CC BY
23© А.В. Кравченко, 2013
Применение препарата маравирок — первого антагониста рецепторов CCR5 — в схемах терапии ВИЧ-инфекции
А.В. КРАВЧЕНКО
Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва
Use of maraviroc, the first CCR5 receptor antagonist, in HIV treatment regimens
A.V. KRAVCHENKO
Central Research Institute of Epidemiology, Federal Service on Customers' Rights Protection and Human Well-being Surveillance, Moscow
Аннотация
В статье представлены результаты международных исследований и рекомендации по применению препарата маравирок (первого препарата в классе антагонистов рецепторов CCR5) в схемах лечения больных ВИЧ-инфекцией. Результаты исследований убедительно показали, что схемы антиретровирусной терапии (АРВТ), включающие препарат маравирок, высокоэффективны и безопасны у больных ВИЧ-инфекцией, инфицированных R5-тропным вирусом, вне зависимости от наличия или отсутствия предшествующей АРВТ, исходного уровня РНК ВИЧ и количества лимфоцитов CD4+. Препарат маравирок может быть рекомендован больным ВИЧ-инфекцией, ранее получавшим АРВТ, и у которых обнаружен R5-тропный вирус. Изменение схемы АРВТ и включение в нее препарата маравирок может быть связано как с неэффективностью предшествующего режима лечения, так и с развитием нежелательных явлений, обусловленных терапией.
В 2012 г. в России прошел клинические испытания и зарегистрирован в Росздравнадзоре первый отечественный набор реагентов для определения тропизма ВИЧ.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, антиретровирусная терапия, антагонисты рецепторов CCR5, маравирок.
The paper gives the results of international trials of and guidelines for the use of maraviroc, the first CCR5 receptor antagonist, in treatment regimens for HIV-infected patients. The trials have convincingly shown that the maraviroc-containing antiretroviral therapy (ART) regimens are highly effective and safe for R5-tropic HIV-infected patients regardless of previous ART, baseline HIV RNA levels, and CD4+ lymphocyte count. Maraviroc can be recommended for HIV-infected patients who have previously received ART and who have been found to have a R5-tropic virus. The changes in the ART regimen and inclusion of maraviroc may be associated with both an ineffective previous treatment regimen and therapy-induced adverse events. In 2012, Russia's first reagent kit for the determination of HIV tropism was put to tests and registered at the Russian Inspectorate for the Protection of Consumer Rights and Human Welfare.
Key words: HIV infection, antiretroviral therapy, CCR5 receptor antagonists, maraviroc.
АРВП — антиретровирусные препараты
АРВТ — антиретровирусная терапия
ВГВ — вирус гепатита В
ВГС — вирус гепатита С
ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
ИП — ингибиторы протеазы ВИЧ
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
НИОТ — нуклеозидные ингибиторы обратной транскрипта-
зы ВИЧ
ННИОТ — ненуклеозидные ингибиторы обратной транс-криптазы ВИЧ
НЯ — нежелательные явления
ОБТ — оптимизированная базовая терапия ФКД — фиксированная комбинация доз ХГС — хронический гепатит С 3TC — ламивудин
ATV/r — атазанавир, усиленный ритонавиром
DRV/r — дарунавир, усиленный ритонавиром
EFV — эфавиренз
ETR — этравирин
MVC — маравирок
RAL — ралтегравир
TDF/FTC — тенофовир/эмтрицитабин ZDV — зидовудин
В настоящее время для лечения больных инфекцией, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), существует более 30 отдельных антиретровирусных препаратов (АРВП) и их комбинаций. Однако, несмотря на достигнутые успехи, остаются проблемы с соблюдением режимов лечения пациентами в силу неудобства приема, токсичностью препаратов и резистентностью ВИЧ к АРВП. Перед лечащим врачом всегда стоит сложный выбор правильной схемы антиретровирусной терапии (АРВТ) для каждого конкретного пациента, так как необходимо учитывать множество факторов, связанных как с особенностями самого пациента, так и со свойствами препаратов для лечения ВИЧ-инфекции и сопутствующих заболеваний. Особенно сложные задачи возникают при смене режимов АРВТ, когда количество активных препаратов ограничено.
В последние годы активно изучается новая перспективная группа препаратов, блокирующих рецепторы CCR5, из которых в практику вошел только один. В сентябре 2007 г. был разрешен к применению первый антагонист рецепторов CCR5, разработанный компанией «Pfizer», маравирок (MVC, Целзентри).
В процессе присоединения к клеткам ВИЧ использует не только рецепторы CD4, но и рецепторы хемокинов, так называемые корецепторы, CCR5 либо CXCR4. По сродству к корецепто-
Контактная информация:
Кравченко Алексей Викторович — д.м.н., проф., в.н.с. СНИО ЭП СПИД ФБУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора; тел. +7(495)366-0518; e-mail: kravtchenko@hivrussia.net
А.В. Кравченко
ру штаммы ВИЧ подразделяют на К5-тропные, которые инфицируют макрофаги и Т-клетки и используют корецептор CCR5, и Х4-тропные, которые поражают главным образом T-лимфоциты, используя корецептор CXCR4 [1]. Существуют штаммы ВИЧ, способные связываться с обоими корецепторами. Кроме того, в организме больного ВИЧ-инфекцией может существовать смешанная популяция штаммов ВИЧ, как R5-, так и Х4-тропных вирусов. Отмечено, что у больных ВИЧ-инфекцией на ранних стадиях заболевания в большинстве случаев обнаруживают R5-тропные вирусы, тогда как на поздних стадиях заболевания существенную долю могут составлять Х4-тропные вирусы. Изменение тропности вируса может проявиться клиническими и лабораторными признаками прогрессирования ВИЧ-инфекции [2, 3].
Полагают, что Х4-тропные вирусы обладают большей вирулентностью, чем R5-тропные, но в тоже время они более имму-ногенны и лучше нейтрализуются иммунной системой, в связи с чем доля Х4-тропных вирусов увеличивается при развитии выраженного иммунодефицита [2].
MVC, связываясь с рецептором CCR5, приводит к его кон-формационным преобразованиям и таким образом блокирует присоединение gp120 ВИЧ к активному центру CCR5. Клинические исследования монотерапии показали, что у пациентов, инфицированных R5-тропным вирусом, через 10—15 дней лечения препаратом MVC уровень РНК ВИЧ снижается на 1,6 k>g10 (примерно в 40 раз) [4].
Поскольку препараты из группы ингибиторов CCR5 коре-цепторов эффективны только в случае преобладания в организме пациента R5-тропных вирусов, то до начала лечения необходимо определить тропизм вируса к корецептору. Существует несколько методик определения тропизма ВИЧ — фенотипические и ге-нотипические. Для определения тропизма вируса методом фено-типирования разработано несколько тест-систем (Trofile-ES, Phenoscript, XtrackC/PhenX-R). Вместе с тем тест-системы для фенотипирования стоят довольно дорого, сложны в использовании, для их применения уровень РНК ВИЧ в крови пациента должен быть не менее 500—1000 копий/мл, а время до получения результата исследования может составлять несколько недель [5].
В настоящее время получил распространение метод определения тропизма ВИЧ с помощью генотипирования, так как он обладает рядом преимуществ. Этот метод проще, быстрее и экономичнее, полученные с его помощью результаты обладают высокой прогностической ценностью как при использовании РНК ВИЧ (у пациентов с вирусологической неудачей), так и при тестировании провирусной ДНК (при неопределяемой вирусной нагрузке). Это позволяет назначать антагонисты рецепторов CCR5 больным ВИЧ-инфекцией, получающим эффективную схему АРВТ при выраженных нежелательных явлениях (НЯ), связанных с приемом АРВП. Генотипическое исследование тропизма ВИЧ сходно с исследованием лекарственной устойчивости ВИЧ, однако в отличие от резистентности, возникающей в ответ на применение АРВТ, тропизм является исходной биологической характеристикой вируса [5].
Сотрудниками Центрального НИИ эпидемиологии Роспо-требнадзора разработана стандартизированная генотипическая методика определения тропизма вируса путем анализа вирусной РНК и провирусной ДНК [5]. Эффективность методики подтверждена в референсной зарубежной лаборатории Института вирусологии Кельнского университета (University of Cologne, Institute of Virology, Кельн, Германия) [6]. Данная методика прошла клинические испытания и зарегистрирована в Росздравнад-зоре в составе набора реагентов «АмплиСенс HIV-Resist-Seq» (РУ №ФСР 2008/02414 от 11 апреля 2012 г.).
В большинстве современных рекомендаций MVC предлагают использовать в составе схем АРВТ у пациентов, ранее не ответивших на АРВТ (EACS, ВОЗ, Россия) [7—9]. В настоящее время MVC не лицензирован в странах Евросоюза для лечения пациентов, впервые начинающих АРВТ. В рекомендациях специалистов США предусмотрена возможность назначения препарата MVC пациентам, ранее не получавшим лечения, у которых нельзя использовать предпочтительные и альтернативные схемы АРВТ [10]. Подобная рекомендация обусловлена тем, что препарат MVC необходимо принимать 2 раза в сутки, перед его назна-
чением следует определить тропизм вируса к R5-рецепторам, и опыт использования MVC ограничен комбинацией с зидовуди-ном (ZDV) и ламивудином (3TC).
На территории Российской Федерации препарат маравирок (MVC, Целзентри) зарегистрирован в 2011 г. для лечения больных ВИЧ-инфекцией, ранее получавших АРВТ. В протоколах диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией Национального научного общества инфекционистов (ННОИ) 2012 г. рекомендуется применять препарат MVC в следующих ситуациях: у больных с множественной резистентностью ВИЧ к АРВП, если оптимальным выбором терапии является включение в схему АРВТ препаратов совершенно нового класса, в том числе антагонистов рецепторов ССR5, в сочетании с препаратами известных классов, обладающими другим спектром резистентности (дарунавир — DRV, этравирин — ETR); при развитии лекарственной непереносимости, в том числе MVC, целесообразно назначать при психических расстройствах или гепатотоксичности, возникших на фоне приема препарата эфавиренз (EFV), при нарушениях липидного обмена у пациентов, принимающих ингибиторы про-теазы ВИЧ (ИП), или диарее на фоне приема лопинавира, усиленного ритонавиром (LPV/r); в схемах альтернативного режима у пациентов с сопутствующим туберкулезом, у больных старше 50 лет или при нарушениях липидного и углеводного обмена либо в случае риска развития сердечно-сосудистой патологии [9].
Существующие рекомендации основываются на результатах нескольких крупных международных исследований применения препарата MVC в составе схем АРВТ у больных как ранее получавших, так и не получавших лечения ВИЧ-инфекции.
Исследования MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2 (Maraviroc versus Optimized Therapy in Viremic Antiretroviral Treatment-Experienced Patients) — это рандомизированные многоцентровые двойные слепые исследования с идентичной структурой, проходившие в различных регионах (MOTIVATE 1 — в США и Канаде; MOTIVATE 2 — в Австралии, Европе и США) [11, 12]. В исследование включали больных ВИЧ-инфекцией, которые ранее получали АРВП всех 3 групп (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ — НИОТ, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы ВИЧ — ННИОТ и ИП), или у которых обнаружена резистентность ВИЧ к препаратам указанных групп. При этом уровень РНК ВИЧ перед включением в исследование превышал 5000 копий/мл. У всех пациентов (методами молекулярной диагностики) подтверждено наличие R5-тропного ВИЧ. На основании данных о резистентности ВИЧ каждому больному был подобран оптимизированный базовый режим (ОБТ) АРВТ — у 68,5% больных в составе базового режима были 2 активных препарата и менее. Препараты ETR, DRV и ралтегравир (RAL) не входили в состав ОБТ, так как на момент исследования не были зарегистрированы. Затем пациентов рандомизировали на 3 группы: больные 1-й группы получали препарат MVC в дозе 300 мг 2 раза в день, больные 2-й группы — MVC 300 мг 1 раз в день, больные 3-й группы — плацебо. Длительность слепого плацебо-кон-тролируемого периода наблюдения составила 48 недель.
На этапе скрининга на тропизм вируса обследованы 3244 пациента. У 1979 (61%) больных обнаружен R5-тропный ВИЧ, 1075 больных рандомизированы, а 1049 получили хотя бы одну дозу препаратов и вошли в окончательный анализ. В 1-ю группу включены 426, во 2-ю — 414, а в 3-ю — 209 пациентов. Поскольку структура исследования и эффективность исследуемого препарата были сходными в обоих протоколах (MOTIVATE 1 и MOTIVATE 2), авторы объединили результаты исследований и провели их общий анализ. До начала лечения среднее количество лимфоцитов CD4+ составляло 167—171 в 1 мкл, уровень РНК ВИЧ — 4,85—4,86 tog копий/мл [11, 12].
Через 48 недель лечения среднее снижение уровня РНК ВИЧ составило у больных 1-й группы 1,84 log10 копий/мл, во 2-й группе — 1,68 log10 копий/мл, а в группе плацебо — 0,79 log10 копий/мл. Среди пациентов, получавших MVC, у 46,5 и 43,5% (1-я и 2-я группы), уровень РНК ВИЧ оказался ниже порога определения тест-системой (менее 50 копий/мл), тогда как в группе плацебо снизился только у 16,7% больных.
Авторами проведен анализ эффективности терапии у больных с исходным числом лимфоцитов CD4+ <50 в 1 мкл и/или
уровнем РНК ВИЧ >100 000 копий/мл, который показал, что MVC был также эффективен и у пациентов этой категории. Вместе с тем у больных этой группы, получавших MVC, отмечен зависимый от дозы эффект — через 24 недели лечения доля пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ была существенно выше, если больные получали MVC 2 раза в день по 300 мг.
Увеличение количества лимфоцитов CD4+ (по сравнению с исходным) было более выраженным у пациентов, получавших MVC (103 и 92 в 1 мкл соответственно), чем у пациентов группы сравнения (61 в 1 мкл).
После 48 недель исследование перешло в открытую фазу. Пациенты 1-й группы продолжили прием MVC в дозе 300 мг 2 раза в сутки, а больные 2-й и 3-й групп перешли на прием MVC в дозе 300 мг 2 раза в сутки.
Спустя 96 недель после начала исследования у 41,3% больных 1-й группы и у 38,9% пациентов объединенных 2-й и 3-й групп уровень РНК ВИЧ был менее 50 копий/мл. Среди пациентов 1-й и 2-й групп, у которых к 48-й неделе регистрировали неопределяемый уровень РНК ВИЧ, через 96 недель уровень РНК ВИЧ <50 копий/мл сохранялся у 86,7 и 81,4% соответственно. Увеличение среднего количества лимфоцитов CD4+ через 96 недель лечения составило 113 в 1 мкл у больных 1-й группы и 89 в 1 мкл у больных 2-й и 3-й групп [12].
Результаты исследования убедительно продемонстрировали высокую безопасность режимов АРВТ, включавших препарат MVC. Ни один из смертельных исходов не был связан с приемом исследуемого препарата. Досрочное прекращение участия в исследовании из-за развития НЯ, связанных с лечением, отмечено у 3% пациентов, как среди получавших MVC (независимо от суточной дозы), так и в группе плацебо. Более чем в 5% случаев пациентов беспокоили тошнота, рвота, слабость, головная боль, головокружение, назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, при этом спектр и частота регистрации НЯ не зависели от схемы АРВТ [12].
Исследователи провели анализ гепатотоксичности схем АРВТ, включавших MVC. Частота отмечавшихся НЯ в виде нарушения функции печени в группе MVC и группе плацебо были сопоставимыми. Анализ, скорректированный по времени применения (на 100 человеко-лет) и по воздействию (с учетом времени возникновения первого эпизода НЯ после начала приема препарата), показал, что частота повышения уровня аланинамино-трансферазы до 3—4-й степени токсичности составила 2,6 в группе больных, получавших MVC 2 раза в день, 3,9 — при приеме 1 раз в день и 6,5 — в группе плацебо. Среди пациентов, принявших участие в исследовании, у 153 установлен диагноз хронического гепатита С (ХГС) и/или В: у 110 пациентов, получавших MVC, и у 43 — из группы плацебо. Частота повышения уровня аланина-минотрансферазы (3—4-й степени токсичности) у больных с хроническими гепатитами существенно не отличалась от таковой по группе в целом — 2,7% (группа MVC) и 7,1% (плацебо) [12, 13].
К настоящему времени получены результаты 5-летнего (240 недель) наблюдения участников исследований MOTIVATE. Фазу наблюдения продолжили 455 пациентов. В анализе учитывались данные всех пациентов, получавших MVC в течение исследования. Анализ результатов включал определенные протоколом оцениваемые исходы («конечные точки») исследования: развитие СПИД-ассоциированных заболеваний (категория С); печеночная недостаточность; инфекции, зарегистрированные как серьезные НЯ; злокачественные опухоли; инфаркт миокарда или ишемическая болезнь сердца (ИБС); рабдомиолиз; смерть (по причинам, не относящимся к определенным протоколом «конечным точкам» исследования). Общий анализ, скорректированный на 100 человеко-лет, не выявил новых, неожиданных, уникальных НЯ. Частота отдаленных НЯ у пациентов, получавших АРВТ с препаратом MVC, включая инфаркт миокарда и злокачественные новообразования, была низкой и не увеличивалась на протяжении 5 лет [14].
В исследовании, проведенном Р. Nasta и соавт. [15], изучалось влияние препарата MVC на степень фиброза у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ХГС. В исследование включены 59 пациентов (88% мужчины, средний возраст 46 лет). Среднее количество лимфоцитов CD4+ составляло 500 в 1 мкл. У 93% больных обна-
руживали 1-й или 4-й генотипы вируса гепатита С (ВГС). Средний уровень РНК ВГС достигал 5,4 log10 копий/мл. Все пациенты получали стабильную схему АРВТ, включавшую тенофовир/эм-трицитабин (TDF/FTC) + ATV/r. Больные рандомизированы на 2 группы: пациентам 1-й группы к указанной схеме АРВТ добавлен MVC, а пациенты 2-й группы продолжили лечение по прежней схеме. Во время исследования пациенты не получали лечения ХГС. До начала исследования всем пациентам проведена эластография печени. Пациенты обеих групп полностью сопоставимы по всем исследуемым показателям.
Через 24 недели исследования обнаружено существенное уменьшение плотности ткани печени (по данным эластографии) у больных, получавших MVC, по сравнению с пациентами контрольной группы (^=0,03). Среди больных, получавших MVC, увеличилась доля лиц со слабовыраженным фиброзом печени (F1) с 35 до 44% за счет уменьшения доли пациентов с циррозом печени (F4). В то же время в контрольной группе число лиц с фиброзом печени F1 уменьшилась с 57 до 47%, а число больных с 4-й стадией фиброза или циррозом печени (F4) увеличилась в 2 раза (с 14 до 28%) [15].
Применению препарата MVC в составе схем АРВТ у больных ВИЧ-инфекцией, ранее не получавших терапии, посвящено исследование MERIT (Maraviroc versus Efavirenz Regimens as Initial Therapy), в которое был включен 721 больной ВИЧ-инфекцией [14, 15]. Критериями включения в исследование были наличие R5-тропного вируса и уровень РНК ВИЧ-1 >2000 копий/мл. Среди пациентов 70% составляли мужчины, медиана числа лимфоцитов CD4+ достигала 250 в 1 мкл, а средний уровень РНК ВИЧ — 700 000 копий/мл. Больные рандомизированы на 2 группы: пациенты 1-й группы получали MVC 300 мг 2 раза в сутки, а 2-й группы — EFV 600 мг 1 раз в сутки. В качестве нукле-озидной основы схемы АРВТ все пациенты получали ZDV в комбинации с 3TC. До начала исследования у них не было обнаружено резистентности ВИЧ к EFV, ZDV и 3TC.
Через 48 недель лечения замороженные образцы плазмы повторно тестированы на тропность ВИЧ с применением нового, в 30 раз более чувствительного теста (Enhanced Sensitivity Trofile Assay — ESTA). При повторном тестировании у 106 (14,7%) больных выявлен вирус, тропный как к R5, так и Х4-рецепторам, в результате чего в окончательный анализ включены 311 больных в исследуемой группе и 303 — в группе сравнения. У одного пациента тропизм вируса исходно классифицирован неверно.
Используя метод оценки по времени до потери вирусологического ответа (TLOVR-анализ) спустя 96 недель после начала исследования, авторы выявили, что обе терапевтические схемы продемонстрировали сходную вирусологическую эффективность (РНК ВИЧ <50 копий/мл у 60,5% больных, получавших MVC, и у 60,7% получавших EFV) у пациентов, имевших R5-тропный вирус по данным ультрачувствительного метода. Сопоставимые результаты получены при оценке вирусологической эффективности обеих терапевтических схем в зависимости от исходного уровня РНК ВИЧ: более 100 000 копий/мл — 56 и 56,7% и менее 100 000 копий/мл — 63,8 и 63,4% соответственно [16].
В группе пациентов, получавших MVC, отмечено более существенное увеличение количества лимфоцитов CD4+ по сравнению с исходным. Через 48 недель лечения количество лимфоцитов CD4+ увеличилось на 174 в 1 мкл у пациентов исследуемой группы и на 144 в 1 мкл — в группе контроля, через 96 недель исследования — на 212 и на 171 в 1 мкл соответственно.
К 96-й неделе наблюдения частота прерывания лечения практически не различалась между 2 исследуемыми группами пациентов — 33,1% (MVC) и 34% (EFV), однако частота прерывания лечения из-за развития НЯ была выше в группе больных, получавших EFV (6,1 и 15,5% соответственно). Частота НЯ, связанных с лечением в целом, также была выше в группе пациентов, получающих EFV. К 96-й неделе исследования частота развития НЯ 3-й и 4-й степени тяжести составила 6,7 и 2,2% соответственно в группе MVC и 10,8 и 3,3% — в группе EFV [16].
Авторы исследования отмечают, что использование в составе схемы АРВТ препарата МУС значительно меньше влияло на частоту повышения уровней холестерина и липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). Так, через 96 недель уровни холестерина
А.В. Кравченко
и ЛПНП, превышающие верхнюю границу нормы, зарегистрированы у 10,8 и 6,3% больных, получавших MVC, и у 38,7 и 27,4% — EFV соответственно (p<0,0001). Доля пациентов, у которых отмечено повышение уровня ЛПНП до 2-й степени токсичности и более, составила 1,5 и 9,9% соответственно (p<0,0001) [16, 17].
Важным направлением, обеспечивающим проведение эффективной и безопасной АРВТ, является изменение успешной схемы лечения вследствие развития НЯ. В исследовании P. Vitiello и соавт. [18] у 20 больных ВИЧ-инфекцией, получавших эффективную схему АРВТ (уровень РНК ВИЧ <50 копий/мл, медиана числа лимфоцитов CD4+ 557 в 1 мкл), режим лечения изменен в связи с развитием НЯ или низкого количества лимфоцитов CD4+, и в терапевтическую схему включен MVC. Помимо оценки эффективности и безопасности терапии исследователи определяли изменение активации Т-лимфоцитов по уровню растворимых рецепторов CD30 (sCD30) в плазме крови, повышенный уровень которых ассоциирован с быстрым прогрессированием заболевания независимо от исходного уровня лимфоцитов CD4+.
Эффективность и безопасность схемы АРВТ оценивали через 2 и 6 мес после изменения режима лечения. Через 6 мес АРВТ у всех 20 больных уровень РНК ВИЧ сохранялся менее 50 копий/ мл, а прирост медианы числа лимфоцитов CD4+ составил 39 в 1 мкл. В одном случае у пациента, получавшего MVC и DRV/r, отмечено повышение репликации РНК ВИЧ до 154 копии/мл, в связи с чем MVC заменен на ETR. По сравнению с исходной концентрацией медиана снижения уровня sCD30 составила 8,22 нг/ мл (p=0,027) и 12,80 нг/мл (p=0,001) через 2 и 6 мес соответственно. Максимальное снижение содержания sCD30 наблюдали у пациентов с исходно выраженной активацией Т-клеток.
Оценка параметров безопасности терапии, проведенная через 2 и 6 мес лечения, не выявила существенных изменений лабораторных показателей. Отмечено некоторое снижение уровня триглицеридов в крови. Так, медиана содержания триглицеридов перед изменением схемы терапии составляла 1,55 ммоль/л, а спустя 2 и 6 мес — 1,3 ммоль/л. У 2 пациентов лечение MVC прервано по причине НЯ: через 3 и 6 мес после изменения схемы АРВТ вследствие выраженной головной боли и чувства хронической усталости соответственно [18].
Представляют интерес результаты исследования A4001078, в котором сравнивались эффективность и безопасность режимов, включающих 2 НИОТ TDF/FTC или MVC в сочетании с ATV/r. В исследовании принял участие 121 больной ВИЧ-инфекцией, ранее не получавший АРВТ [19]. Это открытое пилотное рандомизированное исследование IIb фазы. Критериями включения в исследование были наличие у пациентов R5-тропного вируса, исходный уровень РНК ВИЧ >1000 копий/мл и количество лимфоцитов CD4+ >100 в 1 мкл. Пациенты были рандомизированы на 2 группы: 1-я — 60 пациентов, получавших атазанавир/рито-навир (ATV/r) в сочетании с MVC (150 мг 1 раз в день); 2-я — 61 больной, получавший ATV/r + TDF/FTC.
Через 24 недели лечения эффективность режимов, включающих TDF/FTC или MVC, в сочетании с ATV/r была сопоставима. Доля пациентов с уровнем РНК ВИЧ <400 копий/мл и <50 копий/мл составила в 1-й группе 90 и 80%, а во 2-й группе — 93 и 89% соответственно. Прирост количества лимфоцитов CD4+ по сравнению с исходным был выше в группе пациентов, получающих MVC, чем у пациентов, получающих TDF/FTC, — 195 и 173 в 1 мкл соответственно. У пяти пациентов (3 - в группе ATV/r + MVC и 2 - в группе ATV/r + TDF/FTC) уровень РНК ВИЧ превышал 500 копий/мл, при этом ни в одном случае не было обнаружено развития резистентности ВИЧ, изменения тропизма вируса или потери чувствительности к лекарственным препаратам [19].
Частота развития выраженных НЯ у больных, получавших MVC, была почти в 2 раза меньше, чем в группе TDF/FTC (8,3 и 16,4% соответственно). Повышение уровня свободной фракции билирубина до 3—4-й степени токсичности зарегистрировано у 59,3 и 49,2% больных соответственно. Только 2 пациента 1-й группы прервали лечение из-за развития НЯ, но в обоих случаях НЯ не было обусловлено приемом MVC [19].
Заключение
Результаты проведенных исследований убедительно показали, что схемы АРВТ, включающие препарат маравирок (MVC), высокоэффективны и безопасны при длительном приеме у больных ВИЧ-инфекцией, инфицированных К5-тропным вирусом, вне зависимости от наличия или отсутствия предшествующей АРВТ, исходного уровня РНК ВИЧ и количества лимфоцитов CD4+. При этом препарат MVC является независимым фактором увеличения количества лимфоцитов CD4+, дополняя его эффективность и безопасность.
Кроме того, MVC обладает рядом положительных свойств, включая минимальное влияние на липидный состав крови и фар-макокинетику одновременно принимаемых лекарственных препаратов, что позволяет применять его при сочетанной патологии (вирусные гепатиты, туберкулез). MVC также не оказывает негативного влияния на функцию печени (включая повышение уровня билирубина и активности аминотрансфераз), не требует усилителя, в отличие от ИП, характеризуется отсутствием связи с приемом пищи.
Согласно протоколам диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией Национального научного общества инфекционистов Российской Федерации, а также рекомендациям ВОЗ, препарат MVC целесообразно назначать больным ВИЧ-инфекцией при неэффективности схем АРВТ первой и второй линии или развитии НЯ, обусловленных терапией [8, 9]. Перед включением в схему АРВТ препарата MVC крайне важно провести исследование тропизма ВИЧ к Я5-рецепторам и оптимизировать базовый режим лечения, учитывая индивидуальные особенности пациента, предшествующий опыт лечения и результаты исследования резистентности ВИЧ к лекарственным препаратам [8, 9].
Хотя препарат MVC и не лицензирован в странах Евросоюза для лечения пациентов, ранее не получавших АРВТ, в рекомендациях EACS предусмотрена возможность назначения MVC в составе альтернативных режимов первой линии терапии, при непереносимости или в отсутствие выбора препаратов из группы НИОТ [7]. Как правило, MVC назначают взрослым больным ВИЧ-инфекцией в дозе 300 мг 2 раза в сутки независимо от приема пищи. Поскольку метаболизм препарата осуществляется посредством системы цитохрома Р450 (изофермент 3А4), необходима коррекция суточной дозы MVC при одновременном назначении его с индукторами или ингибиторами системы цитохрома.
При одновременном использовании MVC и рифампицина, эфавиренза, этравирина, карбамазепина, фенитоина следует увеличить дозу MVC до 600 мг 2 раза в сутки. Концентрация MVC в крови увеличивается при одновременном его приеме с ИП (кроме типранавира/ритонавира), кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, нефазодоном, телитромицином, поэтому дозу MVC необходимо уменьшить до 150 мг 2 раза в сутки [9].
У женщин в III триместре беременности отмечено снижение на 21% максимальной концентрации MVC [20]. Поскольку данных недостаточно, в настоящее время препарат MVC не рекомендуется назначать беременным ВИЧ-инфицированным женщинам.
Противопоказан одновременный прием MVC со зверобоем продырявленным (Hypericumperforatum) [7, 9].
Таким образом, на основании доказанной эффективности и безопасности препарата MVC при длительном применении, он может быть рекомендован больным ВИЧ-инфекцией различных категорий, ранее получавшим АРВТ, у которых обнаружен R5-тропный вирус. Изменение схемы АРВТ и включение в нее препарата MVC может быть связано как с неэффективностью предшествующего режима лечения, так и с развитием НЯ, обусловленных терапией.
Внедрение в практику здравоохранения новых АРВП требует определения их клинико-экономических характеристик. Поэтому целесообразно также провести фармакоэкономический анализ применения препарата маравирок в РФ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Briz V., Poveda E, Soriano V. HIV entry inhibitors: mechanisms of action and resistance pathways. J Antimicrob Chemother 2006; 57: 619—627.
2. ConnorR.I., SheridanK.E., CeradiniD. etal. Change in coreceptor use correlates with disease progression in HIV-1—infected individuals. J Exp Med 1997; 185: 621—628.
3. Scarlatti G., Tresoldi E., Bjorndal A. et al. In vivo evolution of HIV-1 co-receptor usage and sensitivity to chemokine-mediated suppression. Nat Med 1997; 3: 1259—1265.
4. Fatkenheuer G., Pozniak A.L., Johnson M.A. et al. Efficacy of short-term monotherapy with maraviroc, a new CCR5 antagonist, in patients infected with HIV-1. Nat Med 2005; 11: 1170—1172.
5. Лопатухин А.Э., Киреев Д.Е., Куевда Д.А. Разработка единой стандартизованной методики определения тропизма ВИЧ у пациентов перед введением в состав АРВ-терапии препарата — антагониста CCR5-рецепторов. VII Всерос. науч.-практ. конф. с междунар. уч. «Молекулярная диагностика — 2010». Сб. тр. под ред. акад. РАМН В.И. Покровского, т. I. 2010: 59—63.
6. Лопатухин А.Э., Киреев Д.Е., Поляков А.Н. и др. Первый опыт применения стандартизированной генотипической методики определения тропизма ВИЧ. Клин лаб диагн 2013; 6: 46—48.
7. Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV-infected Adults in Europe (Version 6.1; November, 2012). European AIDS Clinical Society (http://www.europeanaidsclinicalso-ciety.org).
8. Обследование и антиретровирусная терапия у взрослых и подростков. Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ (обновленная версия 2012 г.) ВОЗ, Копенгаген 2012; 91.
9. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В. и др. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы 2012, № 6 (приложение).
10. Guidelines for the Use ofAntiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents. Developed by the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS) February 12, 2013 (http://AIDSinfo.nih.gov).
11. Gulick R.M., Lalezari J., Goodrich J. et al. Maraviroc for previously treated patients with R5 HIV-1 infection. New Engl J Med 2008; 359 (14): 1429—1441.
12. Hardy W.D., Gulick R.M., Mayer H. et al. Two-Year Safety and Virologie Efficacy of Maraviroc in Treatment-Experienced Patients With CCR5-Tropic HIV-1 Infection: 96-Week Combined Analysis of MOTIVATE 1 and 2. Acquir Immune Defic Syndr 2010; 55 (5): 558—564.
13. Ayoub A., Alston S, Goodrich J. et al. Hepatic safety and tolerabil-ity in the maraviroc clinical development program. AIDS 2010; 24: 2743—2755.
14. Gulick R., Fatkenheuer G., Burnside R. et al. 5-year safety evaluation of maraviroc in HrV-1-infected, treatment-experienced patients XIX International AIDS Conference. Washington, DC, USA, July 22—27, 2012; TUPE029.
15. Nasta P. Maraviroc (MVC) reduces liver stiffness (LS) in HIVhepatitis C (HCV) co-infected patients. 6th International AIDS Society (IAS) Conference on HIV Pathogenesis, Treatment and Prevention, Rome, 2011. abstract WEAB0105.
16. Cooper D.A., Heera J., Goodrich J. et al. Maraviroc versus efa-virenz, both in combination with zidovudine-lamivudine, for the treatment of antiretroviral-naive subjects with CCR5-tropic HIV-1 infection. J Infect Dis 2010; 201 (6): 803—813.
17. Sax P.E. Maraviroc for treatment-naive patients with HIV-1 infection: is the glass half empty or half full? J Infect Dis 2010; 201 (6): 797—799.
18. Vitiello P., Brudney D., MacCartney M. et al. Responses to Switching to Maraviroc-Based Antiretroviral Therapy in Treated Patients with Suppressed Plasma HIV-1-RNA Load. Intervirology 2012; 55: 172—178.
19. Mills A., Mildvan D., Podzamczer D. et al. Safety and immunoviro-logical activity of once daily maraviroc (MVC) in combination with ritonavir-boosted atazanavir (ATV/r) compared to emtricit-abine 200mg/tenofovir 300mg QD (TDF/FTC) + ATV/r in treat-ment-naïve patients infected with CCR5-tropic HIV-1 (Study A4001078): A week 24 planned interim analysis. Program and abstracts of the 17th International AIDS Conference; July 18—23, 2010; Vienna, Austria. Abstract THLBB203.
20. Colbers A., Best B., Wang J. et al. A Comparison of the Pharmacokinetics of Maraviroc during Pregnancy and Postpartum. 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI 2013), Atlanta, USA, 2013 Poster №931.
Поступила 14.08.2013
