CC BY
30© Коллектив авторов, 2014
Эффективность и безопасность схемы терапии, включающей ралтегравир и комбинированный препарат с фиксированными дозами ламивудина и абакавир, у пациентов с туберкулезом и ВИЧ-инфекцией, получавших рифабутин
А.В. КРАВЧЕНКО1, В.Н. ЗИМИНА2, А.А. ПОПОВА1, М.О. ДЕУЛИНА1, В.Г. КАНЕСТРИ1, Э.С. ИВАНОВА3, А.А. ЯКОВЛЕВ4, В.В. ПОКРОВСКИЙ1
1ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора, Федеральный научно-методический центр профилактики и борьбы со СПИДом, Москва; 2ФГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва; 3Санкт-Петербургское ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина»; 4ГУЗ «Областной центр по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», Пермь
The efficacy and safety of a therapy regimen including raltegravir and a fixed dose combination of lamivudine and abacavir in previously rifabutin-treated patients with tuberculosis and HIV infection
A.V. KRAVCHENKO1, V.N. ZIMINA2, A.A. POPOVA1, M.O. DEULINA1, V.G. KANESTRI1, E.S. IVANOVA3, A.A. YAKOVLEV4, V.V. POKROVSKY1
'Federal Research and Methodological Center for AIDS Prevention and Control, Central Research Institute of Epidemiology, Russian Inspectorate for the Protection of Consumer Rights and Human Welfare, Moscow; 2Peoples' Friendship University of Russia, Moscow; 3S.P. Botkin Clinical Infectious Diseases Hospital, Saint Petersburg; 4Regional Center for the Prevention and Control of AIDS and Infectious Diseases, Perm
Резюме
Цель исследования. Оценка эффективности и безопасности применения ралтегравира — RAL 2 раза в день в сочетании с фиксированной комбинацией абакавира (ABQ/ламивудина (3TC) 1 раз в день у больных ВИЧ-инфекцией и активным туберкулезом, не получавших ранее антиретровирусную терапию (АРВТ) и получавших рифабутин в схеме противотуберкулезной терапии (ПТТ).
Материалы и методы. Эффективность АРВТ оценивали у 28 пациентов по изменению уровня РНК ВИЧ и приросту количества лимфоцитов CD4+ в течение 48 нед лечения, которое завершили 15 (53,6%) пациентов. Основной причиной прерывания терапии был возврат пациентов к употреблению психоактивных веществ.
Результаты. Через 24 и 48 нед АРВТ уровень РНК ВИЧ достиг неопределяемых значений (менее 50 копий/мл) у 81,25 и 75% больных соответственно (по данным анализа, включающего пациентов, которые завершили исследование в соответствии с требованиями протокола). Только у 2 больных отмечена вирусологическая неэффективность терапии, вероятно, связанная с нарушениями режима приема препаратов. Прирост количества лимфоцитов CD4+ (по медиане) через 24 нед лечения составил 70 в 1 мкл, а спустя 48 нед терапии — 208,5 в 1 мкл. Применение одновременно АРВТ и ПТТ у 92,9% пациентов обусловило положительную динамику скиалогической картины в легких, а у 71,4% больных зарегистрировано полное рассасывание инфильтрации легочной ткани. У 3 (10,7%) больных течение сочетанной инфекции завершилось летальным исходом, обусловленным прогрессированием туберкулезного процесса, причем у 2 из них в течение первых 8 нед лечения. Одновременное использование ПТТ, включавшей рифабутин, и схемы АРВТ (RAL + ABC/3TC) было безопасным, поскольку только у 1 больного отмечено нежелательное явление (НЯ), связанное с приемом RAL (аллергическая реакция) и обусловившее отмену терапии. Ни в одном случае ПТТ не отменялась из-за развития НЯ.
Заключение. Схема АРВТ, включающая RAL и препараты ABC/3TC в виде фиксированной комбинации у взрослых пациентов с туберкулезом, сочетанным с ВИЧ инфекцией, и находящихся на комбинированном лечении туберкулеза с использованием рифабутина, может быть рекомендована для лечения больных этой категории.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, туберкулез, антиретровирусная терапия, ралтегравир, абакавир/ламивудин, рифабутин.
Aim. To evaluate the efficiency and safety of using raltegravir (RAL) twice daily in conjunction with a once-daily fixed dose combination of abacavir (ABC)/lamivudine (3TC) in patients with HIV infection and active tuberculosis who have not previously received antiretroviral therapy (ART) and have taken rifabutin as antituberculosis therapy (ATT).
Subjects and methods. The efficiency of ART was evaluated in 28 patients from a change in HIV RNA levels and from an increase in CD4+ lymphocyte counts during 48-week treatment that had been completed by 15 (53.6%) patients. The main reason for therapy discontinuation was that the patients returned to the use psychoactive agents.
Results. After 24 and 48 weeks of ART, the level of HIV RNA reached the undetectable values (less than 50 copies/ml) in 81.25 and 75% of the patients, respectively (according to an analysis including the patients who had completed the study in conformity with the requirements of the protocol). In only 2 patients, the virological therapy proved to be ineffective, which was likely to be associated with noncompliance with drug therapy. Following 24- and 48-week therapy, the increase in median CD4+ lymphocyte counts was 70 and 208.5 per |jl, respectively. The concurrent use of ART and ATT caused positive changes in the lung skiagraphic pattern in 92.9% of the patients and complete resolution of lung tissue infiltration in 71.4%. Mixed infection ended in a fatal outcome caused by a progressive tuberculous process in 3 (10.7%) patients, in 2 of them within the first 8 weeks of treatment. The concomitant use of ATT including rifabutin and an ART (RAL + ABC/3TC) regimen was safe since one patient was noted to have a RAL-related adverse event (AE) (an allergic reaction) and caused the patient to discontinue therapy. ATT was not discontinued because of AE in any case.
Conclusion. The ART regimen containing RAL and a fixed dose combination of ABC/3TC for adult patients with tuberculosis concurrent with HIV infection who are on combined therapy using rifabutin for tuberculosis may be recommended for the treatment of this category of patients.
Key words: HIV infection, tuberculosis, antiretroviral therapy, raltegravir, abacavir/lamivudine, rifabutin.
АРВТ — антиретровирусная терапия
ВИЧ/ТБ — сочетанная патология ВИЧ-инфекция/туберкулез ИИ — ингибиторы интегразы ИП — ингибиторы протеазы МБТ — микобактерии туберкулеза
НИОТ — нуклеозидные ингибиторы обратной транскрипта-зы ВИЧ
ННИОТ — ненуклеозидные ингибиторы обратной транс-криптазы ВИЧ
НЯ — нежелательные явления
ОТ-анализ (от англ. on treatment) — анализ, который включает пациентов, завершивших исследование в соответствии с требованиями протокола
ПТТ — противотуберкулезная терапия ХГС — хронический гепатит С ABC — абакавир FTC — эмтрицитабин
ITT-анализ — анализ данных в зависимости от назначенного лечения
RAL — ралтегравир TDF — тенофовир 3TC — ламивудин
Лечение больных с сочетанной патологией ВИЧ-инфекция/туберкулез (ВИЧ/ТБ) представляет сложную задачу, поскольку пациенту необходимо принимать большое количество лекарственных препаратов (4—6 противотуберкулезных и 3—4 антиретровирусных), между которыми существуют лекарственные взаимодействия [1—3]. Кроме того, пациент, помимо ВИЧ-инфекции и ТБ, может страдать другими вторичными и сопутствующими заболеваниями (церебральный токсоплазмоз, цитомегало-вирусная инфекции, пневмоцистная пневмония, хронические вирусные гепатиты и др.), лечение которых может создавать дополнительные сложности [2, 4]. У 83,9% пациентов с ВИЧ/ТБ, находившихся под нашим наблюдением, выявляли маркеры вирусных гепатитов [5].
Включение в схему противотуберкулезной терапии (ПТТ) рифампицина приводит к индукции активности ферментов системы цитохрома P450 (в первую очередь фермента CYP3A4), осуществляющих метаболизм ненуклео-зидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторов протеазы (ИП) ВИЧ, т.е. снижает концентрации этих антиретровирусных препаратов в сыворотке крови. В свою очередь ННИОТ через тот же самый механизм повышают концентрацию рифампицина в сыворотке [6]. Таким образом, лекарственные взаимодействия мо-
Сведения об авторах:
Зимина Вера Николаевна — доц. каф. туберкулеза РУДН им. Патриса Лумумбы; e-mail: vzimina@yandex.ru Попова Анна Анатольевна — к.м.н., н.с. СНИО ЭП СПИД ЦНИИЭ Роспотребнадзора
Деулина Марна Олеговна — н.с. СНИО ЭП СПИД ЦНИИЭ Роспотребнадзора; e-mail: dmarik@mail.ru
Канестри Вероника Геннадиевна — к.м.н., с.н.с. СНИО ЭП СПИД ЦНИИЭ Роспотребнадзора; e-mail: kanestri@yandex.ru Иванова Эльвира Сергеевна — к.м.н., зав. отд. лечебной помощи Пермского краевого центра по профилактике и борьбе со СПИДом; e-mail: aidscentr@mail.ru
Яковлев Алексей Авенирович — д.м.н., проф., главный врач ГУЗ КИБ им. С.П. Боткина
Покровский Вадим Валентинович — д.м.н., проф., акад. РАН, зам. директора по научной работе ЦНИИЭ Роспотребнадзора; e-mail: pokrovsky@hivrussia.net
гут привести к неэффективности антиретровирусных средств и повышению токсичности противотуберкулезных.
Согласно российским «Протоколам диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией», утвержденным Национальным научным обществом инфекционистов (2013 г.), предпочтительной схемой АРВТ для лечения больных ВИЧ-инфекцией, страдающих ТБ, являются нуклеозидная основа: зидовудин (или тенофовир или абакавир) + ламивудин, а также эфавиренз (в суточной дозе в зависимости от массы тела) [7].
Поскольку концентрации ИП ВИЧ в сыворотке крови существенно снижаются при сочетании их с рифампи-цином, большинство специалистов не рекомендуют одновременный прием этих препаратов [8—11].
Ингибитор интегразы (ИИ) ВИЧ ралтегравир (RAL) эффективен как против ВИЧ-1, так и ВИЧ-2, и имеет профиль токсичности, который не перекрывается с профилями токсичности противотуберкулезных препаратов, при этом требуется прием всего 2 таблеток RAL в день [7, 11]. Однако рифампицин отрицательно влияет на концентрацию RAL в плазме: отмечено уменьшение площади под фармакокинетической кривой (кривая концентрация—время, AUC — на 40%) ралтегравира, что обусловлено индукцией рифампицином уридиндифосфатглюкуро-нилтрансферазы, отвечающей за распад RAL. Исследование, проведенное у здоровых добровольцев, показало, что повышение дозы RAL в 2 раза (т.е. по 800 мг 2 раза в сутки) компенсирует этот эффект рифампицина и приводит к увеличению AUC на 27% по сравнению с RAL по 400 мг 2 раза в сутки без одновременного применения рифампи-цина [12].
У 2 пациентов с инфекцией ВИЧ-2 (один из них с сочетанной инфекцией ВИЧ-1/2), одновременно получавших рифампицин в составе ПТТ, проведено изучение
Контактная информация:
Кравченко Алексей Викторович — д.м.н., проф., в.н.с. СНИО ЭП СПИД ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора; 105275 Москва, 8-я ул. Соколиной горы, д. 15, корп. 2; тел. +7(495)366-0518; e-mail: kravtchenko@hivrussia.net
фармакокинетики увеличенной дозы RAL (800 мг 2 раза в сутки) [13]. Полученные показатели фармакокинетики RAL сопоставлены с соответствующими данными у ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших RAL по 400 мг 2 раза в сутки без одновременного применения рифам-пицина. Переносимость двойной дозы RAL у этих пациентов была хорошей. Полученные авторами данные, посвященные применению дозы RAL 800 мг 2 раза в сутки у ВИЧ-инфицированных больных, которые одновременно получали рифампицин, свидетельствуют о несколько более интенсивном воздействии удвоенной дозы RAL по сравнению с дозой 400 мг 2 раза в сутки, применяемой без рифампицина у здоровых добровольцев.
В следующем исследовании эффективность и безопасность RAL в составе схем АРВТ изучали у 8 больных ВИЧ/ТБ, получавших рифампицин [14]. Среди 8 пациентов было 6 мужчин, медиана возраста составила 47 лет. У 6 больных диагностирован хронический гепатит С (ХГС). На момент выявления ТБ 4 пациента получали АРВТ: 2 НИОТ (3 — тенофовир/эмтрицитабин —TDF/FTC; 1 — абакавир/ламивудин — АВС/3ТС) и ИП (3 — атазанавир/ ритонавир; 1 — дарунавир/ритонавир). У всех пациентов концентрация РНК ВИЧ была <20 копий/мл, а медиана количества лимфоцитов CD4+ составляла 332 в 1 мкл (236—589 в 1 мкл). АРВТ у этих пациентов не прерывали, однако ИП заменили на RAL в дозе 800 мг 2 раза в сутки; 4 больным АРВТ назначили впервые (TDF/FTC + RAL 800 мг 2 раза в сутки). Исходный уровень РНК ВИЧ у этих пациентов был равен 5,0±0,8 lg копий/мл, а медиана числа лимфоцитов CD4+ — 118 в 1 мкл (9—224 в 1 мкл). На момент окончания лечения ТБ у пациентов, ранее получавших АРВТ, уровень РНК ВИЧ сохранялся <20 в 1 мкл, а медиана количества лимфоцитов CD4+ увеличилась до 455 в 1 мкл (268—666 в 1 мкл). У всех пациентов, начавших АРВТ после установления диагноза ТБ, концентрация РНК ВИЧ снизилась до неопределяемых значений (<20 копий/мл), а медиана числа лимфоцитов CD4+ составила 238 в 1 мкл (208—265 в 1 мкл). Ни у одного из пациентов не отметили развития синдрома восстановления иммунной системы. Лечение ТБ у всех больных было эффективным. Переносимость как ПТТ, так и АРВТ была хорошей. Не выявлено нежелательных явлений (НЯ), связанных с ПТТ и АРВТ, приведших к отмене или изменению схемы терапии. Несмотря на наличие ХГС у 75% больных, гепа-тотоксические реакции не зарегистрированы. Ни в одном случае не отменяли или изменяли схему терапии ТБ и/или ВИЧ-инфекции [14].
В исследование ANRS 12 180 REFLATE TB (многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование II фазы) включены 153 больных ВИЧ/ТБ, которых рандо-мизировали в соотношении 1:1:1 на 3 группы [15]. Пациенты 1-й группы получали стандартную дозу RAL (400 мг 2 раза в сутки), 2-й группы — двойную дозу RAL (800 мг/сут), 3-й группы — эфавиренз в стандартной дозе (600 мг/сут). Помимо указанных препаратов все больные получали TDF/FTC и рифампицин в составе схемы ПТТ.
Через 24 нед лечения у больных 2-й группы получены наилучшие результаты по эффективности схемы АРВТ: доля больных с РНК ВИЧ <50 копий/мл составила 78%, <400 копий/мл — 82%, прирост количества лимфоцитов CD4+ — 180 в 1 мкл. У больных 1-й и 3-й групп — 76, 80%, 152 клетки/мкл и 63, 76%, 161 клетка/мкл соответственно.
Неэффективность терапии (РНК ВИЧ >50 копий/мл через 24 нед АРВТ) отмечена только у 8% больных, получавших двойную дозу RAL, у пациентов 2 других групп — у 24 и 29% соответственно. При развитии неэффективности терапии частота мутаций резистентности у больных 2-й группы была наименьшей (1 мутация резистентности к НИОТ и 1 — к ИИ), тогда как у больных 1-й группы обнаруживали по 4 мутации резистентности к НИОТ и ИИ, а у пациентов 3-й группы — 5 мутаций к НИОТ и 4 — к ННИОТ.
Несмотря на увеличение суточной дозы RAL у больных 2-й группы частота развития НЯ практически не различалась у больных всех 3 групп [15].
Таким образом, использование RAL в двойной дозе оказалось эффективным и безопасным и рекомендовано больным ВИЧ/ТБ, получающим рифампицин в составе схемы ПТТ.
В соответствии с российскими «Протоколами диспансерного наблюдения лечения больных ВИЧ-инфекцией» при необходимости использования рифампицина в схеме ПТТ в составе схемы АРВТ можно использовать RAL, при этом его суточную дозу следует увеличить в 2 раза: RAL 800 мг (2 таблетки) 2 раза в день в сочетании с TDF (или зидовудин) и 3ТС [7].
При необходимости рифампицин может быть заменен рифабутином, который существенно в меньшей степени влияет на метаболизм антиретровирусных препаратов. Его можно использовать вместе со всеми ИП (за исключением саквинавира, не усиленного ритонавиром), снижая дозу рифабутина до 150 мг/сут. Рифабутин также можно назначать со всеми ННИОТ (кроме рилпивирина), а также с ИИ ВИЧ и препаратами, блокирующими присоединение ВИЧ к клетке (ингибиторы фузии и рецепторов CCR5) [7, 9—11]. Важно отметить, что по своей противотуберкулезной активности рифабутин не уступает рифам-пицину [16].
В ряде случаев в схеме ПТТ необходимо все же оставить рифампицин (например, для парентерального введения при развитии менингоэнцефалита или тяжелого эзо-фагита). В этом случае в составе схемы АРВТ третьим препаратом в дополнение к нуклеозидной основе можно использовать следующие:
— эфаверенз, увеличивая его дозу с 600 до 800 мг/сут при массе тела пациента более 60 кг;
— RAL или маравирок, увеличивая их суточную дозу в 2 раза;
— энфувиртид (ингибитор процесса фузии), при этом дозы рифампицина и энфувиртида остаются неизменными [8].
Поскольку схема АРВТ, включающая RAL и комбинированный препарат с фиксированными дозами лами-вудина и абакавира (ABC/3TC), обладает благоприятными характеристиками в отношении фармакокинетики и токсического воздействия, ее применение может представлять хорошую альтернативу существующим режимам комбинированного антиретровирусного лечения, содержащим ННИОТ и ИП, которые используются для лечения пациентов с сочетанным ТБ и находящихся на ПТТ.
Главной целью исследования была оценка эффективности комбинированной АРВТ (RAL + ABC/3TC) у пациентов с ВИЧ/ТБ.
Дополнительные цели: оценка безопасности АРВТ (RAL + ABC/3TC) у пациентов с ВИЧ/ТБ; оценка эффек-
тивности стандартной ПТТ с использованием рифабути-на у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ТБ, в сочетании с АРВТ (RAL + ABC/3TC); оценка безопасности стандартной ПТТ с использованием рифабутина у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ТБ в сочетании с АРВТ (RAL + ABC/3TC).
Материалы и методы
Исследование NCT01059422 — открытое описательное многоцентровое пилотное клиническое испытание IIIb фазы без разделения на сравнительные группы для оценки эффективности и безопасности применения RAL (режим приема 2 раза в день) в сочетании с фиксированной комбинацией ABC/3TC (режим приема 1 раз в день) у пациентов с ВИЧ-инфекцией и активным ТБ, не получавших ранее АРВТ и применявших рифабутин в схеме ПТТ.
В исследование принимали участие сотрудники 3 центров: Федерального научно-методического центра по профилактике и борьбы со СПИДом Москвы; ФБУН «Центральный НИИ эпидемиологии Роспотребнадзора»; Санкт-Петербургского ГУЗ «Клиническая инфекционная больница им. С.П. Боткина», Санкт-Петербург; ГУЗ «Областного центра по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями», Пермь.
В процессе скрининга обследованы 35 пациентов, из которых 7 выбыли по результатам лабораторных исследований (в одном случае получен положительный результат теста на HLA B*5701). В исследование включены 20 мужчин и 8 женщин в возрасте от 21 года до 52 лет (средний возраст 33 года). Все участники принадлежали к европеоидной расе. У 20 (71,4%) пациентов заражение ВИЧ произошло при внутривенном введении психоактивных веществ, у 7 — при гетеросексуальных и у 1 — при гомосексуальных контактах. У 21 (75%) из 28 больного обнаружены антитела к вирусу гепатита С.
Поскольку данное исследование являлось пилотным, размер выборки выбран исходя из практических, а не статистических соображений и вычислений мощности. В исследование включены только 28 человек, что обусловлено сложной популяцией пациентов. Существующая выборка (28 пациентов) позволила сделать выводы о том, является ли схема RAL + ABC/3TC эффективной и безопасной у пациентов с ВИЧ/ТБ.
При наборе субъектов исследования и проведении самого исследования использованы процедуры в полном соответствии международным принципам Надлежащей клинической практики, а также соответствующим нормам и правилам Росздравнадзо-ра, действующим в Российской Федерации.
Основные критерии включения в исследование: возраст старше 18 лет; отсутствие предшествующей АРВТ («АРВТ-наивные»), что определялось как менее 7 дней опыта приема НИ-ОТ + ННИОТ или ИП; уровень РНК ВИЧ-1 >1000 копий/мл на момент базового скрининга; уровень лимфоцитов CD4+ 50—350 в 1 мкл; предполагаемый или подтвержденный диагноз ТБ, использование препаратов первого ряда ПТТ на протяжении не менее 14 дней, предположительный срок ПТТ не менее 24 нед; документированный отрицательный результат теста на наличие аллеля HLA B*5701 посредством генетического тестирования на HLA.
У всех пациентов ТБ диагностирован впервые. Во всех случаях регистрировали ТБ органов дыхания (100%), в том числе у 5 (17,9%) пациентов — ТБ множественных локализаций. У 13 (46,4%) из 28 больных методом микроскопии и/или посева в мокроте обнаружены микобактерии туберкулеза (МБТ), еще у 3 (10,7%) больных МБТ обнаружили в другом диагностическом материале — в плевральном экссудате (n=2), содержимом брюшной полости при проведении лапароскопии.
Настоящее исследование включало три периода — скрининг, лечение и последующее наблюдение. Пациенты, получавшие ПТТ на основе рифампицина, переведены на рифабутин (300 мг/сут), как минимум за 14 дней до начала АРВТ. Схема ПТТ помимо рифабутина включала изониазид, пиразинамид и этам-бутол в стандартных дозах.
Период лечения с 1-го дня до 48-й недели включал 7 визитов, а период последующего наблюдения (через 2—4 нед после визита на 48-й неделе или визита досрочного прекращения) включал 1 визит для анализа продолжающихся НЯ и новых серьезных НЯ. Таким образом, пациентам проводили 10 плановых обследований: скрининговое (2 исследования), исходное (1-й день), через 4, 8, 12, 24, 36 и 48 нед и при визите наблюдения.
При скрининговом обследовании после подписания пациентом формы информированного согласия ему присваивали уникальный идентификационный номер. Во время скрининго-вого визита всех пациентов обследовали для выявления аллеля HLA B*5701. У всех пациентов получен отрицательный результат и ни у одного участника исследования не отметили развития клинических симптомов, вызывающих подозрение на реакцию гиперчувствительности ABC, что могло бы потребовать замены фиксированной комбинации ABC/3TC.
Абсолютное и относительное содержание лимфоцитов CD4+ (определяли методом проточной цитометрии) и уровень РНК ВИЧ (полимеразная цепная реакция) исследовали на скрининге, через 4, 12, 24, 36 и 48 нед АРВТ. Параметры анализа периферической крови и биохимического анализа крови — до лечения, через 4, 8, 12, 24, 36 и 48 нед терапии. Степень выраженности отклонений гематологических и биохимических показателей оценивали по международной шкале НЯ [17].
До начала АРВТ медиана уровня РНК ВИЧ составляла 5,05 log10 копий/мл, а медиана количества лимфоцитов CD4+ — 220 в 1 мкл. У 13 (46,3%) больных количество лимфоцитов CD4+ было менее 200 в 1 мкл.
Рентгенографию грудной клетки проводили пациентам на скрининге, на 8, 24 и 48-й неделях.
Участник исследования получал лечение до 48-й недели, за исключением случаев возникновения НЯ и соответствующего изменения терапии или развития вирусологической неэффективности, которое требовало исключения участника из исследования. Об адекватном соблюдении режима лечения исследуемыми препаратами судили на основании подсчета оставшихся таблеток.
Статистическую обработку полученных данных проводили с использованием программ Microsoft Office Excel для Windows XP Professional, версия 2007 г. Определяли среднее значение, стандартное отклонение, медиану. Для оценки различий значений в процессе лечения применяли программу Biostat, использовали критерий Стьюдента и парный критерий Стьюдента с достоверностью 95% (р<0,05).
Результаты
Завершили 4 и 8 нед АРВТ 26 (92,9%) пациентов, 12 нед — 22 (78,6%), 24 нед — 20 (71,4%), 36 нед — 18 (64,3%), 48 нед — 15 (53,6%).
Выбыли из-под наблюдения в связи с возвратом к употреблению психоактивных веществ 9 пациентов, 4 (14,3%) — из-за развития НЯ, обусловивших прекращение участия в исследовании (в одном случае предположена взаимосвязь «аллергической реакции» и RAL, а в 3 случаях причиной прекращения участия в исследовании была смерть больного в связи с прогрессированием туберкулезного процесса).
Через 24 нед АРВТ уровень РНК ВИЧ (по медиане) снизился на 3,43 lg копий/мл и достиг неопределяемых значений (менее 50 копий/мл) у 81,25% больных (по данным анализа, который включает пациентов, завершивших исследование в соответствии с требованиями протокола — ОТ-анализ — от англ. on treatment). Уровень РНК ВИЧ менее 400 копий/мл регистрировали у 15 (93,75%) из 16 больных, у которых проведено исследование уровня РНК ВИЧ через 24 нед терапии (табл. 1; см. рисунок).
Таблица 1. Динамика уровня РНК ВИЧ в плазме крови и содержания лимфоцитов CD4+ в процессе исследования (ОТ-анализ)
Показатель Скрининг (и=28) 4 нед (n=25) 12 нед (n=23) 24 нед (n=20) 36 нед (n=17) 48 нед (n=14)
РНК ВИЧ, 18 копий/мл:
M±SD 6,48+6,85 3,93+4,40 2,10+2,32 1,85+2,01 3,79+4,30 3,72+4,25
медиана 5,09 2,36 1,7 1,66 1,6 1,7
CD4+, в 1 мкл:
M±SD 210+83,9* 314+159,1 301+137,0 342+184,9* 373+152,7 446+303,2*
шт—шах 57—350 73—620 48—620 128—937 176—732 176—1378
медиана 220 300 320 290 340 428,5
CD4+ <200 в 1 мкл, %: 46,3 32 26,1 20 5,6 7,1
CD4+, %:
M±SD 16,9+5,55** 19,1+7,55 22+7,89 22,5+9,01** 25,8+9,42 23,1+9,43**
шт—шах 4—39 7—36 10—34 10—42 11—42 13—38
медиана 18 19 23 21 24 19,5
Примечание. * — р=0,0028 для различий между показателями при скрининговом обследовании и на 24-й неделе;р=0,002 для различий между показателями при скрининговом обследовании и на 48-й неделе; ** — р=0,0369 для различий между показателями при скрининговом обследовании и на 24-й неделе; р=0,002 для различий между показателями при скрининговом обследовании и на 48-й неделе.
Число пациентов с уровнем РНК ВИЧ <400 и <50 копий/мл в процессе АРВТ (ОТ- и ^^анализ).
ПГ-анализ — анализ данных в зависимости от назначенного лечения.
Через 48 нед терапии исследование уровня РНК ВИЧ проведено у 12 пациентов. Отмечено сохранение снижения медианы уровня РНК ВИЧ на 3,39 копий/мл по сравнению с исходными данными. Число больных с уровнем РНК ВИЧ менее 50 копий/мл составила 75%, а менее 400 копий/ мл — 91,7% (ОТ-анализ). Если учитывать всех включенных в исследование пациентов (1ТТ-анализ), то доля больных с уровнем РНК ВИЧ менее 50 копий/мл составила 32,1% (9 из 28), а менее 400 копий/мл — 39,3% (11 из 28).
У 2 больных отмечена вирусологическая неэффективность терапии, вероятно, связанная с нарушениями режима приема препаратов.
Проведенное исследование показало также иммунологическую эффективность схемы АРВТ, включавшей RAL + ABC/3TC. Через 24 нед лечения прирост количества лимфоцитов CD4+ (по медиане) составил 70 в 1 мкл, а спустя 48 нед терапии — 208,5 в 1 мкл. Отмечено достоверное увеличение и средних значений абсолютного и относительного содержания лимфоцитов CD4+ как через 24, так и через 48 нед АРВТ (p=0,0028—0,002 и p=0,0369— 0,002 соответственно). Кроме того, если до начала терапии количество лимфоцитов CD4+ было менее 200 в 1 мкл у 46,3% больных, то спустя 24 и 48 нед АРВТ — у 20 и 7,1% соответственно (табл. 2).
Оценка степени соблюдения режима приема препаратов показала, что через 4 нед АРВТ 25 (96,2%) из 26 больных приняли 100% доз лекарственных препаратов (2 пациента выбыли), через 8 нед — 24 (96%) из 25 больных (3 выбыли). У этих 3 пациентов длительность лечения расценена как равная «0», так как 2 пациента не вернулись в исследуемый центр на 4-й неделе, а у 1 пациента на 4-й и 8-й неделях отмечена низкая степень соблюдения режима приема препаратов (заболевание закончилось летальным исходом). Через 12 нед высокая степень соблюдения режима приема препаратов АРВТ обнаружена у 20 (90,9%) из 22 пациентов (выбыли 6). Начиная с 24-й недели лечения, все пациенты, кроме одного, продолжавшие получать АРВТ, полностью принимали все предписанные им лекарственные средства.
Полный курс лечения ТБ (48 нед) завершили 15 (53,6%) пациентов. По данным рентгенографии, через 24 нед ПТТ положительную динамику регистрировали у 19 (95%) из 20 больных, в том числе у 6 (30%) отмечено полное рассасывание инфильтратов в легочной ткани. У 1 больного не отметили существенной динамики патологических изменений в легочной ткани. Через 48 нед лечения данные рентгенографии органной грудной клетки получены у 14 (93,3%) из 15 больных. У 13 (92,9%) из 14 пациентов отмечена положительная динамика рентгенологической картины, в том числе у 10 (71,4%) из 14 больных регистрировали полное рассасывание инфильтратов легочной ткани. Только у 1 (7,2%) больного отмечена отрицательная динамика рентгенологической картины с появлением инфильтрации легочной ткани в сегменте SIX правого легкого. Из 13 пациентов-бактериовыделителей основной курс ПТТ закончили 8. Прекращение бактериовыделения достигнуто у всех 8 больных через 2 мес от начала ПТТ (результаты подтверждены микроскопически и культураль-ным методом).
В процессе исследования зарегистрировано 51 НЯ, из которых 49 (96,08%) расценены как не связанные с исследуемой АРВТ. 1 (1,96%) НЯ — аллергическая реакция средней степени тяжести, вероятно, связано с препаратом (RAL), и 1 (1,96%) — бессонница легкой степени тяжести — обусловлено препаратами с малой долей вероятности.
Зарегистрировано 4 (14,3%) НЯ, обусловивших прекращение участия пациентов в исследовании. У 1 пациента предположительно имелась взаимосвязь «аллергической реакции», развившейся на 1-й неделе терапии, и RAL. У 3 больных причиной прекращения участия в исследовании был летальный исход в связи с прогрессиро-ванием туберкулезного процесса (туберкулезный менин-гоэнцефалит на 8-й неделе АРВТ, анемия IV степени токсичности и кишечное кровотечение на 36-й неделе АРВТ, связанные с течением туберкулезного процесса, и легоч-но-сердечная недостаточность на 4-й неделе АРВТ).
У 2 пациентов регистрировали повышение до III—IV степени токсичности уровней активности аминотрансфе-раз, обусловленное в одном случае развитием токсического гепатита (внутривенное введение наркотика), а в другом — обострением ХГС, что не привело к отмене лечения (табл. 3).
Только у 1 пациента на 4-й неделе терапии наблюдали развитие панцитопении (анемия, лейкопения и тром-боцитопения) IV степени, обусловленной ПТТ, после
Таблица 3. Число случаев отклонений параметров биохимического анализа крови по степени токсичности в процессе АРВТ у больных ВИЧ/ТБ
Показатель Степень НЯ До лечения (n=28) 4 нед (n=26) 8 нед (n=26) 12 нед (n=21) 24 нед (n=20) 36 нед (n=17) 48 нед (n=15)
Аланинаминотрансфераза 4(14,3) 2 (8) 5(19,2) 5 (23,8) 8 (32) 5 (27,8) 4 (26,7)
III- -IV 0 0 0 0 0 0 1 (6,7)
Аспартатаминотрансфераза I- II 9(32,1) 4 (15,4) 4(15,4) 6 (28,6) 5 (25) 5 (29,4) 4 (26,7)
III- IV 0 0 0 0 0 0 2(13,3)
Билирубин общий I- II 0 0 0 1 (4,8) 0 0 1 (6,7)
III- IV 0 0 0 0 0 0 0
Холестерин I- II 1 (3,6) 2 (7,7) 1 (3,8) 1 (4,8) 2 (10) 2 (11,1) 2(13,3)
III- IV 0 0 0 0 0 0 0
Триглицериды I- II 0 0 0 0 0 0 0
III- IV 0 0 0 0 0 0 0
Креатинин I- II 0 1 (3,8) 0 0 0 0 0
III- IV 1 (3,6) 0 1 (3,8) 0 0 0 0
Глюкоза I- II 1 (3,6) 0 1 (3,8) 0 0 2 (11,1) 0
III- IV 0 0 0 0 0 0 0
КФК I- II 0 0 0 0 0 0 0
III- IV 0 0 0 0 0 0 0
Примечание. Данные представлены в виде абсолютного числа (%).
коррекции которой НЯ купировались. Не зарегистрировано ни одного случая прекращения ПТТ по причине НЯ.
К неэффективности схемы АРВТ можно отнести случаи, при которых уровень РНК ВИЧ превышал 400 копий/мл, а также случаи прекращения лечения из-за развития НЯ, обусловленных исследуемыми препаратами, или в связи со смертью пациента. Завершили исследование 15 пациентов, у 11 больных уровень РНК ВИЧ был менее 400 копий/мл. У 2 больных отмечена вирусологическая неэффективность лечения, вероятно, связанная с пропусками приема лекарств, а у 2 пациентов исследование уровня РНК ВИЧ не проведено. В процессе исследования 1 больной выбыл из-за развития НЯ, 3 — в связи с неблагоприятным исходом заболевания, 9 — вследствие возврата к приему психоактивных веществ.
Терапевтическая эффективность схемы АРВТ — это число пациентов с неопределяемым уровнем РНК ВИЧ, вычитаемое из суммарного числа больных, закончивших терапию, и больных, выбывших в связи с НЯ или смертью. Таким образом, терапевтическая эффективность схемы АРВТ составила 64,7%.
Заключение
Схема АРВТ, включающая RAL и фиксированную комбинацию ABC/3TC, эффективна у пациентов с соче-танной инфекцией ВИЧ/ТБ, получавших рифабутин, поскольку через 48 нед лечения уровень РНК ВИЧ (по медиане) снизился на 3,39 lg копий/мл и достиг менее 50 копий/мл у 75%, а у 91,7% больных — менее 400 копий/мл (ОТ-анализ). Только у 2 больных отмечена вирусологическая неэффективность терапии, вероятно, связанная с нарушениями режима приема препаратов. Об иммунологической эффективности данной схемы терапии свидетель-
ствовал прирост количества лимфоцитов CD4+, который составил 208,5 в 1 мкл (по медиане) через 48 нед АРВТ. Зарегистрировано также существенное уменьшение доли пациентов с уровнем лимфоцитов CD4+ менее 200 в 1 мкл (с 46,3 до 7,1%).
Применение одновременно АРВТ и ПТТ у 92,9% пациентов обусловило положительную динамику скиалоги-ческой картины в легких, а у 71,4% больных зарегистрировано полное рассасывание инфильтрации легочной ткани. У всех пациентов, закончивших основной курс лечения ТБ, имевших положительные результаты исследования мокроты на МБТ, после 2 мес ПТТ МБТ не обнаружены. У 3 (10,7%) больных течение сочетанной инфекции завершилось летальным исходом, обусловленным про-грессированием туберкулезного процесса, причем у 2 из них в течение первых 8 нед лечения.
Одновременное использование ПТТ, включавшей рифабутин, и схемы АРВТ (RAL + 3TC/ABC) безопасны, поскольку только у 1 больного отмечено НЯ, связанное с приемом RAL (аллергическая реакция) и обусловившее отмену терапии. У 1 пациента наблюдали развитие пан-цитопении IV степени, обусловленной проводимой ПТТ, после коррекции которой, явления НЯ были купированы. Ни в одном случае ПТТ не отменена из-за развития НЯ.
Таким образом, схема АРВТ, включающая RAL и препараты ABC/3TC в виде фиксированной комбинации, у взрослых пациентов с ВИЧ/ТБ и находящихся на комбинированном лечении ТБ с использованием рифабутина может быть рекомендована для лечения больных этой категории.
Для проведения исследования NCT01059422 получен грант от фармацевтических компаний ViiV Healthcare и MSD.
ЛИТЕРАТУРА
1. Зимина В.Н., Кравченко А.В., Батыров Ф.А. и др. Комбинированная противотуберкулезная и антиретровирусная терапия у больных туберкулезом в сочетании с ВИЧ-инфекцией: эффективность и переносимость. Туб и бол легких 2012; 2: 37— 43.
2. Кравченко А.В., Зимина В.Н. Антиретровирусная терапия у больных ВИЧ-инфекцией и туберкулезом. Инфекц бол: новости, мнения, обучение 2012; 1: 15—21.
3. Пантелеев А.М., Рахманова А.Г. Антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных, больных туберкулезом. Инфекционные болезни-2009: альманах. СПб 2009: 150—153.
4. Канестри В.Г., Зимина В.Н., Кравченко А.В. и др. Сочетанная терапия ВИЧ-инфекции и туберкулеза: анализ безопасности и переносимости. Инфекц бол 2012; 3: 5—9.
5. Зимина В.Н. Совершенствование диагностики и эффективность лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией при различной степени иммуносупрессии: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М 2012; 44.
6. Sathia L, Obiorah I., Taylor G. et al. Concomitant use of nonnu-cleoside analogue reverse transcriptase inhibitors and rifampicin in TB/HIV type 1-coinfected patients. Aids Res Hum Retrovirus 2008; 2 (7): 897—901.
7. Покровский В.В., Юрин О.Г., Кравченко А.В. и др. Протоколы диспансерного наблюдения и лечения больных ВИЧ-инфекцией. Эпидемиол и инфекц бол 2013; 6: 1—32.
8. Обследование и антиретровирусная терапия у взрослых и подростков. Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ (обновленная версия 2012 г.) ВОЗ, Копенгаген 2012; 91.
9. Guidelines for the Clinical Management and Treatment of HIV-infected Adults in Europe (Version 7,0; November, 2013). European AIDS Clinical Society (http://www.europeanaidsclinicalso-ciety.org).
10. Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-infected Adults and Adolescents, May 7, 2013 (http://AIDSinfo.nih.gov).
11. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents //Developed by the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV Infection convened by the Department of Health and Human Services (DHHS) May 1, 2014 (http://AIDSinfo.nih.gov).
12. Wenning L.A., Hanley W.D., Brainard D.M. et al. Effect of rifampin, a potent inducer of drug-metabolizing enzymes, on the pharmacokinetics of raltegravir. Antimicrob Agents Chemother 2009; 53: 2852—2856.
13. Burgera D.M., Magis-Escurrac C., van den Berkd G.E.L., Gelincke L.B.S. Фармакокинетика удвоенной дозы ралтегравира у двух пациентов с ВИЧ-инфекцией и туберкулезом. AIDS (русское издание) 2011; 4 (2): 229—231.
14. Mena М., Va zquez P., Castro A. et al. Clinical experience of ralte-gravir containing regimens in HIV-infected patients during ri-fampicin-containing treatment of tuberculosis. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 951—952.
15. Grinsztejn B., De Castro N., Arnold V. et al. A randomized multicenter open-label trial to estimate the efficacy and safety of two doses of raltegravir (RAL) to efavirenz (EFV) for the treatment of HIV-TB co-infected patients: results of the ANRS 12 180 Reflate TB trial. Program and abstracts of the XIX International AIDS Conference; July 22—27, 2012; Washington, DC. Abstract THLBB01.
16. Козлов С.Н., Страчунский Л.С. Современная антимикробная химиотерапия: Руководство для врачей. М: МИА 2009; 448.
17. Division of AIDS Table for Grading the Severity of Adult and Pediatric Adverse Events/ Versoin 1.0, December 2004; Clarification August 2009 http://rsc.techres.com/Document/safetyandp-harmacovigilance/Table_for_Grading_Severity_of_Adult_Pedi-atric_Adverse_Events.pdf
Поступила 04.06.2014
