Применение препарата Реаферон-ЕС-Липинт для экстренной профилактики клещевого энцефалита Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

—-----------------—

Применение препарата Реаферон-ЕС-Липинт для экстренной профилактики клещевого энцефалита

Н.Н. Воробьёва, Л.М. Наумова, С.Н. Таргонский1, С.В. Усова1

ГУЗ «Краевая клиническая инфекционная больница», Пермь 1 Закрытое акционерное общество «Вектор-Медика» (п. Кольцово Новосибирской обл.)

В работе продемонстрирован опыт применения препарата рекомбинантного альфа-2Ь-интерферона - Реаферон-ЕС-Липинт и специфического противоклещевого иммуноглобулина для экстренной профилактики клещевого энцефалита у взрослых. Использование этих препаратов для профилактики клещевого энцефалита оказалось эффективным и выразилось в снижении частоты возникновения случаев развития тяжёлых форм заболевания и осложнений.

Ключевые слова: экстренная профилактика, клещевой энцефалит, Реаферон-ЕС-Липинт

Клещевой энцефалит (КЭ) - одна из широко распространенных нейроинфекций на территории России. Заболеваемость КЭ составляет 6,6 на 100 тыс. населения. Прошло уже более 60 лет с момента выделения этого заболевания в самостоятельную патологию, однако проблема профилактики и лечения клещевого энцефалита остается актуальной и до настоящего времени, что способствует проведению интенсивных исследований в этом направлении.

Актуальность изучения клещевого энцефалита обусловлена повсеместным распространением и ежегодным увеличением частоты заболеваемости в среднем на 5 % [1, 3, 6]. Полиморфизм клинических проявлений, развитие хронического прогредиентного течения у каждого пятого пациента, возможность летальных исходов до 7 % обуславливают целесообразность совершенствования диагностики, профилактики и лечения [2, 4, 5].

Не вызывает сомнения, что самым эффективным способом защиты от КЭ является профилактика -вакцинация специфической клещевой вакциной, которая стимулирует выработку клеточного и гуморального иммунитета к вирусу КЭ. Однако вакцино-профилактика имеет ряд недостатков: для создания напряженного иммунитета требуется сложная схема вакцинации с последующей ревакцинацией (неудобство для населения), общие и местные реакции на введение, невозможность экстренной профилактики, множество противопоказаний к вакцинации, в регламентируемые сроки вакцинации и ревакцинации могут проявляться различные заболевания, которые либо требуют полной отмены продолжения вакцинации, либо нарушают ее регламент.

Это делает актуальным совершенствование подходов к экстренной профилактике КЭ. Общеприня-

тым способом профилактики КЭ в России является применение противоклещевого иммуноглобулина [7]. Однако, несмотря на успехи в профилактике клещевого энцефалита, достигнутые внедрением в практику здравоохранения противоклещевого иммуноглобулина, позволившей снизить заболеваемость данной инфекцией в 8-9 раз, его применение имеет ряд противопоказаний. В первую очередь это пациенты, которым препарат противопоказан по состоянию здоровья (туберкулёз, аллергозы, хронические заболевания печени, почек, сердечно-сосудистой системы, эндокринная патология, злокачественные новообразования, болезни крови, прогрессирующие и дегенеративные нарушения нервной системы). Также существует риск передачи гемоконтактных инфекций через введение донорского противоклещевого иммуноглобулина. Ограничивает его применение и высокая стоимость, нехватка сырья и, как следствие, недостаток противоклещевого иммуноглобулина в лечебных учреждениях.

Также существенным недостатком профилактики клещевого энцефалита с помощью специфического иммуноглобулина является нецелесообразность его введения через четыре дня после укуса клеща [7]. Поэтому в качестве одного из перспективных направлений профилактики КЭ следует рассматривать более широкое применение препаратов этиотропного действия, нарушающих жизненный цикл вируса КЭ и блокирующих его размножение на этапе инфицирования.

Многочисленные исследования показали, что одним из самых современных и перспективных методов профилактики КЭ можно считать применение препаратов интерферона. Одним из таких препаратов является Реаферон-ЕС-Липинт, он повышает выработку собственного интерферона в организме,

Таблица 1. Характеристика пациентов по полу и возрасту

Группы пациентов Пол Возраст, годы

м ж

1 группа наблюдения (п = 60) 39 21 49,4 ± 1,80

2 группа сравнения (п = 60) 39 21 55,7 ± 1,49

поддерживает иммунную систему организма, обеспечивает полноценный иммунный ответ при заражении.

В связи с этим целью исследования является оценка профилактической эффективности и безопасности использования препарата Реаферон-ЕС-Липинт для экстренной профилактики клещевого энцефалита.

Материалы и методы

Для участия в клиническом исследовании было отобрано 120 пациентов, обратившихся в краевую клиническую инфекционную больницу г. Перми в весенне-летний период 2011 г. по поводу присасывания клещей.

Все пациенты были рандомизированы на две группы (табл. 1). Пациенты первой группы (группа наблюдения, 60 человек) получили экстренную профилактику в первые четыре дня после присасывания клеща с помощью Реаферон-ЕС-Липинта в дозе 500 000 МЕ (один флакон) два раза в сутки за 30 минут до еды в течение пяти дней и противоэн-цефалитного иммуноглобулина человека внутримышечно в дозе из расчета 0,1 мл/кг массы тела однократно в день обращения. Пациенты второй группы (группа сравнения, 60 человек) получили экстренную профилактику в первые четыре дня после присасывания клеща с помощью традиционно используемой схемы введения противоэнцефалитного иммуноглобулина человека в дозе из расчета 0,1 мл/кг массы тела однократно в день обращения.

Все испытуемые находились под наблюдением вра-чей-инфекционистов и невролога в течение 30 дней.

Отбор пациентов в обе группы проводился на основании критериев включения: возраст - 18-65 лет; присасывание клеща в анамнезе (до четвертого дня после присасывания); лица, не переболевшие клещевым энцефалитом; лица, не имеющие в крови антител к вирусу КЭ; лабораторно подтвержденная ви-русофорность клеща.

Эффективность экстренной профилактики клещевого энцефалита оценивали по следующим пара-

метрам: количество заболевших клещевым энцефалитом; длительность инкубационного периода; форма и тяжесть течения заболевания; продолжительность заболевания; осложнения во время болезни; наличие остаточных явлений; определение титра антител к вирусу клещевого энцефалита.

Безопасность оценивали на основании частоты встречаемости и длительности негативных эффектов. При этом учитывали субъективную оценку переносимости препарата пациентами (головная боль; тошнота; рвота), а также данные клинических (температура тела; величина артериального давления; ЧСС; реакции кожи и слизистых) и лабораторно-инструментальных исследований (общий анализ мочи, общий анализ крови, клинический биохимический анализ крови).

Для статистической обработки результатов исследования использовали методы описательной статистики с определением числовых характеристик переменных - средней арифметической (М), средней ошибки выборки (м), определяли достоверность различия (р) в независимых и репрезентативных выборках, которую проверяли по 1-критерию Стьюдента.

Результаты исследования

Одним из показателей эффективности экстренной профилактики клещевого энцефалита является количество заболевших. В обеих группах после проведения экстренной профилактики заболели КЭ 22 человека: в первой группе - 10, во второй - 12. Однако характер и тяжесть течения клинических форм значительно отличались (табл. 2). Диагноз КЭ устанавливался на основании данных эпиданамнеза, клиники, результатов серологического исследования.

Среди лиц, принимавших препарат Реаферон-ЕС-Липинт, наблюдалась лишь иннапарантная форма без клинических проявлений. Несмотря на то что у заболевших первой группы наблюдения заболевание протекало бессимптомно, при серологическом обследовании были выявлены специфические антитела ^М к антигену вируса КЭ (табл. 2).

В группе сравнения, напротив, заболевание имело манифестное, более тяжелое течение: у четырёх человек наблюдалась менингеальная форма клещевого энцефалита средней тяжести, у двоих - очаговая (ме-нингоэнцефалополиомиелитическая и менингоэнце-фалитическая с тяжёлым течением), у шестерых -инаппарантная форма; у одного пациента менинге-

Таблица 2. Характеристика пациентов, заболевших КЭ после экстренной профилактики

Группы пациентов Количество заболевших Клинические формы КЭ Из них двухволновое течение

менингеальная очаговая (менингоэнцефало-полиомиелитическая и менингоэнцефалитическая) инаппарантная (субклиническая)

1 группа наблюдения (п = 60) 10 (16,6 %) - - 10 (16,7 %) -

2 группа сравнения (п = 60) 12 (20 %) 4 (6,7 %) 2 (3,3 %) 6 (10,0 %) 1 (1,7 %)

альная форма имела двухволновое течение. Диагноз также был подтверждён данными серологического исследования.

При манифестных формах инфекции у заболевших второй группы инкубационный период составил 14,3 ± 3,30 дней, продолжительность заболевания - 24 дня, осложнений не наблюдалось.

У троих реконвалесцентов после перенесенной ме-нингеальной формы зарегистрированы остаточные явления в виде астении. После перенесенной очаговой формы КЭ у одного пациента развился периферический верхний монопарез справа, у другого -нарушение циркадного ритма.

Анализ иммунограммы (табл. 3) продемонстрировал отсутствие изменений показателей как до проведения экстренной профилактики, так и после неё у всех наблюдаемых, за исключением уровня СД20 лимфоцитов. Значение СД20 повышалось на 21-й и 30-й дни после профилактики у всех обследуемых обеих групп, что свидетельствует об активизации гуморального звена иммунитета. Отсутствие нарушений со стороны клеточного звена иммунитета у пациентов обеих групп указывает на развитие адекватного клеточного иммунного ответа.

Отмечается статистически значимое однократное повышение интерферона-альфа (р < 0,05) на пятый день наблюдения профилактики только у пациентов, принимавших препарат Реаферон-ЕС-Липинт (табл. 4).

Диагноз клещевого энцефалита был подтверждён выявлением в крови заболевших обеих групп специфических антител - ^М (табл. 5). Причём в группе сравнения у пяти пациентов антитела обнаруживались после появления клинической манифестации заболевания (при менингеальной и очаговой формах) в стационаре. У одного больного из группы сравнения наличие КЭ установлено с помощью ПЦР на основании выявления РНК-вируса в крови.

Оценка безопасности осуществлялась на основании объективных (клиническое наблюдение, показатели лабораторных тестов) и субъективных критериев. После приема Реаферон-ЕС-Липинта для профилактики клещевого энцефалита ни в одном случае жалоб не отмечалось. Температура тела была в пределах нормы. Головной боли, тошноты, рвоты не наблюдалось. Величина АД, пульса, характер стула не изменялись. Реакции со стороны кожных покровов и слизистых оболочек, нарушений неврологического статуса не отмечалось.

Одним из показателей реактивности организма человека являются гематологические изменения, происходящие в организме в результате различных воздействий. Установлено, что применение препарата не вызывало достоверных изменений количества гемоглобина, лейкоцитов, эритроцитов, морфологического состава в период наблюдения (табл. 6).

Пероральный препарат липосомального интерферона для профилактики и лечения ОРВИ и всех видов гриппа Рекомендован Минздравсоцразвития

www.lipint.ru

* Взрослая и детская формы

Профилактика ОРВИ и гриппа. По результатам клинических испытаний ГУ НИИ гриппа РАМН, прием препарата два раза в неделю во время эпидемии гриппа снижает заболеваемость в 2-3 раза.

Лечение ОРВИ и гриппа. По результатам исследования Военно-Медицинской академии, применение препарата у больных среднетяжелыми формами гриппа приводит к уменьшению длительности объективных признаков синдрома общей инфекционной интоксикации, продуктивного кашля и снижает частоту

раЗВИТИЯ ОСЛОЖНеНИЙ В 5 раз. Реклама. Дистрибьютор ООО “Векгор-Фарм”.

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ К ПРЕПАРАТУ.

Рибавирин-ДИПИНГ

липосомальный рибавирин

Превосходство липосомальной формы

______ • Низкая токсичность

^ ) • Низкая концентрация в крови

• Высокая концентрация в печени

адресной доставки

www.vector-medica.ru

Уникальная нанотехнология позволила заключить рибавирин в мельчайшие, искусственно созданные биоконтейнеры - липосомы. Препарат высвобождается постепенно, в нужных дозах, и самое главное - в определенных органах-мишенях. Адресная доставка в липосомах позволяет достичь максимальной концентрации рибави-рина в печени и минимальной - в крови. Это снижает токсичность препарата и позволяет увеличивать дозировку.

Реклама. Per. № ЛТ-000634 от 26.09.2011. ЗАО “Be

ИМЕЮТСЯ ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ. ПЕРЕД ПРИМЕНЕНИЕМ ОЗНАКОМЬТЕСЬ С ИНСТРУКЦИЕЙ К ПРЕПАРАТУ.

Таблица 3. Показатели иммунограммы у обследованных пациентов

Показатели 1 группа наблюдения 2 группа сравнения

1-й визит (до проф.) 6-й визит (21 день) 7-й визит (30 дней) 1-й визит (до проф.) 6-й визит (21 день) 7-й визит (30 дней)

СД4 лимфоциты, % 45,32 ± 1,11 45,13 + 1,02 44,52 + 1,07 44,77 + 1,09 44,11 + 1,08 43,32 + 1,08

СД8 лимфоциты, % 25,5 ± 1,00 26,65 + 0,98 26,49 + 1,00 25,23 + 1,08 25,10 + 1,12 24,81 + 1,21

СД16 лимфоциты, % 14,67+0,80 15,96+0,77 15,98+0,88 16,80+1,17 16,80+1,23 16,33+1,31

СД20 лимфоциты, % 11,61 + 0,16 12,74 + 0,14* 12,71 + 0,1* 10,81 + 0,23 11,85 + 0,2* 12,56 + 0,2*

ИРИ (СД4/СД8) 1,99 + 0,12 1,91 + 0,12 1,87 + 0,11 2,04 + 1,14 1,91 + 0,13 2,04 + 0,14

*Р < 0,05 по сравнению с показателями до проведения профилактики.

Таблица 4. Показатели интерферона-альфа у обследованных пациентов

Показатель 1 группа наблюдения 2 группа сравнения

1-й визит (до проф.) 3-й визит (5-й день) 5-й визит (14-й день) 6-й визит (21-й день) 7-й визит (30-й день) 1-й визит (до проф.) 3-й визит (5-й день) 5-й визит (14-й день 6-й визит (21-й день) 7-й визит (30-й день)

Интерферон-альфа 2,06 + 0,71 4,90 + 1,17 1,90 + 0,84 0,80 + 0,55 1,44 + 0,69 3,2 + 1,09 4,92 + 1,98 1,83 + 0,71 3,27 + 1,14 2,93 + 1,22

Таблица 5. Содержание антител к вирусу КЭ, РНК-вируса в крови пациентов и наличие вируса в клеще

Показатели 1 группа наблюдения 2 группа сравнения

1-й визит (до проф.) 3-й визит (5-й день) 5-й визит (14-й день) 6-й визит (21-й день) 7-й визит (30-й день) 1-й визит (до проф.) 3-й визит (5-й день) 5-й визит (14-й день) 6-й визит (21-й день) 7-й визит (30-й день)

Содержание антител к вирусу КЭ 1,7 + 0,33, п = 2 1,40 + 0,43, п = 5 4,36 + 1,35, п = 10 5,03 + 1,31, п = 10 4,27 + 1,25, п = 10 1,3, п = 1 4,92 + 1,98, п = 7 1,83 + 0,71, п = 7 3,27 + 1,14, п = 7 2,93 + 1,22, п = 4

РНК вируса КЭ 0 0 0 0 0 1 1 - - -

Наличие вируса в клеще 60 - - - - 60 - - - -

Как показали проведенные исследования, применение препарата не вызывало существенных изменений уровня общего билирубина и активности аланин- и аспартатимнотрансфераз во все сроки наблюдения. Колебания исследуемых показателей носили функциональный характер и не выходили за интервалы физиологической нормы (табл. 7).

Для выявления влияния препарата на выделительную функцию почек проводили общий анализ мочи (удельный вес, содержание белка, сахара, лейкоцитов, эритроцитов, клеток эпителия). В течение всего

периода наблюдения не было выявлено патологических изменений в моче ни у одного больного (табл. 8).

Таким образом, профилактика клещевого энцефалита препаратом «Реаферон-ЕС-Липинт» была безопасна и хорошо переносима. Ни в одном случае не было развития побочных явлений, аллергических реакций.

Выводы

1. Установлена клиническая эффективность использования препарата «Реаферон-ЕС-Липинт» в ком-

Таблица 6. Показатели гемограммы

Показатели крови 1 группа наблюдения 2 группа сравнения

1-й визит (до проф.) 7-й визит (30-й день после проф.) 1-й визит (до проф.) 7-й визит (30-й день после проф.)

Эритроциты 4,6 + 0,05 4,6 + 0,05 4,5 + 0,05 4,5 + 0,06

Гемоглобин 143,4 + 1,61 143,7 + 1,63 138,3 + 2,06 137,0 + 2,17

Лейкоциты 6,3 + 0,21 6,0 + 0,19 6,7 + 0,23 5,8 + 0,23

Эозинофилы 1,8 + 0,27 2,2 + 0,26 1,8 + 0,19 1,8 + 0,21

Палочкоядерные нейтрофилы 3,9 + 0,31 3,1 + 0,24 4,3 + 0,94 2,7 + 0,20

Сегментоядерные нейтрофилы 57,4 + 1,18 58,1 + 1,24 57,6 + 1,26 59,5 + 0,91

Лимфоциты 29,8 + 1,12 29,7 + 1,16 30,1 + 1,24 29,0 + 1,10

Моноциты 6,5 + 0,34 6,8 + 0,37 6,9 + 0,69 6,3 + 0,35

Тромбоциты 206,4 + 1,24 204,4 + 2,02 210,3 + 3,90 213,0 + 0,86

СОЭ 7,4 + 0,59 8,0 + 0,71 12,3 + 0,86 10,6 + 0,77

е»с»с>^

Таблица 7. Показатели биохимического анализа крови

Показатели 1 группа наблюдения 2 группа сравнения

1-й визит (до проф.) 7-й визит (30-й день после проф.) 1-й визит (до проф.) 7-й визит (30-й день после проф.)

Билирубин 14,5 ±0 ,49 15,2 ± 0,76 13,07 ± 0,42 14,6 ± 0,56

АСТ (ммоль/л) 25,3 ± 0,99 24,9 ± 0,92 23,8 ± 1,21 22,8 ± 1,11

АЛТ (ммоль/л) 24,4 ± 1,45 23,0 ± 0,98 21,1 ± 0,99 20,6 ± 0,91

Таблица 8. Показатели общего анализа мочи

Показатели 1 группа наблюдения 2 группа сравнения

1-й визит (до проф.) 7-й визит (30-й день после проф.) 1-й визит (до проф.) 7-й визит (30-й день после проф.)

Белок отр. отр. отр. отр.

Удельный вес 1013,1 ± 0,67 1014,1 ± 0,55 1011,2 ± 0,59 1012,0 ± 0,57

Эритроциты 1 (n = 52) 1 (n = 56) 1 (n = 51) 1 (n = 53)

Цилиндры 1 (n = 1) 1 (n = 1) отсут. 1 (n = 1)

бинации с противоэнцефалитным иммуноглобулином человека для экстренной профилактики клещевого энцефалита.

2. Комбинированное применение препарата «Реафе-рон-ЕС-Липинт» и противоэнцефалитного иммуноглобулина предупреждает развитие тяжёлых манифестных (менингеальных, очаговых) форм заболевания и его двухволнового течения.

3. Использование для экстренной профилактики КЭ комбинации Реаферон-ЕС-Липинта с противоэн-цефалитным иммуноглобулином не нарушает иммунологические показатели и уровень интерфе-рона-альфа.

4. Реаферон-ЕС-Липинт безопасен для применения, не вызывает побочных эффектов.

Литература

1. Аммосов А.Д. Клещевой энцефалит. Кольцово, 2002.

2. Волкова Л.И. Динамика и особенности специфического иммунного ответа при остром клещевом энцефалите и его значение для оценки клинического течения заболевания. Новосибирск, 2002.

3. Злобин В.И., Борисов В.А., Верхозина М.М., Малов И.В., Холмогорова ГН. Клещевой энцефалит в Восточной Сибири. Иркутск: РИОВСНЦ СО РАМН, 2002.

4. Казакова Ю.В. Менингеальная форма клещевого энцефалита: клинические аспекты диагностики и эффективность терапии лейкинфероном: ав-

тореф. дисс. на соискание уч. степени канд. мед. наук. Новосибирск, 2007.

5. Моргацкий Н.В. Возрастная клинико-иммунологическая характеристика клещевого энцефалита у детей: автореф. на соискание уч. степени канд. мед. наук. СПб., 2006.

6. Тютиков В.В., Теслин А.А., Назаренко Н.В., Ремнев А.П Клещевой энцефалит в Алтайском крае. Барнаул, 2007.

7. СП 3.1.3.2352-07. Профилактика клещевого вирусного энцефалита. М.2008.

The application of preparation «Reaferon-ES-LIPINT» for the prevention of the Tick-borne encephalitis

N.N. Vorobeva, L.M. Naumova, S.N. Targonsky1, S.V. Usova1

The regional clinical infectious hospital (Perm)

Joint-Stock Company «VECTOR-MEDICA» (Koltsovo, Novosibirsk region)

In work has demonstrated the application of medication of recombinant alpha-2b interferon-Reaferon-ES-Lipint and Immunoglobulin tick-borne encephalitis for the prevention of the tick-born encephalitis. Use of these preparations for prevention has appeared effective and was expressed in decrease in frequency of occurrence of cases of a tick-borne encephalitis.

Key words: prevention, tick-born encephalitis, Reaferon-EC-Lipint.