CC BY
99
Этиотропные препараты для экстренной профилактики клещевого энцефалита: перспективные разработки и проблемы эпидемиологической оценки эффективности*
Н.А. Пеньевская (nap20052005@yandex.ru)
Омская государственная медицинская академия
Резюме
В обзоре литературы рассмотрены перспективные научные разработки по созданию этиотропных препаратов из группы интерферонов и индукторов интерферонов для профилактики клещевого энцефалита (КЭ). В лабораторных исследованиях при экспериментальной инфекции, вызванной вирусом КЭ или другими флавивирусами, получены обнадеживающие результаты в плане использования таких препаратов, как амиксин (тилорон), циклоферон, ридостин, йодантипирин, панавир, полипренилфосфат, ларифан, а также препаратов альфа-интерферона с целью защиты от заболевания. Однако их эффективность для постэкспозиционной профилактики КЭ в реальных эпидемиологических условиях пока не подтверждена результатами клинических исследований, отвечающих принципам доказательной медицины.
Проанализированы методологические проблемы качественной организации контролируемых эпидемиологических опытов по оценке эффективности препаратов для экстренной профилактики клещевого энцефалита.
Ключевые слова: клещевой энцефалит, постэкспозиционная профилактика, интерферон, индуктор интерферона, оценка эффективности
Etiotropic Preparations for Post-exposure Tick-borne Encephalitis Prevention: Perspective Development and Problems of Epidemiological Effectiveness Evaluation
N.A. Penievskaya (nap20052005@yandex.ru)
The State Medical Academy of Omsk Abstraot
The literature review considers perspective scientific development on creation of etiotropic preparations from interferon group and interferon inducer group for tick-borne encephalitis (TBE) prevention. In laboratory researches at the experimental infection, caused by virus TBE or others flaviviruses, encouraging results were received in the aspect of using some certain preparations for protection against disease. These preparations are Amixin (Tilorone), Cycloferon, Ridostin, Jodantipirin, Panavir, Polyprenyl Phosphates, Larifan, Interferon alpha. However their effectiveness for postexposure TBE prevention in real epidemiological conditions has not been proved yet with the results of correctly organized clinical trials.
Methodological problems of the correct organization of controllable epidemiological tests designed for effectiveness evaluation of preparations for post-exposure TBE prevention are analyzed.
Key words: tick-borne encephalitis, post-exposure prevention, interferon, interferon inducer, effectiveness evaluation
Проблему профилактики клещевого энцефалита (КЭ) до сих пор нельзя признать окончательно решенной, несмотря на то, что за 70-летнюю историю изучения этой тяжелой нейроинфекции был предложен и апробирован ряд широко распространенных методов общественной и личной защиты населения. В настоящее время в силу ряда причин (резкое уменьшение масштабов акарицидных обработок, ограниченное использование защитной одежды и репеллентов, низкий уровень информированности населения о необходимости регулярных само- и взаимоосмотров при посещении леса и др.) первостепенное значение приобретает специфическая профилактика КЭ.
Традиционно под этим видом профилактики понимали предупреждение заболевания КЭ с помощью лекарственных средств (ЛС), повышающих невосприимчивость людей, подвергающихся риску заражения вирусом, тогда как неспецифической профилактикой считали мероприятия, направлен-
ные на предотвращение контактов населения с клещами и присасывания переносчиков. Долгое время средствами специфической профилактики КЭ были только вакцины, применявшиеся с целью доэкспо-зиционной (до инфицирования) профилактики, и препараты вирус-специфических антител (сыворотки и иммуноглобулины - ИГ), которые, как правило, вводили после присасывания переносчика - экстренная (постэкспозиционная) профилактика.
В последние годы для экстренной профилактики КЭ были предложены препараты интерферонов (ИФН) и индукторов ИФН (ИИФН), которые стали называть средствами неспецифической профилактики, по-видимому, указывая на их способность активировать неспецифические механизмы иммунитета [36, 38]. Вместе с тем такое определение входит в противоречие с общепринятым понятием «неспецифическая профилактика КЭ».
По мнению Ф.И. Ершова (2006 г.), вакцины, препараты ИФН, ИИФН и других иммуномодуляторов,
* Материалы статьи были доложены на Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы природной очаговости болезней» (к 70-летию теории академика Е.Н. Павловского о природной очаговости болезней), ноябрь 2009 г., Омск.
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (50)/2010
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (50)/2010
а также химиопрепараты, избирательно подавляющие отдельные этапы репродукции вирусов, служат для этиотропного контроля вирусных инфекций [13]. Поэтому, на наш взгляд, применительно к перечисленным ЛС, а также к препаратам противовирусных антител наиболее оптимально определение «этио-тропные препараты», отражающее направленность действия на причину развития инфекционного заболевания. Тем более, что с общефилософских позиций «причиной болезни следует считать событие, условие, свойство или комбинацию этих факторов, играющих важную роль в возникновении той или иной патологии» [30]. Не вызывает сомнения, что причиной манифестации инфекционного процесса являются не только свойства вируса, но и премор-бидная несостоятельность механизмов иммунной защиты инфицированного организма. Кроме того, всем вирусам в той или иной степени присуща способность «ускользать» от действия иммунной системы или подавлять ее активность. Поэтому ЛС, восстанавливающие функции иммунной системы, можно с полным правом называть этиотропными средствами.
Механизм этиотропного действия ЛС при вирусных инфекциях может быть прямым (непосредственное подавление репродукции вируса) и непрямым (активация факторов противовирусного иммунитета). Многие противовирусные ЛС имеют смешанный механизм этиотропного действия. Например, препараты ИГ не только специфически подавляют вход вируса в клетку и выход вирусного потомства из клетки, но и обладают иммуномодулирующим действием, которое реализуется после взаимодействия молекул антител (АТ) с различными типами Fc-рецепторов на поверхности иммуноцитов. При этом важно иметь в виду: результатом такого взаимодействия может быть не только иммуностимулирующий, но и иммуносупрессивный эффект, что зависит от клеток-мишеней, типа рецепторов, дозы и специфичности АТ относительно структурных и неструктурных вирусных белков [1, 43].
Прямая противовирусная активность ИФН обусловлена блокированием стадии инициации трансляции и разрушением иРНК вирусов нуклеазами, которые активируются вторичными мессенджерами, синтез которых начинается после прикрепления ИФН к клеточным рецепторам. Механизмы иммуномодулирующего действия ИФН чрезвычайно многообразны. Интерфероны как часть цитокино-вой системы выполняют важную роль в обеспечении взаимодействия иммуноцитов и регуляции клеточного и гуморального звеньев иммунного ответа [12]. Тактика применения ИФН, так же как ИГ и других иммунотропных ЛС, в конкретных клинических ситуациях требует осторожного подхода и тщательного изучения, поскольку в некоторых случаях эти препараты могут оказывать иммуносупрессив-ное действие [17].
Около 10 лет в нашей стране для лечения и профилактики различных вирусных инфекций приме-
няют препараты, стимулирующие синтез эндогенных ИФН. Подавляющее их большинство разработано отечественными учеными. Индукторы ИФН обладают аналогичной экзогенным интерферонам антивирусной активностью, имея при этом определенные преимущества: их не нужно вводить многократно, они не антигенны и не вызывают характерных для препаратов ИФН побочных эффектов, способны избирательно активировать синтез ИФН в определенных популяциях клеток и органах и пр. По способности «включать» синтез ИФН разными иммуноцитами и в разных органах (мозг, легкие, печень, селезенка и др.) ИИФН заметно отличаются друг от друга, что определяет тактику их использования при различных вариантах патологии. Кроме того, при разработке схем их применения следует учитывать возможность развития гипореактивности, обусловленной контрольными механизмами продукции ИФН. В течение этой фазы повторное введение того же ИИФН либо не вызывает ответной продукции ИФН, либо подавляет ее, что делает последующее введение нецелесообразным [12]. Выраженная биологическая активность и полифункциональность ИФН могут быть причиной серьезных побочных эффектов препаратов ИФН и ИИФН, особенно при их использовании в высоких дозах: гриппоподобного синдрома, гипо- или гипертензии, кожных сыпей, угнетения кроветворения, диспепсических расстройств, протеинурии, повышения уровня печеночных ферментов, нарушений со стороны периферической нервной системы, судорожного синдрома, депрессии, нарушения церебральных функций. Противопоказания и предостережения в отношении прменения ИФН и их индукторов включают: беременность и лактацию, детский возраст, заболевания печени, почек и крови, аллергические заболевания [12].
Накопленные к настоящему времени данные фундаментальных исследований ИФН и их индукторов, а также результаты клинического применения этой группы препаратов при некоторых вирусных и пролиферативных заболеваниях указывают на безусловную перспективность их применения в практике здравоохранения.
Единственный рекомендованный Санитарноэпидемиологическими правилами СП 3.1.3.2352-08 «Профилактика клещевого вирусного энцефалита» для экстренной профилактики препарат - иммуноглобулин с титром антигемагглютининов к вирусу КЭ не менее 1:80. К сожалению, он выпускается в недостаточном количестве [26]. Поэтому для экстренной защиты населения эндемичных регионов крайне необходимы новые препараты, альтернативные противоклещевому ИГ.
В лабораторных исследованиях при экспериментальной инфекции, вызванной вирусом КЭ или другими флавивирусами, получены обнадеживающие результаты при использовании для предупреждения этих инфекций препаратов с ИФН-индуцирующей активностью, таких как амиксин
(тилорон) [3, 20, 35], циклоферон [33], ридостин [4, 18, 35], йодантипирин [15, 33, 42], панавир [18], полипренилфосфат [8, 25], ларифан [19], а также препаратов альфа-интерферонов [15, 19, 35]. Несмотря на то что большинство из них официально разрешены для медицинского применения на территории РФ, эффективность и безопасность различных схем использования этих препаратов для экстренной профилактики КЭ у людей требует проведения исследований, соответствующих нормативным документам [22, 23, 31] и принципам доказательной медицины [7, 37]. Тем более, что максимальную защитную способность при экспериментальной флавивирусной инфекции препараты из группы индукторов интерферона, как правило, проявляют при доэкспозиционном применении. В случае введения ИИФН после вирусного заражения эффективность препаратов значительно ниже.
В настоящее время в России зарегистрировано несколько отечественных препаратов ИФН или ИИФН (ридостин, йодантипирин, анаферон, риман-тадин), в инструкциях к применению которых в качестве одного из показаний указана профилактика КЭ. В отношении некоторых из них появились утверждения, в том числе в средствах массовой информации, что эти препараты не менее, а то и более эффективны для экстренной профилактики КЭ, чем препарат противоэнцефалитного иммуноглобулина. Однако, на наш взгляд, заслуживает внимания мнение авторов, считающих, что эффективность ИИФН убедительно не продемонстрирована [14] и нуждается в изучении [2].
В этой связи следует отметить, что регистрация ЛС, подтверждающая допуск к производству, импорту, продаже и применению этого средства по определенным показаниям на территории РФ, не означает наличия высокой эффективности у данного препарата и его преимуществ перед другими ЛС, применяемыми по тем же показаниям. Для регистрации ЛС необходимо как минимум, чтобы его действенность (efficacy) и безопасность были продемонстрированы в эксперименте на животных и в клинических испытаниях на однородных группах пациентов, подобранных на основании определенных критериев включения в исследование и исключения из него. Нормативные документы, определяющие порядок проведения дорегистрационных испытаний, не содержат требований по обязательному проведению двойных слепых рандомизированных многоцентровых исследований, поэтому изучения отечественных препаратов в таких высокодоказательных, но трудоемких и дорогостоящих испытаниях практически не проводят. В обычных исследованиях вероятность возникновения систематической ошибки значительно больше [7, 37]. Кроме того, сам факт финансирования исследований фармкомпаниями может создавать предпосылки к определенному субъективизму в трактовке и представлении полученных данных.
Поэтому действенность ЛС, определенная в предварительных испытаниях, не всегда соответствует его эффективности (effectiveness) в условиях реальной клинической практики, когда пациенты не подбираются искусственным образом на основании критериев включения/исключения из исследования. Неслучайно заключительным этапом изучения нового ЛС является так называемая постмаркетинговая фаза клинических исследований, которая проводится уже после того, как лекарственный препарат получил одобрение. В ходе этих наблюдений выявляют отличия нового препарата от других в данной фармгруппе, оценивают его эффективность по отношению к аналогам, уже реализуемым на рынке, а также определяют ранее неизвестные побочные эффекты и факторы риска. В результате безопасность и эффективность лекарства могут периодически пересматриваться в соответствии с новыми данными, полученными в процессе его применения.
Поиск публикаций, посвященных изучению эффективности препаратов ИНФ и ИИФН для экстренной профилактики КЭ у людей в условиях реальной эпидемической обстановки, дал следующие результаты. В базе данных MEDLINE, которая охватывает около 75% мировых медицинских изданий, по запросу «tick-borne encephalitis AND interferon» найдено 107 публикаций, все они характеризуют протективные свойства ИФН или ИИФН при экспериментальном КЭ. В разделе «клинические исследования» (clinical trials) по запросу «tick-borne encephalitis» найдено 27 испытаний по изучению эффективности и безопасности только вакцин против КЭ. Поиск с использованием названий препаратов также не увенчался успехом. Таким образом, не удалось найти ни одной работы, посвященной изучению эффективности ИФН или ИИФН для профилактики КЭ у людей, опубликованной в изданиях, цитируемых в международных базах данных. Немногочисленные работы по интересующему нас вопросу удалось найти в русскоязычной базе данных Научной электронной библиотеки и в отечественных нерецензируемых изданиях.
Из группы ИИФН наиболее широко для экстренной профилактики КЭ применяют йодантипирин, зарегистрированный в России в 1996 году [38]. Обобщенные результаты опыта применения йодан-типирина в разных регионах с выводами об отсутствии статистически значимых различий между его эффективностью и эффективностью ИГ опубликовали В.Н. Худолей с соавт. (2008 г.) [39], однако более подробно организация наблюдений и цифровые данные представлены в брошюре, выпущенной фирмой, производящей препарат [41]. Брошюра содержит описание четырех когортных исследований, проведенных в Томске (Н.С. Зинченко с соавт., 1992 - 1995 гг.), Санкт-Петербурге (Л.П. Антыкова, А.О. Шапарь, 2002 - 2008 гг.), Иркутской области (П.К. Кауров, 2001 - 2003 гг.) и Иркутске (Г.А. Данчинова с соавт., 2008 г.). Во всех
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (50)/2010
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (50)/2010
наблюдениях сопоставляли заболеваемость КЭ среди лиц, получивших после присасывания клеща йодантипирин (опытная группа) или ИГ (контрольная группа), однако не описаны принципы формирования этих групп. Судя по ссылкам на официальные данные территориальных управлений Роспотребнадзора о количестве людей, получивших ИГ или йодантипирин, в трех из четырех наблюдений группы могли быть сформированы ретроспективно. Это изначально снижает доказательность результатов, поскольку в ретроспективных наблюдениях, по сравнению с проспективными, выше опасность неполного выявления членов когорты, поэтому значительно больше вероятность возникновения систематической ошибки, то есть неслучайного, однонаправленного отклонения результатов от истинных значений. Систематические ошибки, в отличие от случайных, не поддаются нивелированию методами вариационной статистики. Для их устранения используют организационные методы (рандомизация, «ослепление» и пр.) [37]. Единственное исследование, в котором использовали рандомизацию, было проведено в Иркутске (Г.А. Данчинова с соавт., 2008 г.). К сожалению, авторы не описали метод, использованный для этой процедуры, и, кроме того, сравниваемые группы были крайне малочисленны (по 53 человека в каждой). На основании отсутствия заболеваний в обеих группах авторы делают вывод о 100%-ной эффективности йоданти-пирина и ИГ.
Вместе с тем для получения статистически значимых результатов в ходе контролируемого эпидемиологического опыта необходимая численность контингента должна быть не менее расчетной величины, которая определяется по формуле [5]:
2
м _ п ■ X ■ к (1 + к)-10 000 т (1 - к)2
где п - число наблюдаемых групп; х2 (хи-квадрат) -величина, отражающая принятый исследователем предельный уровень значимости (если принят в качестве достаточного уровень значимости 0,05, то х2 = 3,84 по таблицам Фишера); m - ожидаемая минимальная заболеваемость (в показателе на 10 тыс.) в контрольной группе; k - предполагаемый минимальный индекс эффективности, который может быть принят как существенный для данного препарата. Индекс указывает, во сколько раз заболеваемость в опытной группе больше или меньше заболеваемости в группе контроля.
В рассматриваемой работе экстренную профилактику КЭ проводили взрослым, пострадавшим от присасывания вируссодержащего (по данным иммуноферментного анализа - ИФА) клеща. В качестве контрольной рассматривали группу лиц, получивших ИГ. По нашим данным, в подобном случае минимальная заболеваемость КЭ на фоне ИГ-профилактики составляет около 3% (m = 300 на 10 тыс. человек) [27]. Если принять k равным 2,
то минимальная численность наблюдаемого контингента должна быть 1536 человек (по 768 человек в каждой группе). Если предположить, что йодантипирин по эффективности практически не отличается от ИГ ^ = 1,1 или k = 0,9), то объем наблюдений должен быть около 60 тыс. человек. А если минимальная заболеваемость среди получивших ИГ будет менее 3%, то численность контингента должна быть еще больше.
В организации других вышеназванных исследований по изучению эффективности йодантипирина для экстренной профилактики КЭ также существует несколько источников серьезных систематических ошибок. Основная причина низкого уровня доказательности результатов - несопоставимость (разнородность) групп сравнения по возрасту, численности, преморбидному состоянию здоровья, удельному весу инфицированных вирусом КЭ, уровню иммунной прослойки. Во-первых, йодантипирин противопоказан детям до 14 лет, поэтому опытная группа сформирована из взрослых, а контрольная - в основном из детей до 14 лет, поскольку взрослым часто отказывают в медицинской помощи в связи с дефицитом ИГ. Вместе с тем заболеваемость КЭ детей, несмотря на ИГ-профилактику, почти в три раза выше, чем взрослых [27].
Только Л.П. Антыкова и А.О. Шапарь (Санкт-Петербург, 2002 - 2008 гг.) приводят данные по возрастному составу групп, что позволяет рассчитать заболеваемость КЭ среди взрослых, получивших ИГ. Этот показатель составил 0,06% (трое из 4996 человек) - по-видимому, экстренную профилактику проводили без определения вирусофор-ности присосавшегося переносчика. Удельный вес заболевших КЭ среди получивших йодантипирин был равен 0,09% (29 из 31 566 человек), то есть в 1,5 раза больше, чем среди получивших ИГ. Однако при таком уровне заболеваемости для статистической значимости выводов по наличию или отсутствию различий в сравниваемых группах их численность должна быть равной и составлять не менее 96 тыс. человек в каждой.
Недостаточный объем наблюдений - это погрешность, характерная для всех анализируемых работ. Кроме того, во всех публикациях, за исключением работы Г.А. Данчиновой с соавт., не указано, сколько человек из контрольной группы получили ИГ по результатам обнаружения в присосавшемся клеще вируса КЭ. Поэтому не исключено, что сравниваемые группы могли быть несопоставимы по удельному весу людей, инфицированных вирусом КЭ. Если изучать заболеваемость КЭ, не учитывая при этом различий в индивидуальном риске заражения между сравниваемыми группами, можно получить заведомо заниженную оценку эффективности препарата. Так, М.Ю. Девятков с соавт. [11] на основании равнозначности частоты случаев КЭ среди тех, кто получил ИГ, и среди «покусанных», не обращавшихся за медпомощью, делает вывод о бесполезности ИГ. Авторы не учли тот факт,
что ИГ в основном вводили лицам, подвергшимся присасыванию инфицированных по данным ИФА переносчиков, а вирусофорность клещей, нападавших на людей, не обратившихся в пункт серопрофилактики, не определяли. В результате количество инфицированных вирусом КЭ среди лиц, не получивших ИГ (якобы контрольная группа), было значительно меньше, чем среди получивших.
Несопоставимость групп сравнения по премор-бидному состоянию здоровья испытуемых связана с тем, что йодантипирин противопоказан не только детям до 14 лет, но и лицам с гиперфункцией щитовидной железы, нарушением функции печени или почек, беременным и кормящим. Препарат ИГ таких противопоказаний не имеет. Таким образом, в группе получавших ИГ заведомо больше людей со сниженной резистентностью.
Во всех анализируемых публикациях, кроме публикации Г.А. Данчиновой с соавт. (2008 г.), отсутствуют данные, которые позволили бы сопоставить группы по уровню иммунной прослойки. Неизвестно, каким был удельный вес вакцинированных против КЭ или латентно иммунизированных в сравниваемых группах, сколько было жителей городов, а сколько - из районов области. Не исключено, что йодантипирин получали взрослые, которые отказывались от введения ИГ (или им отказывали), потому что были вакцинированы против КЭ. Иммунная прослойка среди жителей районов эндемичных областей выше, чем среди жителей городов, так как и объемы вакцинации против КЭ, и условия для латентной иммунизации (тесный контакт с природным очагом) в таких районах выше. Следовательно, нельзя исключить, что сравниваемые группы были несопоставимы по уровню специфической невосприимчивости к вирусу КЭ.
В двух наблюдениях (Н.С. Зинченко с соавт., г. Томск, 1992 - 1995 гг.; П.К. Кауров, Иркутская область, 2001 - 2003 гг.) в контрольной группе применяли ИГ с титром антигемагглютининов 1:20 - 1:40 в дозе 3 мл (менее 0,05 мл/кг массы), называя его при этом «специфическим». В данном случае имеет место явная подмена понятий. Очевидно, что использовали препарат «Иммуноглобулин человека нормальный», титрованный к вирусу КЭ в РТГА. Этот препарат в такой дозе никогда не был разрешен для экстренной профилактики КЭ и никогда не имел статуса «Иммуноглобулина против КЭ», в котором титр антигемагглютининов должен быть не менее 1:80. В 1980-х годах гамма-глобулин с титром 1:20 - 1:40 в количестве 6 мл (взрослому) вводили внутримышечно для экстренной профилактики КЭ. Однако такой препарат оказался неэффективен при высоких заражающих дозах вируса, а у детей - и при малых заражающих дозах [27].
В ходе исследований по изучению эффективности применения других новых препаратов у людей для постэкспозиционной профилактики КЭ были допущены ошибки, аналогичные ошибкам
при изучении йодантипирина. Наиболее распространенные из них: неслучайный отбор в сравниваемые группы, очень малое число наблюдений и неравноценность групп из-за отсутствия учета факторов, влияющих на риск развития манифестного заболевания КЭ, помимо факта применения препарата («вмешивающиеся» факторы). Так, выводы об эффективности, безопасности и преимуществе анаферона перед противоклещевым ИГ основаны на том, что в группе получивших этот препарат из 8 (!) детей с присасыванием вирусофорного клеща никто не заболел, а из 39 человек, получивших ИГ по поводу присасывания инфицированного вирусом КЭ клеща, заболело 6 человек [36]. При этом отмечено, что возраст испытуемых был от двух до 17 лет, а анаферон получали привитые, поздно обратившиеся за помощью и отказавшиеся от введения ИГ. Однако не указан возрастной состав опытной группы (8 человек!) и сколько человек в ней было привито против КЭ.
Изучение эффективности ридостина для экстренной профилактики КЭ проведено в группе из 26 пациентов, подвергшихся присасыванию инфицированного по данным ИФА клеща. Контрольная группа отсутствовала. Рекомендации к практическому применению даны на том основании, что ни один из 26 человек не заболел [40].
Эффективность амантадина сульфата (химиопрепарат с прямым противовирусным и противо-паркинсоническим действием) для экстренной профилактики КЭ изучали в группе из 24 человек, среди которых 13 человек получали препарат вместе с противоэнцефалитным ИГ, а 11 - в виде монотерапии. Контрольная группа состояла из 64 человек [9].
Публикаций по доклиническому и клиническому изучению римантадина (сходного с амантадином по химической структуре) для экстренной профилактики КЭ найти не удалось, несмотря на то что профилактика КЭ включена в инструкцию в качестве показания к применению.
На сайте www.lipint.ru опубликованы результаты четырех наблюдений по использованию липо-сомальной формы рекомбинантного интерферона альфа для экстренной профилактики КЭ у людей, подвергшихся присасыванию клеща, в котором обнаружен антиген вируса КЭ. В исследовании в г. Ангарске (О.В. Бондарчук) опытная группа составила 20 человек [6]. В трех наблюдениях было сформировано по три группы. Пациентам первой группы проводили ИГ-профилактику, второй - вводили ИГ и Реаферон-ЕС Липинт, третьей - только Реаферон-ЕС Липинт. Численность опытных групп составляла от семи до 25 человек, контрольных -от 16 до 25 человек [10, 16, 34].
Недостаточное число наблюдений, на наш взгляд, стало причиной необоснованного вывода о том, что увеличение дозы противоэнцефалит-ного ИГ с 0,05 до 0,1 мл/кг массы тела повышает эффективность экстренной профилактики
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (50)/2010
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (50)/2010
ИГ [21]. Сравниваемые группы были сформированы из числа лиц, имевших присасывания вирусофорных клещей. Опытная группа (114 человек) получала ИГ в удвоенной дозировке, а контрольная (279 человек) - в дозе 0,05 мл/кг. Заболеваемость КЭ составила соответственно 1,75 ± 1,51% и 5,73 ± 1,93%. Очевидно, что при таком числе наблюдений и соответствующих ошибках процентных долей различия статистически незначимы, хотя автор делает противоположный вывод. Анализ официальных данных Новосибирского Роспотребнадзора за 1998 - 2007 годы [24] свидетельствует, что нет принципиальных различий между показателями заболеваемости КЭ среди получивших ИГ в дозе 0,05 мл/кг и в дозе 0,1 мл/кг. В 1998 - 2000 годах противоклещевой ИГ в дозе 0,05 мл/кг был введен 42 273 «покусанным», из них заболело КЭ 84 человека (0,20 ± 0,02%). В 2001 - 2007 годах противоклещевой ИГ в дозе 0,1 мл/кг был введен 111 721 «покусанному», из этих пациентов заболело КЭ 258 человек (0,23 ± 0,02%). Таким образом, изменение в инструкции к применению противо-клещевого ИГ (двухкратное увеличение доз) не выглядит оправданным и еще больше обостряет проблему дефицита этого препарата.
Обсуждая причины возникновения систематических ошибок при изучении профилактической эффективности ЛС среди лиц, подвергшихся присасыванию инфицированных по данным ИФА клещей, следует иметь в виду, что применение этого экспресс-метода для отбора группы риска заболевания имеет свои методологические особенности, от которых зависит сопоставимость сравниваемых групп [27, 28].
Одной из распространенных ошибок, особенно в работах клинического профиля, является оценка профилактической эффективности ЛС на основании определения доли лиц, вакцинированных против КЭ или получивших экстренную профилактику, в общей структуре больных КЭ. Руководства по эпидемиологии и статистике предупреждают о недопустимости применения подобной методологии [7, 32], тем не менее ее продолжают использовать даже в диссертационных работах. Это ведет
к абсолютно ошибочным выводам о бесполезности экстренной ИГ-профилактики, эффективность которой доказана полувековым опытом применения. С помощью кумулятивного метаанализа нами установлено, что своевременное введение гомологичного противоэнцефалитного ИГ обеспечивает защиту от заболевания КЭ в среднем в 79% случаев (78 - 80%). Вместе с тем профилактическая эффективность препаратов ИГ против КЭ варьируется под действием таких факторов, как доза инфекционного вируса, инокулируемая при присасывании клеща, возраст пострадавшего, количество антивирусных антител в препарате и сроки его введения. Кроме того, по-видимому, протективная активность препаратов ИГ против КЭ зависит от свойств иммунного сырья, из которого они приготовлены. Препараты ИГ из плазмы крови латентно иммунизированных жителей эндемичных по КЭ территорий, в отличие от препаратов ИГ из плазмы крови вакцинированных против КЭ доноров, не контактирующих с природным очагом инфекции, содержат антитела не только к структурным, но и к неструктурным вирусным белкам, а также к бактериальным клещевым патогенам [29].
Таким образом, на сегодняшний день благодаря разработкам отечественных ученых создано достаточное количество противовирусных препаратов, перспективных в плане использования для защиты от заболевания клещевым энцефалитом. Однако их эффективность для постэкспозиционной профилактики КЭ в реальных эпидемиологических условиях пока не подтверждена результатами клинических испытаний, отвечающих принципам доказательной медицины.
В общепринятой практике эпидемиологической оценки профилактической эффективности ЛС при КЭ существует ряд методологических проблем, требующих решения. Для получения достоверных данных об эффективности и безопасности различных схем использования новых препаратов для экстренной профилактики КЭ необходимо проведение серьезных исследований, организованных в соответствии с отечественными и международными стандартами GCP (Good Clinical Practice) и принципами доказательной медицины. ^
Литература
1. Аверченков В.М., Палагин И.С. Внутривенные иммуноглобулины: механизмы действия и возможности клинического применения // Клинич. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2004. Т. 6. № 3. С. 273 - 281.
2. Амосов А.Д. Клещевой энцефалит: Информационно-методическое пособие. - Пос. Кольцово Новосибирской области, 2006. - 115 с.
3. Баринский И.Ф., Ершов Ф.И., Попова О.М., Тазулахова Э.Б. Сочетанное применение специфической вакцины и индукторов интерферона для профилактики и лечения экспериментального клещевого энцефалита // Вопр. вирусол. 1984. № 2. С. 214 - 217.
4. Баринский И.Ф., Давыдова А.А., Грибенча С.В., Лазаренко А.А. Эффективность индукторов интерферона ридостина и камедона в профилактике и лечении экспериментальных альфа- и флавивирусных инфекций // Вопр. вирусол. 1996. № 3. С. 133 - 135.
5. Бессмертный Б.С., Хейфец Л.Б. Оценка эффективности мероприятий по профилактике инфекционных болезней. - М.: МЕДГИЗ, 1963. - 208 с.
6. Бондарчук О.В. Профилактика клещевого энцефалита с применением липосомальной формы интерферона // Режим доступа: http://www. lipint.rU/dlja-vracha#encefalit.
7. Власов В.В. Введение в доказательную медицину. - М.: Медиа Сфера, 2001. - 392 с.
8. Васильев А.Н., Ожерелков С.В., Козлов В.В. и др. Противовирусная и иммуномодулирующая активность полипренилфосфатов при вирусных инфекциях // Антибиотики и химиотерапия. 2008. № 3 - 4. С. 3 - 8.
9. Воробьева Н.Н., Неболсина А.П., Макарова Е.А. Современные подходы к химиопрофилактике клещевого энцефалита / Актуальные вопросы инфекционной патологии: Матер. Междунар. Евро-Азиатского конгресса по инфекционным болезням. - Витебск, 2008. С. 256, 257.
10. Воробьева Н.Н., Неболсина А.П., Макарова Е.А. Профилактика клещевого энцефалита с включением интерферона альфа // Режим доступа: http://www.lipint.rU/dlja-vracha#encefalit.
11. Девятков М.Ю., Лебедева Т.М., Комков Б.Д. и др. К вопросу профилактики клещевого энцефалита // Уральское медицинское обозрение. 1997. № 3 (18). С. 24 - 26.
12. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекул до лекарств). - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 368 с.
13. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. -312 с.
14. Злобин В.И. Клещевой энцефалит в Российской Федерации: современное состояние проблемы и стратегии профилактики // Вопр. вирусол. 2005. № 3. С. 26 - 32.
15. Крылова Н.В., Леонова Г.Н. Сравнительное изучение in vitro эффективности различных иммуномодулирующих препаратов при клещевом энцефалите // Вопр. вирусол. 2001. № 4. С. 25 - 28.
16. Леляцкова О.Е., Лутова С.Л. Применение препарата Реаферон-ЕС Ли-пинт для экстренной профилактики клещевого энцефалита в качестве монотерапии и в сочетании с противоклещевым иммуноглобулином // Режим доступа: http://www.lipint.ru/dlja-vracha#encefalit.
17. Леонова Г.Н., Крылова Н.В., Беседнова Н.Н. Итоги изучения действия некоторых индукторов интерферона и имуномодуляторов при клещевом энцефалите // Антибиотики и химиотерапия. 2001. Т. 46. № 7. С. 34 - 37.
18. Литвин А.А., Ратникова Л.И., Дерябин П.Г. Доклиническое и клиническое изучение эффективности панавира в терапии клещевого энцефалита // Вопр. вирусол. 2009. № 3. С. 26 - 32.
19. Логинова С.Я., Ефанова Т.Н., Ковальчук А.В. и др. Эффективность ви-разола, реальдирона и индукторов интерферона при экспериментальной омской геморрагической лихорадке // Вопр. вирусол. 2002. № 6. С. 27 - 30.
20. Логинова С.Я., Ковальчук А.В., Борисевич С.В. и др. Противовирусная активность индуктора интерферона амиксина при экспериментальной форме лихорадки Западного Нила // Вопр. вирусол. 2004. № 2. С. 8 - 11.
21. Масалев В.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика и оптимизация экстренной профилактики клещевого энцефалита и иксодовых клещевых боррелиозов в сочетанных очагах: Автореф. дис. ... к.м.н. -Пермь, 2000. - 24 с.
22. Надлежащая клиническая практика: ГОСТ Р 52379-2005 от
27.09.2005 г.
23. О лекарственных средствах: Федеральный закон РФ от 22.06.1998 г. № 86-ФЗ.
24. О санитарно-эпидемиологической обстановке и соблюдении законодательства в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека в Новосибирской области: Государственные доклады за 2002 - 2007 гг. // Управление Федеральной службы Роспотребнадзора по Новосибирской области. http://www.saniped-nso.ru/site/ documents/183/.
25. Ожерелков С.В., Тимофеев А.В., Новикова Г.П. и др. Защитное действие нового противовирусного препарата фоспренил при экспериментальном клещевом энцефалите // Вопр. вирусол. 2000. № 1. С. 33 - 37.
26. Пакскина Н.Д. Организация надзора за клещевым вирусным энцефалитом в Российской Федерации и мерах его профилактики // Дезинфекционное дело. 2007. № 1. С. 20 - 23.
27. Пеньевская Н.А. Методологические подходы к оценке эффективности этиотропной противовирусной иммунопрофилактики (на примере препаратов иммуноглобулина против клещевого энцефалита) // Клинич. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2008. Т. 10. № 1. С. 70 - 84.
28. Пеньевская Н.А. Принципы доказательной медицины и эпидемиологическая практика оценки профилактической эффективности лекарственных средств при клещевых инфекциях (на примере клещевого энцефалита) // Медицина в Кузбассе. 2008. № 2. С. 3 - 8.
29. Пеньевская Н.А. Анализ полувекового опыта применения препаратов иммуноглобулина для постэкспозиционной профилактики клещевого энцефалита в России // Национальные приоритеты России. - Омск: ИЦ «Омский научный вестник», 2009. № 2. С. 57 - 59.
30. Покровский В.И., Брико Н.И. Эпидемиологический подход и причинная обусловленность болезней человека // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2005. № 6. С. 4 - 8.
31. Правила лабораторной практики. Утв. приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 267.
32. Применение методов статистического анализа для изучения общественного здоровья и здравоохранения / Под ред В.З. Кучеренко. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 192 с.
33. Раевский К.К., Добрынин В.М., Степанов А.В. и др. Экспериментальная оценка перспективности йодантипирина в качестве средства экстренной профилактики и раннего этиотропного лечения опасных вирусных инфекций // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2008. № 2 (22). Прил. С. 123 - 125.
34. Ромадина Н.Ю. Реаферон-ЕС Липинт в профилактике клещевого энцефалита // Режим доступа: http://www.lipint.rU/dlja-vracha#encefalit.
35. Сергеев А.Н., Рыжиков А.Б., Булычев Л.Е. и др. Изучение лечебнопрофилактического действия иммуномодуляторов при экспериментальных инфекциях, вызванных вирусами Марбург, Эбола и венесуэльского энцефаломиелита лошадей // Вопр. вирусол. 1997. № 5. С. 226 - 229.
36. Скрипченко Н.В., Моргацкий Н.В., Иванова Г.П. и др. Возможности экстренной неспецифической профилактики клещевого энцефалита у детей / Современные научные и прикладные аспекты клещевого энцефалита. - М., 2007. С. 109, 110.
37. Флетчер Р., Флетчер Р., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. - М.: Медиа Сфера, 1998. - 352 с.
38. Худолей В.Н., Саратиков А.С., Лепехин А.В. и др. Неспецифическая профилактика клещевых нейроинфекций // Бюл. сиб. мед. 2008. Прил. 1. С. 92 - 97.
39. Худолей В.Н., Замятина Е.В., Кропоткина Е.А. и др. Результаты исследования эпидемиологической эффективности йодантипирина как средства экстренной профилактики клещевого энцефалита // Бюл. сиб. мед. 2008. № 5. С. 205 - 209.
40. Черницына Л.О., Коненков В.И., Мусатов М.И. и др. Использование ридостина для экстренной профилактики и комплексной терапии тяжелых форм клещевого энцефалита / Применение ридостина для лечения вирусных и бактериальных инфекций и перспективы его использования при заболеваниях неинфекционной природы: Сб. матер. «круглого стола» науч. конф. - Бердск, 1998. С. 39 - 42.
41. Эффективность препарата Йодантипирин при инфекциях вирусной этиологии. - Томск: ООО «Наука, Техника, Медицина», 2009. - 84 с.
42. Яворовская В.Е., Саратиков А.С., Федоров Ю.В. и др. Лечебный и профилактический эффект 4-йодантипирина при экспериментальном клещевом энцефалите // Вопр. вирусол. 1994. № 3. С. 136 - 138.
43. Hangartner L., Zinkernagel R.M., Hengartner H. Antiviral antibody responses: the two extremes of a wide spectrum // Nature Reviews in Immunology. 2006. V. 6. P. 231 - 243.
Анализ эпидемиологической обстановки по гриппу А(Н^1) и эпидемиологический прогноз
А.Б. Белов, П.И. Огарков (vma_epid_ogarkov@front.ru)
Военно-медицинская академия, Санкт-Петербург
Резюме
Проанализирована эпидемиологическая обстановка по гриппу А(Н1N1) в мире и стране. Всесторонне рассмотрен вопрос о пандемичности вируса А(Н1N1). Представлены варианты изменчивости вируса гриппа.
Ключевые слова: грипп А(Н1N1), эпидемиологическая обстановка
Analysis of the Epidemiological Situation of Influenza A(H1N1) and Epidemic Forecast
A.B. Belov, P.I. Ogarkov (vma_epid_ogarkov@front.ru)
Military Medical Academy, St. Petersburg Abstraot
Analyzed epidemiological situation of influenza A(H1N1) in the world and the country. Comprehensively considerated the issue of the pandemic virus A(H1N1). Showed variants of the variability of influenza virus.
Key words: influenza A(H1N1), epidemiological situation
Пандемия птичьего гриппа, о неизбежности которой было так много сказано и написано на протяжении последних 10 лет, так
и не состоялась, несмотря на устрашающие прогнозы, подкрепленные данными молекулярногенетических исследований. Руководство сани-
Эпидемиология и Вакцинопрофилактика № 1 (50)/2010
