CC BY
22
■ А. В. Смирнов и ар. Применение Октагама при тяжелых инфекционных заболеваниях v летей
лых инфекционных заболеваниях у детей из расчета 2 г/кг массы тела в сутки.
2. Назначение Октагама больным с врожденной ЦМВ-инфекцией приводит к уменьшению клинико-ла-бораторных проявлений заболевания.
Применение Октагама в комплексном лечении детей с вирусными энцефалитами способствует купированию общеинфекционных, общемозговых и очаговых симптомов.
3. Октагам является безопасным препаратом и легко переносится детьми с цитомегаловирусной инфекцией и вирусными энцефалитами.
Литература:
1. Володин Н. Н., Дегтярева М. В. // Педиатрия. — 1997. — № 4. — С. 92—99.
2. Зайцева Н. С, Долгина Е. Н., Непокульчицкая Н. В., Сам-сыгина Г. Л. // Педиатрия. — 1994. — № 4. — С. 20—24.
3. Amato М. et al. // Amer. J. Pcnnatol. — 1995. — Vol. 12. — № 5. — P. 306—309.
4. Casali P., Schettino E. // Curr. Top. Microbiol Immunol. — 1996. — Vol. 210. — P. 167—179.
5. Debre M. et al. // Lancet. — 1993. — Vol. 342. — P. 945.
6. Greenough A. // Curr. Opin. Pediatr. — 1996. — Vol. 8. — № 1. — P. 6—10.
Применение препарата «Гепон» при острых и хронических вирусных гепатитах у детей
Т. В. Чередниченко, Г. В. Чаплыгина, В. Ф. Учайкин
РОССИЙСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ, МОСКВА
Изучена эффективность нового препарата «Гепон» у 24 больных (10 — с гепатитом А, 7 — с гепатитом В, 7 — с ХГС). Группу контроля составил 31 больной: 10 — с гепатитом А, 12 — с гепатитом В и 9 — с ХГС, которые получали базисную терапию. Установлено, что при гепатитах А и В под влиянием Гепона быстрее исчезают симптомы болезни, нормализуются показатели билирубина и ферментов.
При ХГС лечение Гепоном способствует подавлению репликации вируса гепатита С (падению титров РНК НСУ). Ключевые слова: гепатит А, гепатит В, хронический гепатит С, гепон, репликация НСУ.
Вирусные гепатиты относятся к заболеваниям, основой которых является иммунопатологический процесс. При этом регистрируются существенные сдвиги в иммунной и макрофагальной системах: дефицит общего числа Т-лимфоцитов, дисбаланс иммуно-регуляторных субпопуляций, нарушение функционального состояния макрофагов.
Острые гепатиты характеризуются транзиторными изменениями иммунологических показателей и нередко выраженным дефицитом функции макрофагов. В итоге при остром гепатите формируется адекватный иммунный ответ, приводящий к санации от вируса возбудителя и выздоровлению. Однако в 3—5% случаев при гепатите А и гепатите В наблюдается затяжное течение заболевания вследствие запаздывания адекватного иммунного ответа. Особое положение занимает гепатит С, который, даже начавшись остро, в 53— 80% переходит в хроническую форму [1—3].
Хронические вирусные гепатиты отличаются стойкостью иммунологических сдвигов, которые оказываются неэффективными, вследствие чего длительно сохраняется персистенция вируса-возбудителя и пролонгируется воспалительный процесс в печени.
Основное место в терапии вирусных гепатитов занимают препараты высокоактивного рекомбинантного инферферона-альфа. Позитивные результаты от интер-феронотерапии колеблются в пределах 20—40%, что не может удовлетворить клиницистов.
В связи с большой значимостью иммунопатологических сдвигов при затяжном и хроническом течении вирусных гепатитов велись и ведутся поиски иммунокор-ригирующих препаратов, как самостоятельных, так и в дополнение к интерферону-альфа. Однако, известные
в гепатологии такие иммуномодуляторы как левами-зол и препараты тимуса, оказались мало эффективными при вирусных гепатитах.
В последние годы появились сообщения об иммуно-модуляторе нового поколения — Гепоне, обладающем широким спектром влияния на Т- и В-систему иммунитета, на интерфероногенез, свойствами мобилизиро-вать и активировать макрофаги [4].
Имеются публикации об успешном применении Ге-пона при поражениях кожных покровов и слизистых оболочек вирусами простого герпеса и опоясывающего герпеса [5], при рецидивирующем урогенитальном кандидозе [6], а также об эффективном лечении Гепоном детей с ОРЗ с синдромом крупа [7].
Целью работы было изучение эффективности препарата «Гепон» при острых гепатитах А и В и хроническом гепатите С.
Материалы и методы исследования.
Под наблюдением находилось 55 детей в возрасте от 3 до 14 лет, больных вирусными гепатитами. Из них у 20 диагностирован гепатит А, у 19 — гепатит В и у 16 — хронический гепатит С (ХГС).
Этиологическая диагностика гепатитов осуществлялась с помощью ИфА по наличию антигенов и антител к вирусам гепатитов в сыворотке крови, для обнаружения РНК НСУ использовался метод полимеразной цепной реакции (ПЦР). Диагноз гепатита А был документирован на основании обнаружения в сыворотке крови анти-НАУ 1дМ, гепатита В — обнаружения НВвАд и анти-НВс 1дМ, а гепатита С — по выявлению в сыворотке крови анти-НСУ и РНК НСУ.
Все 20 больных с гепатитом А переносили средне-тяжелую форму болезни, среди 19 больных с гепатитом В у 8 детей была легкая, а у 11 — среднетяжелая формы болезни. Из 16 больных с ХГС, согласно современной классификации, у 9 имелась минимальная активность процесса, у 6 — низкая и у 1 — неактивный гепатит; у 6 больных не выявлено фиброза, у 9 — констатирован слабый фиброз и у 1 — умеренный фиброз печени.
Поражение желчевыводящих путей и поджелудочной железы, по данным УЗИ, было отмечено у 37 больных (у 18 — с гепатитом А, у 13 — с гепатитом В и у 6 — с ХГС). При этом гипомоторная дискинезия желчного пузыря имелась у 7 больных, холестаз — у 7, деформации в области желчного пузыря — у 14, холецистит — у 27 и реактивный панкреатит — у 28 больных.
Иммуномодулятор «Гепон» получали 24 больных (10 — с гепатитом А, 7 — с гепатитом В и 7 — с ХГС); остальные больные (31 ребенок: 10 с гепатитом А, 12 — с гепатитом В и 9 — с ХГС) составили группу сравнения (контроля) и не получали никаких противовирусных и иммуномодулирующих препаратов.
Гепон назначался внутрь (per os) в суточной дозе 2 мг. При этом больные с гепатитом А получали препарат по 1 мг 2 раза в день в течение 7 дней, больные с гепатитом В — по 1 мг 2 раза в день — 14 дней, больные с ХГС принимали препарат по 1 мг 2 раза в день — 28 дней. Больным острыми гепатитами А и В Гепон назначался на 3—7 день от начала заболевания.
Больные контрольной группы с гепатитом А и гепатитом В получали следующую базисную терапию в течение 7—14 дней: желчегонные (5% магнезию per os, никодин), аскорбиновую кислоту, при холес-тазе — урсофальк, при поражении поджелудочной железы — панкреатин. Больные с ХГС из группы сравнения получали препараты силибинина, витамины группы В.
Результаты и их обсуждение
У больных гепатитом А, леченных Гепоном, отмечалась более быстрая обратная динамика клинических симптомов, чем у больных группы контроля. Симптомы интоксикации (вялость, снижение аппетита) исчезали раньше (на 1—2 дня), желтушность кожных покровов и склер у получавших Гепон больных исчезала к 9—11 дню от начала лечения, в то время как у больных группы сравнения желтушность переставала определяться лишь к 17—18 дню от начала наблюдения (рисунок 1). Нормализация размеров печени у леченных Гепоном детей происходила значительно быстрее — на 12—13 день от начала терапии, в то время как у больных контрольной группы нормальные границы печени отмечались только к 20 дню наблюдения. Биохимические позитивные сдвиги при лечении Гепоном также развивались быстрее, чем у больных на обычной базисной терапии. Так, уровень общего билирубина по окончании лечения Гепоном почти нормализовался, составляя 20% от исходного, а в группе контроля в эти же сроки уровень билирубина составлял 50% от начального (рисунок 2). У повышенных показателей щелочной фосфатазы отмечалась тенденция к более быстрому снижению у больных на Гепоне, по сравнению
Вялость | Снижение аппетита} Кожный зуд! Желтушность кожи} Желтушность склер I Темная моча 1 Гепатомегалия ]
И Гепон
3 Контроль
0 5 10 15 20 25 Продолжительность симптомов (дни)
РИсунок 1. Динамика клинических симптомов у больных гепатитом А при лечении Гепоном.
с таковыми у больных на базисной терапии. Вместе с тем темп снижения активности аминотрансфераз (АлАт) был практически одинаковым у больных обеих групп.
При гепатите В в развитии обратной динамики клинических симптомов у больных, леченных Гепоном, и у больных, находившихся на обычной базисной терапии, мы практически не наблюдали различий. Достоверные различия были в характере нормализации биохимических показателей. Так, у леченных Гепоном по окончании терапии уровень общего билирубина составлял 18% от исходного с дальнейшим его снижением. В группе контроля в эти же сроки уровень общего билирубина был равен 35% от повышенного исходного с замедленной последующей нормализацией. Достоверно более быстрым было снижение активности аминотрансфераз (АлАт и АсАт) у детей с гепатитом В, получавших Гепон, нежели у больных на обычной базисной терапии. Так, в основной группе больных после окончания терапии Гепоном активность АлАт составила 18% от исходной высокой, а в группе сравнения таковая равнялась 37% от исходной (рисунок 3), та же закономерность относилась и к динамике показателей АсАт.
% от исходного
100 80 60 40 20
V 50% \Контроль
Ге пон Р\
20% Î
о
Т О О ç
о с
Рисунок 2. Динамика общего билирубина при лечении Гепоном у больных гепатитом А.
% от исходного
100 80 60 40 20
\ Контроль \ 37%
г< пон
о
о с
Рйсунок 3. Динамика уровня АлАт при лечении Гепоном у больных с острым гепатитом В.
Достоверным оказалось различие в темпе нормализации уровня щелочной фосфатазы. При этом у больных, леченных Гепоном по окончании терапии показатели щелочной фосфатазы составили 38% от исходного, а в группе контроля уровень таковой равнялся 65% от исходного, дальнейшая нормализация показателей щелочной фосфатазы у леченных Гепоном также была более быстрая, чем у больных на обычной терапии.
При хроническом гепатите С под влиянием терапии Гепоном отмечалась тенденция к устойчивому снижению активности аминотранефераз, по сравнению с таковой у больных группы сравнения. Так, через месяц по окончании лечения Гепоном активность АлАт снизилась до 80 + 5 ед/л от исходных 95 + 10 ед/л, в то время как у больных групп сравнения таковая повысилась до 120 + 15 ед/л при исходной, равной 90 + ± 8 ед/л (р < 0,05).
Наиболее выразительным оказалось воздействие терапии Гепоном на уровень репликативной активности вируса гепатита С. У всех больных с ХГС выявлялась РНК HCV, титры ее определялись от 1:1000 до более чем 18100 000 ед/мл. После проведенного месячного курса лечения Гепоном произошло существенное снижение титров РНК HCV. Так, средние значения титров РНК HCV до лечения равнялись 1:2683, а после лече-
[Q Гепон нКонтроль
До
лечения
Рисунок 4. Динамика уровня РНК НСУ у больных хроническим гепатитом С при лечении Гепоном.
ния таковые упали до 1:268. У больных контрольной группы титры РНК HCV колебались, не снижаясь, весь период наблюдения от 1:1668 в начале до 1:7743 — в конце наблюдения (рисунок 4).
Необходимо отметить, что у отдельных больных с ХГС, леченных Гепоном, через 4—8 недель после окончания терапии регистрировалось крайне низкое наличие РНК HCV в сыворотке крови — на гране исчезновения.
Приводим клинический пример.
Ребенок Иван С. 11 лет поступил в клинику 29.10.2002. Родился от здоровых родителей, с первых месяцев жизни получал инъекции лечебных препаратов по поводу ОРЗ. В возрасте 6 месяцев выявлены гиперферментемия и увеличение размеров печени. Диагностирован вирусный гепатит HBsAg-отрицательный. Гиперферментемия сохранялась в течение нескольких лет. В возрасте 8 лет у ребенка были обнаружены анти-HCV и РНК HCV, в связи с чем был поставлен диагноз хронический гепатит С. Наблюдался по месту жительства, получил 1 курс интерферонотерапии (вифе-роном), после чего активность аминотраснфераз снизилась, но полной ее нормализации не наблюдалось.
В клинику поступил в удовлетворительном состоянии. Кожные покровы нормальной окраски. Живот безболезненный, печень пальпировалась на 1 см ниже реберного края, плотноватой консистенции, селезенка выступала на 0,5 см из подреберья. В биохимическом анализе крови: билирубин общий 8 мкмоль/л, АлАт — 183 ед/л, АсАт — 100 ед/л, общий белок — 86 г/л, альбумины — 54,7%, гамма-глобулины — 17%, протромбиновый индекс — 80%, тромбоциты — 161 X 109 /л.
Серология на вирусы гепатитов: HBsAg — не обнаружен, анти-НСV — обнаружены, РНК НСV — обнаружена в титре более 100 000 ед/мл. При УЗИ выявлен слабый фиброз печени.
Клинический диагноз: хронический гепатит С, низкой активности, слабовыраженный фиброз ткани печени.
Больному был назначен Гепон per os в суточной дозе 2 мг ежедневно в течение 28 дней. Ребенок хорошо переносил препарат, побочных явлений не было.
По окончании лечения Гепоном констатировалось снижение активности трансаминаз, при этом уровень АлАт составил 99 ед/л, а через 1 месяц после завершения лечения — 30 ед/л, т. е. норма. Сыворотка крови была исследована на наличие РНК НCV — титр ее оказался чрезвычайно низким — равным 1 : 10 ед/мл.
Следовательно, у больного ХГС после лечения Ге-поном наступила первичная ремиссия практически полная (нормализовалась активность АлАт и отмечалось почти полное исчезновение РНК НCV из сыворотки крови).
Таким образом, наши исследования показали, что иммуномодулятор «Гепон» положительно влияет на клинико-биохимические показатели при гепатите А и В, способствуя их более быстрой нормализации, чем при базисной терапии.
Вместе с тем, мы не отметили какого-либо влияния Гепона на состояние желчевыводящих путей у детей с вирусными гепатитами.
Необходимо подчеркнуть, что при ХГС Гепон даже при коротком курсе (28 дней) способствовал снижению активности процесса и ингибировал репликацию вируса гепатита С, при этом по окончании лечения Ге-поном средний титр РНК HCV упал до 18268 при начальном 182683. У больных контрольной группы за весь период наблюдения титры РНК HCV не снижались.
Наличие ингибирующего эффекта Гепона на репликацию вируса гепатита С у больных с ХГС не представляется случайным и находится в полном соответствии с результатами экспериментальных исследований. Так, было показано [8], что Гепон тормозит репликацию вируса гепатита С и защищает клетки человека в культуре in vitro от цитопатогенного действия этого вируса. Авторы связывают полученный позитивный эффект с опосредованным влиянием Гепона на репликацию через систему клеточных цитокинов, в том числе и интерферонов.
В литературе также имеются сообщения о противовирусном действии Гепона при ВИЧ-инфекции [9] и герпес-симплекс-вирусной инфекции [5].
Полученные нами результаты, а также данные литературы свидетельствуют о большом спектре противовирусного эффекта Гепона.
Представляется необходимым дальнейшее изучение клинической эффективности препарата Гепон при острых и особенно хронических вирусных гепатитах. Полученные данные являются основанием для включения иммуномодулятора «Гепон» в протокол комбинированной терапии при ХГС.
Выводы
1. Гепон оказывает положительное действие на кли-нико-лабораторные показатели при остром и хроническом вирусном гепатите у детей.
2. При гепатите А под влиянием Гепона быстрее исчезают симптомы болезни и нормализуются показатели билирубина и ферментов, по сравнению с таковыми в контрольной группе.
3. При гепатите В Гепон способствует более быстрой нормализации биохимических показателей (АлАт, АсАт, щелочной фосфатазы, билирубина), по сравнению с таковыми у детей на базисной терапии.
4. При хроническом гепатите С лечение Гепоном приводит к снижению активности процесса, что выражается в снижении повышенного уровня аминотранс-фераз, и способствует подавлению репликации вируса гепатита С, что документируется достоверным падением титров РНК HCV.
Литература:
1. Antibody to the hepatitis C virus in posttransfusion hepatitis / F. Tremolda et al. // Ann. Jntern. Med. — 1991. — V. 114. — P. 277—281.
2. Clinical character of icteric and anicleric forms of acute hepatitis С and theil out courses / Shakhgildyan I. V., Kuzin S. N., Martinjuk G. A., Ershova D. N. // Abstr. International Falk Workshop. New Aspects in Hepatology and Gastroenterology. — Tbilisi, Georgia, 1998. — P. 256.
3. Учайкин В. ф. Острый гепатит С у детей / В. ф. Учайкин, Т. В. Чередниченко // Детский доктор. — 2000. — № 3. — С. 12—14.
4. Усиление образования антител под влиянием иммуномоду-лятора «Гепон» / Р. И. Атауллаханов и др. // Иммунология. — 2003. — № 1. — С. 9—12.
5. Бибичева Т.В. Лечение рецидивирующего генитального герпеса иммуноломодулятором «Гепон» / Т. В. Бибичева, А. Силина. Тезисы докладов IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». — Москва, 2002. — С. 56.
6. Новый подход к лечению инфекций кожи и слизистых, вызванных грибами рода Candida / Ю. Н. Перламутров и др. // Вестник последипломного медицинского образования. — 2001. — № 2. — С. 21—23.
7. Эффективное лечение синдрома крупа с помощью иммуно-модулятора «Гепон» / О. В. Кладова и др. // Русский мед. журнал. — 2002. — Т. 10. — № 3. — С. 138—141.
8. Иммуномодулятор Гепон подавляет репликацию вируса гепатита С в клетках человека in vitro / Р. И. Атауллаханов и др. // Антибиотики и химиотерапия. — 2002. — Т. 47 — № 8. — С. 9—11.
9. Повышение эффективности иммунного контроля оппортунистических инфекций при лечении больных ВИЧ-инфекцией иммуномодулятором «Гепон» / Р. М. Хаитов и др. // Иммунология. — 2003.
Информация для педиатров, терапевтов, инфекционистов, иммунологов
Кафедра детских инфекций с курсом вакцинопрофилактики ФУВ РГМУ приглашает на цикл тематического усовершенствования:
«Актуальные вопросы инфекционной патологии
и вакцинопрофилактики»
Цикл включает проведение лекций, семинаров и практических занятий. Лекции читают ведущие ученые в области детских инфекций и иммунопрофилактики.
После окончания цикла проводится зачет и выщается Удостоверение по утвержденному МЗ РФ образцу.
Расписание занятий на цикле-. 10—21 марта 2003 г., 12—26 мая 2003 г.
Более полную информацию Вы можете получить по тел./факс (095) 923-48-18, тел./факс (095) 236-74-94, 144-56-05
Наш адрес-. 117049, г. Москва, 4-й Добрынинский пер., д. 1, Морозовская детская клиническая больница, 18 отделение. Проезд —до м. Добрынинская.
