичних мехашз-мiв дано! патологи розглядають порушення мюцевого iмунiтету, що включають збiльшення в слизовiй обо-лонщ товсто! кишки кiлькостi клiтин, яы продукують IgG i IgM, змшу спiввiдношення iмунорегуляторних субпопуляцiй Е-клiтин, зниження вмюту секреторного IgA в епiтелiaльних клiтинaх, збiльшення експреси антигешв епiтелiaльноi базально! мембрани та судин, активацш в цих структурах класичного шляху комплементу. Iмунологiчнi змши епiтелiaльноi базально! мембрани та кaпiлярiв викликають порушення метaболiз-му та структури епiтелiaльних клiтин, що призводить до aвтоiмунiзaцii !х антигенами, тдтримки та поши-рення деструктивного процесу [13—15].
Важливу роль у пaтогенезi ХЗЗК вiдводять дисбалансу цитоышв iз прозапальною та протизапальною дieю. Вважають, що ХК асоцшована з домiнуючим синтезом штерлейыну-2, iнтерферону у та медiaторiв пере-важно макрофагально! природи (IL-1, Ш-8 та ФНП-а). Запалення при НВК пов'язують iз переважним дефь цитом цитоышв IL-10, IL-4 та надлишком цитокiнiв макрофагального походження. Цi кштини не тiльки залучаються до вогнища запалення в кишечнику, але й можуть активно дiяти в iнших органах, що обумовлюе позaкишковi ураження [2, 3, 7].
Широко обговорюеться роль шфекцшних фак-торiв у розвитку захворювань, зокрема ешерихш, кло-стридiй, ieрсинiй, кишкового кaмпiлобaктерa, псев-дотуберкульозних мiкобaктерiй i цiлого ряду вiрусiв, у тому чи^ вiрусу кору. Однак численш спроби довести iнфекцiйну природу ХЗЗК не мали успiху. Проте роль кишково! мiкрофлори в !х розвитку не запере-чуеться, але не як етiологiчного фактора, а як одного iз стимулiв, що призводять до шщаци запалення, ак-тивуючи синтез макрофагами первинних медiaторiв запалення. Результати численних робiт iз мiкроекологii людського оргaнiзму доводять, що дисбютичш змiни травного каналу, яы можуть бути чaстiше вторинними, шж первинними, поглиблюють основне захворювання, а деколи набувають превалюючого значення в па-
тологи, впливають на тяжкiсть i тривалiсть основного захворювання [2, 11].
Кшшчна картина ХЗЗК може характеризуватися не тiльки дiареeю, а й позакишковими проявами, що iнколи машфестуються бiльшою мiрою, нiж кишковi симптоми. Ураження рiзних органiв та систем у хворих на НВК та ХК може бути втдзеркаленням позакишко-вих проявiв, ускладнень та наслтив основного захворювання, результатом по61чно! дН лiкiв або проявом супутньо! патологи [1, 16].
Основнi симптоми НВК можна подтити на двi гру-пи — мiсцевi та загальш.
До мiсцевих (кишкових) симптомiв належать: видiлення кровi з прямо! кишки, часте випорожнен-ня кишечника, тенезми (болкш позиви до дефекаци), бiль у животi,
Серед загальних скарг переважають слабк1сть, зни-ження працездатноста, втрата ваги, анемiя. Дуже часто розвиваються астенiчний i депресивний синдроми.
Кривава дiарея — найбтьш частий симптом НВК. Кров iз кишечника може видiлятися разом iз калом, або змiшаною зi слизом i гноем, або в чистому виглядь У бiльшостi пацieнтiв спостериаеться часте випорож-нення кишечника, частота дефекацш може коливаетися вiд 4 до 10 разiв на добу, а при тяжкому перебиу захворювання — 12—20 разiв. У деяких випадках вiдмiчають-ся запори. Бть у животi зустрiчаeться приблизно в по-ловини хворих на НВК та часлше локалiзуeться в лiвiй здухвиннiй дiлянцi, а при втягненш в процес ободово! кишки може поширюватися на епiгастральну длянку або набувати дифузного характеру. На шздшх стадiях захворювання, iз рубцевою перебудовою стiнки товсто! кишки та втратою гаустраци бiль може зменшуватися.
Пiдвищення температури тiла, анорекшя, тахшар-д1я, здуття живота, напруження черевно! ст1нки, тимча-сове зникнення болю е типовими для гостро! стади захворювання й потребують виключення таких ускладнень, як токсична дилатащя товсто! кишки [9—11, 17].
НВК класифшують залежно в1д форми захворювання, тяжкост кл1н1чного перебiгу, локалiзацil пато-лог1чного процесу, наявностi позакишкових прояв!в та ускладнень. Для вибору лшувально! тактики та прогнозу захворювання важливе значення мае визначення активност хвороби як за клшшэ-лабораторними, так i за ендоскопiчними параметрами.
Звичайно видтяють гостру форму, хрошчну ре-цидивуючу з фазами загострення та ремiсi!, хрон1чну безперервну форму. За тяжистю перебiгу — легы, се-редньо! тяжкост1 та тяжи форми НВК.
За тяжк1стю перебиу НВК под1ляють на легкий, се-редньо! тяжкост1 та тяжкий переби.
Легкий перебiг: загальний стан хворого задовтьний, температура тiла й частота пульсу нормальш, пом1рний 61ль у живоп, частота випорожнень < 4 раз!в на добу, незначнi домшки кров1 в калi, НЬ > 110 г/л, швидисть остання еритроципв (ШОЕ) < 20 мм/год. Ендоскотч-но — мшмальна активнiсть запалення.
Перебiг середньо! тяжкостi: субфебрильна температура, тахшард!я до 90 уд/хв, частота випорожнень
4—6 раз на добу, пом1рш домшки кров1 в кал1, Hb 105— 110 г/л, ШОЕ 20—30 мм/год. Ендоскотчно — пом1рна активн1сть запалення.
Тяжкий nepe6ir: температура т1ла > 37,8 °C, тах1кард1я б1льше 90 уд/хв, частота випорожнень > 6 раз1в на добу, значне видтення кров1 з кишечника, НЬ < 105 г/л, ШОЕ > 30 мм/год. Ендоскотчно — виражена актив-шсть запалення.
Осктьки протяжн1сть НВК визначае тактику ве-дення хворого, впливае на виб1р терапи, шлях введення препарапв (пероральний, ректальний), рекомендуеть-ся використання класиф1кацИ НВК за протяжшстю ураження товсто! кишки. Зг1дно з Монреальською ен-доскоп1чною класиф1кац1ею НВК (2005), видтяють:
— виразковий проктит (обмежене ураження прямо! кишки);
— л1воб1чний НВК (ураження до селезшкового ви-гину);
— тотальний НВК (ураження вище в1д селезшково-го вигину, включаючи панкол1т) [10, 12, 14].
Як при НВК, так й при ХК симптоми хвороби подтяють на кишков1 та загальш. До кишкових сим-птом1в втносять больовий синдром, д1арею, кишков1 кровотеч1, анальн1 нориц1.
Позакишков1 симптоми проявляються лихоманкою, втратою ваги, втставанням у ф1зичному розвитку (у дггей), артралг1ями; жовчнокам'яною хворобою, не-фролтазом; остеопорозом; ураженням очей; вузловою ерггемою; системним ам1ло!дозом, анем1ею.
ХК на втмшу в1д НВК може уражати будь-який в1дд1л шлунково-кишкового тракту: в1д ротово! порож-нини до прямо! кишки [7, 11, 18].
Залежно в1д локал1заци вид1ляють так! форми ХК:
— ентерит (те!т) — 1зольоване ураження тонко! кишки, що спостер1гаеться в 25—30 % випадыв, при цьому найб1льш часто в патолопчний процес втягуеть-ся термшальний в1дд1л клубово! кишки;
— теоколп" — найб1льш поширена форма ХК; на частку поеднаного ураження тонко! та товсто! кишки припадае в1д 40 до 65 %;
— коли — 1зольоване ураження товсто! кишки при ХК, що втзначаеться в 15—25 % пащенпв; прав1 втдь ли залучаються до патолопчного процесу част1ше, н1ж л1в1. З огляду на 1зольовану i зм1шану форму ураження шлунково-кишкового тракту запальш змiни в товстiй кишщ спостерiгаються в 2/3 пацiентiв iз ХК. Незважа-ючи на те, що ураження прямо! кишки при щй патологи зус^чаеться ртко (лише в 11—30 % випадыв), змши аноректально! зони (анальнi трщини, парапроктити, норицi, абсцеси i т.п.) втзначаються в 30—40 % хворих;
— верхш вiддiли шлунково-кишкового тракту (стравохт, шлунок, дванадцятипала кишка) уража-ються в 5—13 % випадыв.
Для визначення активност хвороби Крона W. Best et al. (1976) запропонували iндекс активностi:
1. Кльисть дефекацiй неоформленими випорож-неннями за тиждень, х 2.
2. 1нтенсившсть болю в животi (0 — немае болю, 1 — легкий бть, 2 — виражений, 3 — сильний бть), х 5.
3. Самопочуття протягом тижня (0 — добре, 1 — за-довтьне, 2 — погане, 3 — дуже погане), х 7.
4. Дефщит маси тiла, що вираховуеться за формулою: фактична маса тла, кг/нормативна маса тла, кг, х 100.
5. Напруження живота при пальпацй' (0 — немае, 2 — сумшвне, 5 — чггко виражене), х 10.
6. Необхщшсть у симптоматичному лщуванш дiаре!' (0 — немае, 1 — е), х 30.
7. Гематокрит. Рiзниця мiж фактичним i нормаль-ним, х 6.
8. Iншi симптоми хвороби Крона (наявнiсть симптому — 1, вщсутшсть — 0: болi в суглобах, артрит, !ри-доциклiт, уве!т, вузлова арггема, пiодермiя, афтозний стоматит, анальнi норищ, параректальний абсцес, но-риш). Сума позитивних симптомГв пункту 8 х 20.
Сумарний шдекс активностi: сума значень пункпв 1—8: при невеликш активностi — < 150 балiв; при вели-кш активностi — > 150 балiв [10, 11].
У 10—20 % пащентав мае мюце недиференцшо-ваний коли (indeterminate colitis), при якому вщзна-чаються елшГчш, ендоскопiчнi, рентгенологiчнi або морфолопчш ознаки i НВК, i ХК товсто! кишки, що не дозволяе кожен окремий випадок вщнести до пев-но! нозолопчно! форми. Ттьки тривале динамiчне спостереження за хворими дозволяе клшщисту вiддати перевагу тому чи шшому дiагнозу [2, 7].
У зв'язку з невщомою етюлопею ХК та НВК етю-тропно! терапй цих захворювань немае. Сутшсть лшу-вання зводиться до гальмування активностi запалення при загостреннях НВК i ХК i проведення куршв про-тирецидивно! терапй'. На початку ХХ столптя для терапй ХЗЗК застосовувалося примiтивне мiсцеве лшу-вання (каломель, ректальнi шстиляцй борно! кислоти, нiтрату срiбла, опромiнення живота, промивання кишечника мшеральною водою). У 40—50 роки минулого столптя навпъ проводили лшування порушень центрально! нервной системи з частковою денервашею таза, ваготомiею, електрокоагуляцiею префронтальних лобових часток мозку [19, 20].
На сучасному етапi препаратами першо! лшй лшу-вання ХЗЗК вважаются препарати месалазину та кор-тикостеро!ди. 1мунодепресанти (азатiоприн, 6-мер-каптопурин) через вщстрочену даю та виникнення тяжких по6!чних ефектiв становлять терапiю резерву за в1дсутноста ефекту в1д препарапв перших двох груп [15, 16, 21]. Одним !з перспективних напрямыв у лшу-ваннi ХЗЗК е бюлопчна терапiя. Бiологiчна стратегiя достатньо рiзноманiтна i включае дек1лька основних ^прямГв: супресiю ефектiв прозапальних цитоышв !х iнгiбiторами або специфiчними моноклональними антитiлами; використання моноклональних антитiл до шших сигнальних молекул (iнтегрини, адгезини, NF-kB, активованi субпопуляцй' лГмфоципв); засто-сування цитоышв !з протизапальною дiею. Висока специфiчнiсть антицитокiново!' терапй' зменшуе мож-ливють неспецифiчного впливу на шш! Гмунолопчш механiзми. Однак використання цих препарат об-межене внаслщок по6!чних ефектiв (активацiя бак-
терiaльних та вiрусних iнфекцiй, туберкульозу тощо) та високо! вaртостi терапй [17, 22—24].
Численш дослiдження, проведенi протягом остан-нiх 20 рок!в, показали, що основу базисно! терапй хрошчних неспецифiчних запальних захворювань кишечника становлять препарати 5-амшосалщилово! кислоти (5-АСК), або сaлiцилaти.
Довгий час препаратом вибору в л^ванш пащен-тiв iз ХЗЗК був сульфасалазин, введений у клiнiчну практику на початку 40 роыв (препарат був синтезо-ваний Наною Шварц (Швещя) у 1942 роцi). Близько 75 % сульфасалазину пiд дieю бaктерiaльних азоредук-таз пiддaeться розщепленню в товстш кишцi на два компоненти — 5-амшосалщилову кислоту (месалазин) i сульфaпiридин (iнертнa речовина, що забезпечуе доставку 5-АСК у товсту кишку). Шзшше було доведено, що сульфатридин не мае власно! протизапально! aктивностi, вiдповiдaючи при цьому за весь спектр по-бiчних явищ сульфасалазину (вiд нудоти, блювання, свербежу, запаморочення, головного болю та алерпч-них реакцш до агранулоцитозу, лейкопени та iмпотен-цй). Частота побiчних ефектiв при зaстосувaннi сульфасалазину досягае 55 % (у середньому — 20—25 %). Крiм того, сульфасалазин блокуе кон'югацш фолie-во! кислоти в тонк!й кишш, гальмуе транспорт цього вiтaмiну та пригшчуе aктивнiсть пов'язаних iз ним ферментативних систем у печшщ. Шсля того як було встановлено, що единим активним протизапальним компонентом сульфасалазину е 5-АСК, або месалазин, подaльшi перспективи в розробщ ефективного препарату для лшування ХЗЗК були пов'язаш саме iз месала-зином, прийом якого не супроводжуеться серйозними побiчними ефектами та не залежить вiд мiкробiоценозу кишечника. Крiм того, на вщмшу вiд сульфасалазину й шших пролтв, прискорення транзиту вмюту кишечника, що спостерiгaeться при дiaреi', практично не впливае на фармакоынетику перорального месалазину [10, 15-17, 25, 26] (рис. 1).
Мехашзм дй месалазину до ынця не вивчений. Про-тизапальну дш препарату пов'язують iз пригнiченням лшооксигеназного шляху метaболiзму aрaхiдоново! кислоти ^ вiдповiдно, з гальмуванням синтезу та звiль-нення простaглaндинiв i лейкотрieнiв, ефективним гальмуванням продукцй цитокiнiв у слизовш оболонцi кишечника, а також iз його антиоксидантними власти-востями. Останшм часом велике значення надаеться участа месалазину в активацй PPAR-Y-рецепторiв, якi вiдiгрaють ключову роль у шдтримщ цiлiсностi сли-зово! оболонки кишечника, а вщновлення бар'ерно! функцй кишечника, що забезпечуе вiрогiдно меншу концентрацш бaктерiй у слизовiй оболонш кишечника, розглядаеться як провщний компонент мехaнiзму дй 5-АСК [10, 16, 19, 20].
Месалазин активний при мюцевому контакп зi слизовою оболонкою тонко! кишки, i його терапев-тична ефективнiсть корелюе з концентращею в про-свiтi кишки.
При виборi лiкaрсько! форми слщ ураховувати вiд-мiнностi мiж препаратами месалазину залежно вiд типу
оболонки. У низки сучасних препарапв використову-ються iнертнi, рН-залежнi оболонки, що забезпечують вiдстрочене вивiльнення 5-АСК, доки прийнята таблетка не досягне дистального вщдшу тонко! кишки. Так, гастрорезистентне покриття з Eudragit S розчи-нюеться при рН бiльше 7, що обумовлюе максималь-ну мукозну концентрaцiю та активну даю препарату, починаючи з термшального вщдшу здухвинно! кишки та на протязi всie! товсто! кишки. Кишковорозчинна оболонка з Eudragit L забезпечуе вивтьнення дiючо! речовини при внутршньокишковому рН не менше 6, тобто починаючи з порожньо! кишки. У препаратах, що мають покриття з етилцелюлози, 5-АСК по-чинае вивiльнятися в шлунку при рН = 1, i до моменту надходження препарату в термшальний вiддiл здухвинно! кишки з таблеток вивтьняеться вже до 20 % прийнято! дози месалазину. У здухвиннш кишцi кшь-ысть вивiльненого месалазину становить вже 30-40 %. Тобто сл!д пам'ятати, що призначення препаратав, як! починають вивтьняти активну речовину в початко-вих вщдтах кишечника, може потребувати суттевого збтьшення дози для досягнення екв!валентно! кшшч-но! вщповщ, що може п^ищ^а™ вaртiсть лiкувaння,
оскшьки менша кшьысть активно! речовини досягае товсто! кишки. Бюдоступнють 5-АСК у товстш кишщ у препaрaтiв !з покриттям з Eudragit L та Eudragit S сут-тево перевищуе таку в препаратав !з покриттям з етилцелюлози (71-78 пор!вняно з 45-55 %) [10, 16, 19, 20, 25, 26].
Одним !з препарапв групи месалазину, що мають кишковорозчинну оболонку, е Месакол. Склад таблетки Месакол пщбраний так, щоб всмоктування звести до мМмуму, бiльшa частина препарату чинить мюцеву протизапальну даю в товстш кишщ (рис. 2).
Месакол практично позбавлений поб!чних явищ, це «чиста» 5-АСК. У таблетках активна речовина (месалазин) захищена покриттям, стшким до дл шлун-кового соку. Лшарська форма виготовлена так, що месалазин починае повтьно вивтьнятися ттьки в термшальному в!ддш тонко! кишки i в товстш киш-щ. Для доставки в товсту кишку в ньому використаш шш! транспортн системи без сульфашридину. Месакол покритий Eudragit S, що руйнуеться при рН 7,0 ! вище, та Eudragit L, який розчинюеться при рН 6,0. Вщповщно, застосування Месаколу найбтьш прий-нятне.
Рисунок 2 — Вивтьнення дючо)' речовини Месаколу при проходженн по товстому кишечнику
Установлено, що таблетки Месакол залишають шлунок у незмшеному вигляд1 та !х розчинення по-чинаеться в тоный кишц1 через 120—180 хвилин шсля прийому, через 170—230 хвилин таблетки повнютю розчиняються. На цей процес не впливають змши рН середовища, викликанi прийомом !ж1 або шших пре-паратiв.
У зв'язку з в1дносно низьким ступенем абсорбци Месаколу i його швидким перетворенням у ^аце-тил-5-АСК уже в слизовш о6олонц1 кишечника кон-центрашя месалазину в плазмi кров1 залишаеться пор1вняно невеликою; п1сля одноразового прийому Месаколу в доз1 240 мг концентращя месалазину стано-вить 0,5—1,5 мкг/мл. Зв'язування з бiлками плазми месалазину становить 43 %, ^ацетил-5-АСК — 75—83 %. У грудне молоко надходить 0,1 % месалазину (у форм! ^ацетил-5-АСК).
У слизовш оболонш кишечника i печшщ месалазин метаболiзуeться в N-ацетил-5-АСК. Перюд нашввиве-дення месалазину становить 0,5—2 ч, залежно в1д при-йнято! дози, клiренс — 300 мл/хв. Месалазин виводить-ся нирками, головним чином в ацетильованш форм1.
Месакол випускаеться у форм1 таблеток 1з вм1стом 400 мг активно! речовини. Застосування Месаколу в доз1 400 мг порiвнянне за ефективнiстю з викори-станням препаратiв месалазину в доз1 500 мг з оболон-кою з Eudragit L.
На сьогодш Месакол показаний як базисна тератя пацieнтам 1з НВК легкого та середнього ступеня тяж-кост в перiод загострень, а також для його шдтримую-чого л^вання в стадй ремiсi!. У разi загострення НВК легкого та середнього ступеня тяжкост препарат при-значають у доз1 2,4—4,8 г на добу. Пдтримуюча тера-п1я в стадй' ремюи передбачае застосування Месаколу по 1,2—2,4 г на добу в деылька прийом1в. При хворо61 Крона пiдтримуюча терапiя здiйснюeться в перюд ремюи в доз1 2,4 г на добу.
Не слщ забувати, що тривалий прийом месалазину забезпечуе протипухлинну д1ю, зменшуючи ризик ви-никнення раку в пашетшв 1з ХЗЗК. Доведено, що тривалий прийом месалазину (упродовж 5—10 роыв) у доз1 не менше 1,2 г/добу призводить до зниження ризику розвитку раку на 81 % на вщмшу в!д випадыв, коли месалазин не приймають. При менших дозах, а також при прийом1 2 грамiв сульфасалазину на добу ефект значно нижчий [27].
Отже, з точки зору фармакоынетики найбтьш ефективними лшарськими формами месалазину для л^вання НВК та ХК з ураженням товсто! кишки е таблетки з кишковорозчинним покриттям, що забез-печують рН-залежне поступове вивтьнення 5-АСК на протяз1 уше! товсто! кишки. Таким чином, препарат Месакол виробництва компани «Сан» е високо-ефективним, безпечним i доступним препаратом для лшування НВК i хвороби Крона. Важливою перевагою Месаколу е доступна щна, що влаштовуе пацieнтiв i пдвищуе комплайeнтнiсть лiкування.
Застосування Месаколу не обмежуеться терапieю НВК та хвороби Крона. Препарат широко застосо-
вуеться при iнших захворюваннях кишечника, таких як дивертикулярна хвороба товсто! кишки, банальш колгги, променевi ураження ободово! кишки, а також для лшування тако! поширено! хвороби, як синдром подразненого кишечника.
Власний досвщ. У вщдшенш захворювань кишечника ДУ «1нститут гастроентерологй' НАМН Укра!ни» протягом 2 роыв (2014—2015 рр.) тд наглядом знахо-дились 1732 хворi i3 запальними захворюваннями кишечника. Дивертикулярна хвороба була виявлена в 117 хворi (6,8 %). Серед хворих було 86 (73,5 %) жшок та 31 чоловш (26,5 %). Вш хворих коливався вщ 20 до 79 роыв, переважали пащенти вiком понад 60 роыв (78,6 %), середнш вш становив (63,5 ± 2,8) року. Дивертикули найчастiше локалiзувались у лiвiй половинi ободово! кишки (72,6 %). Дивертикульоз частше спостерiгався на фош хронiчного колiту (112 пацiентiв), у 4 випад-ках — на фош НВК та в 1 випадку — при хворобi Крона. Запори супроводжували переби дивертикулярно! хвороби в 51,2 % випадыв [28].
У 64,1 % хворих дивертикулярна хвороба перебиала безсимптомно, дивертикули ободово! кишки виявля-лись як випадковi знахщки. У 35,9 % хворих кшшчна картина проявлялася больовим та диспептичними синдромами, 22 хворi (18,8 %) мали ознаки диверти-кулiту (пiдвищення температури тiла, штенсивний бiль у животi, лейкоцитоз, збтьшення ШОЕ, зсув лейкоци-тарно! формули лiворуч).
Для верифiкацi! дивертикулярно! хвороби товсто! кишки та Ii ускладнень у хворих використаш сучаснi методи дослщження (iригоскопiя, колоноскопiя, уль-тразвукове дослщження, оцiнка кишково! мiкрофлори, копрограма).
На фош базисно! терапй', до яко! входили дiета з включенням продукпв iз великим вмiстом клiтко-вини та кисломолочних продукпв, прокiнетики, препарати, що мютять насiння шдшського подорожника, пробiотики, хворим призначався Месакол у дозi 1600 мг на добу упродовж 20 дшв. При дивертикулггах комплекс лiкування шдсилювався призначенням ан-тибiотикiв (рифаксимiн, цефалоспорини III—IV по-колiння).
Результати. Дослщження показало позитивний ефект 20-денного л^вання Месаколом при неусклад-ненiй дивертикулярнш хворобi. Месакол у дозi 1600 мг на добу призвiв до повного кушрування абдомiнально! симптоматики в 68,7 % хворих. Таким чином, у бть-шосп хворих хвороба переведена в безсимптомну форму, що свичить про лiкувальну та профтактичну роль Месаколу при неускладненш дивертикулярнiй хворобi ободово! кишки.
Список л^ератури
1. Кушнир И.Э. Внекишечные проявления хронических воспалительных заболеваний кишечника/И.Э. Кушнир//Здоровье Украины. — 2007. — № 7. — С. 64-67.
2. Воробьева Г.И. Неспецифические воспалительные заболевания кишечника/Г.И. Воробьева, И.Л. Халифа. — М.: Миклош, 2008. — 400 с.
3. Румянцев В.Г. Болезни толстой кишки и аноректальной области/В.Г. Румянцев. — М.: Анахарсис, 2007. — 224 с.
4. Малахинова Н.А. Клинические особенности течения неспецифического язвенного колита и болезни Крона у детей / Н.А. Малахинова // Саратовский научно-медицинский журнал. — 2010. — № 3. — С. 650-653.
5. Lakatos L. Changes in the epidemiology of inflammatory bowel disease / L. Lakatos., P. Lakato // Orv. Hetil. — 2007. — № 4. — Vol. 148(5). — P. 223-228.
6. Wolters F.L. Disease outcome of inflammatory bowel disease patients: general outline ofa Europe-widepopulation-dased 10-year clinical follow-up study / F.L. Wolters, M.G. Russel, J. Sijbrandij [et al.] // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. — 2006. — Vol. 243. — P. 46-54.
7. Григорьева Г.А. Болезнь Крона / Г.А. Григорьева, Н.Ю. Мешалкина. — М.: Медицина, 2007. — 184 с.
8. Brar H. Effects and treatment of inflammatory bowel disease during pregnancy/H. Brar, A. Einarson// Can. Fam. Physician. — 2008. — Vol. 54, № 7. — P. 981-983.
9. Baumgart D.C. Inflammatory bowel disease: clinical aspects and established and evolving therapies / D.C. Baumgart, W.J. Sandborn //Lancet. — 2007. — Vol. 369. — P. 1641-1657.
10 Бойко Т.Й. Неспецифiчний виразковий колт: стан-дарти дiагностики i лжування: Методичт рекомендаци / Т.Й. Бойко, О.В. Омонова. — К., 2009. — 43 с.
11. Белоусова Е.А. Европейский консенсус по лечению болезни Крона / Е.А. Белоусова // Фарматека. — 2008. — № 2(156). — С. 52-57.
12. Alban R. Evaluation of health-related quality of life in patient with inflammatory bowel disease / R. Alban, A. Tudora, C. Costantea [et al.]// Intestinal disorders. — 2008. — № 2—3. — Р. 2-3.
13. Дорофеев А.Э. Изменения экспрессии MUC2, MUC3, MUC4, TFF3 в слизистой оболочке толстого кишечника у больных неспецифическим язвенным колитом/А.Э. Дорофеев, И.В. Василенко, О.А. Рассохина // Гастроентерологя. — 2013. — № 1(47). — С. 80-84.
14. Василенко И.В. Морфологическая диагностика неспецифического язвенного колита / И.В. Василенко // Новости медицины и фармации. Спецвыпуск «Гастроэнтерология». — 2010. — № 313. — С. 23-28.
15. Белоусова Е.А. Применение аминосалицилатов при язвенном колите / Е.А. Белоусова, Н.В. Никитина // Клиницист. — № 3. — 2008. — С. 1-6.
16. Ткач С.М. Эволюция взглядов на лечение воспалительных заболеваний кишечника/ С.М. Ткач//Новости медицины и фармации. — № 251. — 2008. — С. 54-57.
17. Шифрин О. С. Лекарственная терапия язвенного колита и ее возможные осложнения / О.С. Шифрин // Consilium Medicum. — 2006. — Т. 4, № 6. — С. 27-29.
18. Дорошина М.Г. Диагностические и терапевтические аспекты болезни Крона /М.Г. Дорошина, Е.В. Куценко//Бюллетень медицинских интернет-конференций. — 2014. — Т. 4, № 4. — С. 386.
19. Ситкин С.И. Клиническая эффективность перорально-го месалазина и выбор терапевтического подхода при воспалительных заболеваниях кишечника / С.И. Ситкин // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — 2009. — № 4. — С. 2-6.
20. Абдулхаков С.Р. Неспецифический язвенный колит: современные подходы к диагностике и лечению / С.Р. Абдулхаков, Р.А. Абдулхаков // Вестник современной клинической медицины. — 2009. — № 2(1). — С. 32-41.
21. Atreya I. Azathioprine in inflammatory bowel disease: improved molecular insights and resulting clinical implications / I. Atreya, M.F. Neurath // Expert. Rev. Gastroenterol. Hepatol. — 2008. — Vol. 2, № 1. — P. 23-34.
22. Sandborn W.J. Certolizumab pegol for the treatment of Crohn's disease / W.J. Sandborn, B.G. Feagan, S. Stoinov [et al.]// Falk Gastro Review Journal. — 2008. — № 1. — P. 14-15.
23. Iron replacement therapy in inflammatory bowel disease patients with iron deficiency: a systematic review and meta-analysis/ T.W. Lee, M.R. Kolber, R.N. Fedorak [et al.]//J. Crohn's ^litis. — 2013. — № 6(3). — P. 267-275.
24. Esters P. Complementary therapies in inflammatory bowel disease / P Esters, A. Dignass // Curr. Drug Targets. — 2015. — № 65. — P. 98-105.
25. Галеева З.М. Современные аспекты лечения неспецифического язвенного колита с точки зрения доказательной медицины // Вестн. совр. клин. мед. — 2010. — Т. 3, вып. 2. — С. 47-50.
26. Носова И.А. Эффективность применения различных схем медикаментозной терапии при неспецифических воспалительных заболеваниях кишечника / И.А. Носова // Сучасна га-строентерологiя. — 2007. — № 1(33). — С. 28-30.
27. Targan S.R. Inflammatory Bowel Disease: From Bench to Bedside/S.R Targan, F. Shanahan, L.C. Karp. — 2nd ed. — Kluwer Academic Publishers, 2003. — 904 p.
28. Шевцова З.1. Особлuвостi розповсюдженостi та ефек-тивтсть лжування дивертикулярноi хвороби кишечника за да-ними ретроспективного аналзу тторш хвороби // Збiрнuк тез Мiжнародноí науково-практичног конференци «Забезпечення здоров'я наци та здоров'я особuстостiяк прюритетна функця держави», Одеса, 23—24ачня 2015р. /З.1. Шевцова, Т.Й. Бойко, Н.М. Мосалова. — Одеса, 2015. — С. 79-80.
Отримано 19.06.16 ■
Степанов Ю.М., Стойкевич М.В., Сорочан Е.В.
ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепр, Украина
ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ В ЛЕЧЕНИИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ КИШЕЧНИКА
Резюме. Статья посвящена сравнительной характеристике разных производных 5-аминосалициловой кислоты. Исследования последних десятилетий изменили представления о возможностях применения аминосалицилатов в терапии различных воспалительных заболеваний кишечника. В связи
с неизвестной этиологией болезни Крона и неспецифического язвенного колита этиотропной терапии этих заболеваний не существует. Суть лечения сводится к торможению активности воспаления при обострениях и проведении курсов проти-ворецидивной терапии. Многочисленные исследования, про-
веденные за последние 20 лет, показали, что основу базисной терапии хронических неспецифических воспалительных заболеваний кишечника составляют препараты 5-аминосалицило-вой кислоты, или салицилаты. При выборе лекарственной формы следует учитывать различия между препаратами месалазина в зависимости от типа оболочки. Показано, что с точки зрения фармакокинетики наиболее эффективными лекарственными формами месалазина для лечения неспецифического язвенного колита и болезни Крона с поражением толстой кишки являются таблетки с кишечнорастворимым покрытием, обеспечивающим рН-зависимое постепенное высвобождение 5-ами-носалициловой кислоты на всем протяжении толстой кишки. Имеющиеся на сегодняшний день на фармацевтическом рынке препараты 5-аминосалициловой кислоты способны контролировать течение язвенного колита у подавляющего большинства
пациентов. Применение препаратов 5-аминосалициловой кислоты не ограничивается терапией неспецифического язвенного колита и болезни Крона. Препарат широко применяется при других заболеваниях кишечника, таких как дивертикулярная болезнь толстой кишки, банальные колиты, лучевые поражения ободочной кишки, а также для лечения такой распространенной болезни, как синдром раздраженного кишечника. Результаты исследования, проведенного в отделении заболеваний кишечника ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины» в течение 2 лет, показали положительный эффект 20-дневного лечения Месаколом неосложненной дивертикулярной болезни. Месакол в дозе 1600 мг в сутки привел к полному купированию абдоминальной симптоматики у 68,7 % больных.
Ключевые слова: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, дивертикулярная болезнь, месалазин.
Stepanov Yu.M., Stoykevich M.V., Sorochan O.V.
State Institution «Institute of Gastroenterology of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Dnipro, Ukraine APPLICATION OF 5-AMINOSALICYLIC ACID PREPARATIONS IN THE TREATMENT OF INFLAMMATORY BOWEL DISEASES
Summary. The article is devoted to the comparative characterization of different derivatives of 5-aminosalicylic acid. Researches of the past decades have changed the presentation of the potential use of aminosalicylates in the therapy of various inflammatory bowel diseases. In connection with unknown etiology of Crohn's disease and ulcerative colitis, there is no causal treatment of these diseases. The essence of treatment is reduced to inhibition of inflammatory activity during exacerbations and a course of preventive treatment. Numerous studies over the past 20 years have shown that the basis of basic treatment for nonspecific chronic inflammatory bowel diseases is 5-aminosalicylic acid drugs, or salicylates. When choosing the dosage form, you should take into account the differences between mesala-zine preparations depending on the type of the coat. It is shown that in terms of pharmacokinetics, the most effective mesalazine dosage forms for the treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease with lesions of the colon are enteric coated tablets that provides a pH-de-
pendent gradual release of 5-aminosalicylic acid throughout the entire colon. 5-aminosalicylic acid drugs available today on the pharmaceutical market are able to control the course of ulcerative colitis and Crohn's disease with lesions of the colon in the majority of patients. The use of 5-aminosalicylic acid preparations is not limited to the treatment ofulcerative colitis and Crohn's disease. The drug is widely used in other diseases of the bowel, such as diverticular disease of the colon, colitis banal, radiation damages of the colon, as well as to treat common diseases, such as irritable bowel syndrome. The study, which was conducted in the department bowel disease of the State Institution «Institute of Gastroenterology» for 2 years, showed a positive effect of 20-day treatment with Mesacol in uncomplicated diverticular disease. The use of Mesacol at a dose of1,600 mg per day resulted in complete relief of abdominal symptoms in 68.7 % of patients.
Key words: Crohn's disease, ulcerative colitis, diverticular disease, mesalazine.
