CC BY
33
Циклоферон в терапии острых и хронических форм вирусного гепатита С
В. П. МАЛЫЙ, Д. Б. ПЕНЬКОВ, О. И. ЧИРЮКИНА
Харьковская медицинская академия последипломного образования Харьковская областная клиническая инфекционная больница
Cycloferon Trerapy of Acute and Chronic Virus Hepatitis C
V. P. MALYY, D. V. PENKOV, O. I. CHIRYUKINA
Kharkov Medical Academy of Postgraduate Education, Kharkov, Ukraine Kharkov Regional Clinical Hospital of Infectious Diseases, Kharkov, Ukraine
На основании проведённого комплексного клинико-лабораторного обследования больных c HCV-инфекцией выявлено, что при применении циклоферона быстрее происходит нормализация клинико-биохимических показателей, а также уменьшение иммунологического дисбаланса по сравнению с применением только базисной терапии. Показан высокий противовирусный эффект препарата. Выявлено положительное влияние циклоферонотерапии на отдалённые последствия гепатита С, что проявляется в увеличении частоты перехода в стадию ремиссии у больных хроническим гепатитом С и уменьшении частоты трансформации острой формы гепатита в хроническую. Доказано усиленное интерфероиндуцирую-щее и противовирусное действие циклоферона у больных ОГС, а также возможное уменьшение частоты неблагоприятных последствий при назначении препарата в дозе 500 мг.
Ключевые слова: острый гепатит С, хронический гепатит С, интерферон, циклоферон, терапия.
Complex clinical and laboratory examination of patients with HCV infection revealed that the use of cycloferon provided earlier normalization of the clinical and biochemical parameters and lower immunological imbalance vs. the basic therapy alone. High antiviral effect of the drug was shown. There was observed a positive impact of the cycloferon therapy on the late aftereffects hepatitis C, evidemt from higher frequency of the remissions in the patients with chronic hepatitis B and less frequent transformation of the acute form to the chronic one. Higher interferon-inducing and antiviral activities of cycloferon in the patients with acute hepatitis C and possible less frequent unfavourable aftereffects in the therapy with cycloferon in a dose of 500 mg were demonstrated.
Key words: acute hepatitis C, chronic hepatitis C, interferon, cycloferon, therapy.
Проблема вирусных гепатитов с парентеральным механизмом передачи остается одной из наиболее актуальных как в инфекционной патологии, так и в структуре заболеваний печени. Это связано как с широким и повсеместным их распространением, так и с высоким процентом неблагоприятных исходов, основными из которых являются хронический гепатит, цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома, которые приводят к инвалидизации и смертности [1, 2]. Основой формирования этой группы являются больные вирусным гепатитом С, при котором хронизация патологического процесса в печени отмечается в 75—85% случаев, что более чем в 15 раз превышает аналогичный показатель при гепатите В [3—5].
По оценкам специалистов, вирусом гепатита С в мире инфицировано более 500 млн человек, что
© Коллектив авторов, 2013
Адрес для корреспонденции: Харьков, ул. Корчагинцев, 58. ХМАПО
составляет около 10% населения земного шара [6]. По данным американского центра контроля и профилактики заболеваний, у 20—50% больныгх хроническим гепатитом С (ХГС) развивается цирроз печени, а у 20—30% из них заболевание переходит в гепатоцеллюлярную карциному, требующую для спасения жизни больного пересадки этого органа. По данным ВОЗ, Украина относится к числу стран с умеренным распространением НСУ-инфекции, охватывающей от 1 до 2,5% населения [7].
Несмотря на успехи, достигнутые в изучении патогенеза, клиники и диагностики гепатита С, многие вопросы до сих пор остаются нерешёнными. Особые трудности выиышает лечение этого заболевания. С целью повышения эффективности лечения больных с НСУ-инфекцией создаются различные препараты как патогенетической, так и этиотропной терапии. Наиболее значительным достижением современной гепатологии следует считать противовирусную терапию и, в частности, интерферонотерапию [8, 9].
Известно, что полноценность ответной реакции организма на вирусную инфекцию в значительной мере зависит от достаточной продукции интерферона (ИФН), который ограничивает распространение вируса из инфицированных клеток, сокращает период вирусемии, уменьшает тяжесть инфекционного процесса и, в ряде случаев, предотвращает хронизацию. Широко известно его противовирусное, антимикробное, антипро-лиферативное и иммуномодулирующее действие. Другими словами, контрольно-регуляторные функции ИФН многообразны и направлены на сохранение гомеостаза. Дефицит его определяет уже на первых этапах развития инфекции недостаточность развития защитных реакций организма, что приводит к персистенции возбудителя и формированию затяжных и хронических форм заболевания. Этому способствует и снижение киллерной активности лимфоцитов, за которое также отвечает интерферон [10].
Доказан факт снижения синтеза ИФН при HCV-инфекции, поэтому в терапии этой патологии наибольшую популярность приобрели препараты интерферона-a (стандартного и пегилиро-ванного) [11]. Они, оказывая противовирусное и иммуномодулирующее действие, позволяют у определённой части больных предупредить прогрес-сирование патологического процесса в печени, тем самым частично препятствуя развитию хронического гепатита или отдаляя формирование цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы [12, 13]. В то же время многомесячные курсы лечения этими препаратами приводят к развитию нежелательных побочных эффектов, до сих пор остаются очень дорогими и далеко не всем доступными. При этом стойкий положительный эффект достигается не более, чем у 30—50% больных [14, 15].
В связи с этим одним из направлений терапии HCV-инфекции является индукция собственного (эндогенного) ИФН с помощью препаратов интер-фероногенов [16, 17]. Среди индукторов, которые зарекомендовали себя в клинической практике по уровню активности, переносимости и диапазону выявленных положительных эффектов, одно из первых мест занимает циклоферон (НТФФ «Поли-сан», Санкт-Петербург, Россия) [18, 19]. Это — низкомолекулярный синтетический препарат, относящийся к классу акридонов. В его состав входит синтетический аналог природного алкалоида из культуры Citrus grandis. Циклоферон индуцирует синтез преимущественно раннего ИФН-a в макрофагах, нейтрофилах и В-клетках. Он одновременно оказывает этиотропный эффект, действуя на возбудителя, а также патогенетический, стимулируя специфическую и неспецифическую (интерферон) резистентность организма.
Таким образом, циклоферону свойственны классические черты противовирусных препара-
тов и стимуляторов иммунного ответа, что дало возможность использовать его в терапии вирусных гепатитов.
Циклоферон имеет ряд преимуществ перед препаратами экзогенного ИФН:
— прежде всего, это выработка своего собственного ИФН, который в отличие от рекомби-нантного не обладает антигенностью (не вызывает формирования антител к эндогенному интерферону, что исключает возможность инактивации последнего);
— при введении циклоферона не отмечаются побочные эффекты, которые могут возникнуть при лечении препаратами экзогенного интерферона, ограничена его потенциальная пироген-ность и аллергенность, опасность возникновения аутоиммунных процессов;
— синтез индуцированного ИФН в организме сбалансирован и подвергается контрольно-ре-гуляторным механизмам, обеспечивающим защиту организма от перенасыщения интерфероном;
— циклоферон обладает некоторыми близкими свойствами с экзогенными ИФН и прекрасно сочетается с другими медикаментозными средствами (в том числе рибавирином);
— низкая стоимость препарата позволяет более широко использовать его в терапии больных вирусными гепатитами.
Учитывая изложенное выше, мы использовали циклоферон в лечении больных острыми и хроническими формами вирусного гепатита С.
Материал и методы
Под нашим наблюдением находился 151 больной с HCV-инфекцией. Среди них острый гепатит С (ОГС) установлен у 74 больных, ХГС — у 77. Кроме того, было обследовано 23 практически здоровых пациента, которые составили группу сравнения.
Среди обследованных больных как ОГС, так и ХГС преобладали лица мужского пола (соответственно 62,2 и 75,3%). В возрастном аспекте весомую часть составили лица молодого и среднего возраста от 18 до 40 лет: при ОГС — 60,8%, при ХГС — 77,9%.
У всех больных диагноз и форму заболевания устанавливали на основании клинико-анамнестических, эпидемиологических, лабораторных и инструментальных (ультразвуковое исследование органов брюшной полости) данных. Этиологическую верификацию диагноза осуществляли путём выявления в сыворотке крови специфических серологических маркёров гепатита С: анти-HCV (суммарные), анти-HCV IgG и IgM, анти-HCV core и анти-HCV (NS-3, NS-4, NS-5) методом ИФА. Молекулярно-биологические исследования включали определение репликативной активности HCV на основании выявления в сыворотке крови РНК HCV качественным и количественным методами ПЦР с типированием генома HCV. Исключение микст-гепатитов осуществляли на основании отрицательных результатов индикации серологических маркёров гепатитов А и В.
ОГС диагностировали при наличии следующих критериев: известный или предположительный контакт с носителем HCV на протяжении предыдущих 2—6 месяцев, повышение активности сывороточной АлАТ в 18—20 и больше раз выше верхней границы нормы, определение в сыворотке крови анти-HCV
IgM и анти-HCV core (при отсутствии или низком титре анти-HCV NS-3, NS-4, NS-5). Клинико-патогенетиеские варианты течения, форму и степень тяжести острого гепатита определяли согласно общепринятым в клинической практике критериям.
Диагноз ХГ устанавливали соответственно современной международной классификации болезней печени.
Для оценки влияния циклоферонотерапии все больные были распределены на группы.
Среди пациентов с ОГС основную группу составили 49 больных, которым в комплексной терапии назначался цикло-ферон. Из них 21 больной (I группа) получал препарат в дозе 250 мг в/в или в/м по общепринятой схеме (на 1-й, 2-й, 4-й, 6-й, 8-й, 11-й, 14-й, 17-й, 20-й и 23-й день от начала лечения) тремя курсами с интервалом 7—10 дней, а 28 больных (II группа) — в дозе 500 мг по той же схеме. Контрольную группу составили 25 больных с ОГС, которым назначалась только базисная терапия. По возрасту, полу, тяжести течения заболевания и генотипам HCV группы были репрезентативные.
Среди пациентов с ХГС основную группу составили 52 больных, которые в комплексной терапии получали цикло-ферон по 500 мг на 1-й, 2-й, 4-й, 6-й, 8-й, 11-й, 14-й, 17-й, 20-й и 23-й день от начала лечения с последующим лечением до шести месяцев по 500 мг один раз в 5 дней. Контрольную группу составили 25 больных ХГС, которые получали только базисную терапию. Обе группы были репрезентативны по возрасту, полу, тяжести течения заболевания и генотипу HCV.
Базисная терапия определялась формой заболевания и тяжестью состояния больного и включала лечебно-охранительный режим, диетическое питание (стол № 5а или 5 по Пе-взнеру), поливитамины, антиоксиданты. По показаниям применялись спазмолитики, гепатопротекторы, желчегонные и ферментные средства.
Эффективность проведённой терапии оценивали на основании достижения биохимической (нормализация уровня сывороточной АлАТ) и вирусологической (исчезновение из сыворотки РНК HCV) ремиссии в соответствии с рекомендациями Европейской группы по изучению болезней печени.
Результаты и обсуждение
При изучении клинических проявлений ОГС у 68 (91,9%) больных диагностирована лёгкая и только у 6 (8,1%) — среднетяжёлая форма болезни. Заболевание, как правило, начиналось постепенно (85,1% больных). Наиболее частыми вариантами преджелтушного периода были астеновегета-тивный (у 25,7%) и диспепсический (у 20,3%), а также их сочетание (у 18,9% больных). Продолжительность преджелтушного периода составила в среднем 4,7±0,9 дней. Желтуха отмечалась у 94,6% больных. Желтушный период протекал с умеренно выраженным синдромом интоксикации. Среди клинических симптомов чаще всего наблюдались общая слабость (в 75,7% случаев), снижение аппетита (59,5%), тяжесть и боль при пальпации в эпи-гастрии и правом подреберье (соответственно у 54 и 46,8% больных), тошнота у 24,3% больных. Гепа-томегалия определялась у всех больных, а в 16,2% случаев она сочеталась со спленомегалией.
Среди больных с ХГС в 19,5% случаев в анамнезе были указания на перенесённый ранее ОГС. У 80,5% больных диагностирован первично-хронический ГС. Продолжительность заболевания в среднем составила 2,8±0,8 лет. У всех больных установлена манифестная форма ХГС.
Клиническая картина при ХГС быша малоспецифична и неопределённа. Наиболее часто больные предъявляли жалобы на общую слабость (в 72,7% случаев). Характерными были также проявления диспепсического синдрома в виде снижения аппетита (у 29,9%), чувство тяжести и боли при пальпации в эпигастрии и правом подреберье (соответственно в 71,4 и 53,2% случаев). Основным объективным признаком хронического гепатита являлась гепатомегалия с уплотнением консистенции печени, нередко в сочетании со спленомегалией (у 37,7% больных). Желтуха у этой группы больных вымвлялась редко в 19,5% случаев и была выражена незначительно.
При оценке биохимических показателей у больных с ОГС вымвлено повышение уровня общего билирубина в сыворотке крови преимущественно за счёт его прямой фракции (соответственно 82,8±7,0 и 48,6±4,8 мкмоль/л). Активность АлАТ в 18-20 раз превышала нормальные показатели. У больных с ХГС отмечалось менее значительное повышение АлАТ (в 5—6 раз выше нормы), средний уровень общего билирубина составил 21,0±1,45 мкмоль/л. Изменения в протеинограм-ме в виде умеренной диспротеинемии определялись в основном у больных с ХГ.
Анализ основных клинико-биохимических показателей в динамике у больных с НСУ-инфекцией позволил утверждать, что назначение циклоферона положительно влияло на течение заболевания. Так, при применении препарата у больных с ОГС продолжительность всех основных клинических симптомов в среднем сократилась в 2,0—2,5 раза, а продолжительность желтушного периода — в среднем на 4 дня по сравнению с показателями у больных контрольной группы (р<0,05). Кроме того, отмечалось уменьшение размеров печени в среднем на 3,5 дня раньше у больных основных групп в сравнении с контрольной (р<0,05). Причем уже к окончанию курса циклоферонотерапии нормализация размеров печени отмечалась у 52,3% больных I группы, у 57% больных II группы и лишь у 28% больных контрольной группы. В конечном итоге достоверно уменьшались сроки стационарного лечения на 4 дня у больных, которые получали циклоферон в дозе 250 мг, и на 5,9 дней — в дозе 500 мг.
У больныгх с ОГС, которые получали цикло-ферон в разных дозах, уже на второй неделе от начала лечения уровень общего билирубина и его прямой фракции практически достиг нормы: 25,3±2,2 и 9,0± 1,7 мкмоль/л соответственно в I группе, а также 20,5±1,2 и 7,7±1,3 мкмоль/л — во II группе, тогда как в контрольной группе эти показатели были достоверно выше (34,3±4,2 и 15,1±2,7 мкмоль/л соответственно). Активность АлАТ после первого курса циклоферонотерапии снизилась в среднем у больных I группы в 13,5 раз, во II группе — в 11,6 раз, а в контрольной —
только в 4,4 раза (р<0,05). Кроме того, нормализация уровня АлАТ за этот период отмечалась у 66,7% пациентов I группы, у 71,4% — во II группе и лишь у 36% больныгх контрольной группы. После окончания лечения активность АлАТ в контрольной группе оставалась повышенной и составила 1,6 0,2 ммоль/л'ч, в то время как в I и II группах больных она достигла соответственно 0,86 0,1 и 0,84 0,1 ммоль/л*ч (р<0,05). Нормализация уровня АлАТ отмечалась у 80,9% больных I группы, у 85,4% — во II группе и только у 52% пациентов контрольной группы.
У больных с ХГС также отмечено положительное влияние циклоферона на течение заболевания. Продолжительность основных клинических симптомов была короче в среднем в 1,5—2,0 раза у пациентов основной группы в сравнении с контрольной (р<0,05). Кроме того, у 48,5% больных, которые получали циклоферон, имела место тенденция к уменьшению размеров и плотности печени, тогда как при базисной терапии — только у 23,6% больных. В конечном итоге достоверно уменьшались сроки стационарного лечения на 5 дней у больных основной группы.
У больных с ХГС уже через месяц от начала лечения циклофероном уровень АлАТ снизился в среднем в 4,1 раза и составил 0,9+0,1 ммоль/л«ч, тогда как у больных, которые получали только базисную терапию, этот показатель снизился лишь в 1,9 раза и составил 1,8+0,3 ммоль/л«ч (р<0,05). Следует отметить, что за данный период времени уровень АлАТ нормализовался у 61,5% больных основной группы и у 32% — контрольной (р<0,05). После окончания курса лечения активность АлАТ в контрольной группе оставалась повышенной и составила 1,5+0,2 ммоль/л«ч, в то время как в основной группе она достигла 0,8+0,1 ммоль/л«ч (р<0,05). В итоге при лечении циклофероном первичная ремиссия имела место у 73,1% больных с ХГС, а при базисной терапии она отмечалась в 52% случаев (р<0,05).
При изучении показателей протеинограммы положительная динамика отмечалась в основном у больных с ХГС, которые получали циклоферон. Выявлено достоверное снижение показателя у-гло-булина с 23,7+0,8% до 17,2+1,0%, а также повышение уровня альбумина с 53,8+1,0% до 61,4+1,1% и показателя альбумино-глобулинового коэффициента с 1,3+0,04 до 1,7+0,07 (р<0,05).
Одним из объективных критериев эффективности лечения циклофероном больных с ГС была положительная динамика уровня ИФН-а в сыворотке крови. Изучение данного показателя проведено у 119 больных с НСУ-инфекцией, среди которых у 64 лиц диагностирован ОГС, а у 55 — ХГС.
При ОГС у всех обследуемых больных уровень ИФН-а до начала лечения был достоверно ниже (р<0,05) нормы (показатель практически
Рис. 1. Динамика уровня ИФН-а в сыворотке крови больных ОГС.
Рис. 2. Динамика уровня ИФН-а в сыворотке крови больных ХГС.
здоровых лиц) и в среднем составил 14,96+2,06 пкг/мл (рис. 1). Терапия циклофероном у этих больных способствовала достоверному повышению уровня сывороточного ИФН-а по сравнению с уровнем до начала лечения (в среднем в 3,4 раза — в I группе и в 5,2 раза — во II группе), а также по сравнению с уровнем ИФН-а у пациентов, которые не лечились циклофероном, и у практически здоровых лиц (р<0,05). В то же время у пациентов, которые получали только базисную терапию, уровень ИФН-а оставался сниженным (21,75+1,04 пкг/мл) относительно нормы. Кроме того, выявлено более значительное повышение уровня ИФН-а у больных, которые получали циклоферон в дозе 500 мг (78,5+3,89 пкг/мл) по сравнению с таковым у больных, которые лечились в дозе 250 мг (52,35+2,76 пкг/мл) (р<0,05).
У больных ХГС основной и контрольной групп до начала лечения уровень сывороточного ИФН-а составил соответственно 11,5+1,5 и 11,7+1,7 пкг/мл, что достоверно ниже (р<0,05) уровня ИФН-а у практически здоровых лиц (рис. 2).
В процессе лечения циклофероном отмечено повышение уровня ИФН-а по сравнению с таковым до начала лечения: 41,6±3,4 пкг/мл через 3 месяца от начала лечения и 38,3±2,9 пкг/мл — через 6 месяцев (р<0,05).
Указанные показатели были достоверно выше, чем у больных контрольной группы и по сравнению с нормой (^<0,05). У пациентов, которые получали базисную терапию, уровень ИФН-а в динамике практически не изменился.
Процесс повышения уровня ИФН-а свидетельствует о том, что положительный клинический эффект циклоферона в значительной мере связан с активизацией системы эндогенного интерферона.
Известно, что от состояния иммунной системы макроорганизма зависят течение и исходы заболевания. В связи с этим целесообразно изучение иммунного статуса у больных НСУ-инфекцией и характера его изменений под влиянием циклофе-ронотерапии.
Изучение показателей клеточного иммунитета проведено у 115 больных Н СУ-инфекцией, среди которых у 60 больных был диагностирован ОГС и у 55 — ХГС.
До начала лечения у больных ОГС наблюдалось достоверное (^<0,05) снижение относительного числа лимфоцитов, которые экспрессируют антигены СБ3+, СБ4+, СБ56+, а также иммуно-регуляторного индекса (ИРИ) по сравнению с нормой. Кроме того, выявлено достоверное повышение процента СБ8+-лимфоцитов (р<0,05). Указанные изменения свидетельствуют о сниженной иммунологической резистентности организма, что способствует персистенции НСУ и хронизации патологического процесса в печени.
На фоне лечения циклофероном содержимое субпопуляций СБ3+, СБ4+, СБ56+-лимфоци-тов и показатель ИРИ повышались, а количество СБ8+-лимфоцитов, наоборот, снижалось, достигая достоверных различий (р<0,05) по сравнению с исходным уровнем и приближаясь к показателям нормы. В контрольной группе существенных изменений указанных показателей отмечено не было. При сопоставлении этих показателей в I и II группах достоверных различий между ними не выявлено.
У больных ХГС до начала лечения также отмечалась вторичная иммунологическая недостаточность, которая характеризовалась достоверным (р<0,05) снижением количества лимфоцитов, которые экспрессируют антигены СБ3+, СБ4+, СБ56+ и ИРИ по сравнению с показателями практически здоровых лиц. Кроме того, выявлено достоверное (р<0,05) повышение В-лимфоцитов (СБ20).
Через 3 месяца от начала лечения циклофероном наблюдалось достоверное повышение субпо-
■ Контроль
Рис. 3. Частота выявления РНК^^ в динамике у больных ОГС, %.
пуляций СБ3+, СБ4+, СБ56+-лимфоцитов, а также ИРИ по сравнению с показателями до лечения (р<0,05). Кроме того, указанные показатели были достоверно выше, чем у больных контрольной группы (р<0,05). Однако сохранялось достоверное отличие от нормальных значений уровней большинства иммунокомпетентных клеток, которое свидетельствовало о сохранении иммунологической недостаточности. После окончания циклоферонотерапии указанные показатели приближались к показателям нормы. Экспрессия СБ20+ на лимфоцитах достоверно снизилась у пациентов, которые получали циклоферон, и имела тенденцию к снижению у лиц контрольной группы. Однако этот показатель и в основной, и в контрольной группах оставался несколько повышенным по сравнению с показателем у практически здоровых лиц.
Таким образом, при НСУ-инфекции выявлена вторичная иммунологическая недостаточность, о чём свидетельствует снижение содержимого основных субпопуляций лимфоцитов периферической крови (СБ3+, СБ4+, СБ56+), а также ИРИ. Терапия циклофероном, в отличие от лечения только патогенетическими и симптоматическими методами, приводила к уменьшению иммунологического дисбаланса, что подтверждает значительное иммуномодулирующее действие препарата.
Основной целью противовирусной терапии, как известно, является угнетение активной репликации вируса в организме. Проведённый нами контроль за динамикой РНК НСУ с помощью ПЦР позволил наиболее полно и надёжно охарактеризовать ход инфекционного процесса и объективно оценить эффективность противовирусной терапии. У всех больных до лечения ПЦР была положительной.
У больных ОГС через месяц от начала лечения циклофероном репликативная активность вируса в группах I и II определялась соответственно в 62,0 и 46,4% случаев (рис. 3).
В то же время в контрольной группе РНК НСУ определялась у 88% больных (р<0,05).
После окончания трёхмесячного курса лечения циклофероном количество больных, у которых определялась РНК НСУ, уменьшилось и составило 47,7% в I группе и 32,2% во II. В контрольной группе РНК НСУ сохранялась у 84% больных (р<0,05). Сравнивая показатели в I и II группах, можно отметить, что при использовании циклоферона в дозе 500 мг количество больных, у которых РНК НСУ в крови не регистрировалась, была существенным образом выше — 67,8% по сравнению с 52,3% больных, которые лечились циклофероном в дозе 250 мг (р<0,05).
У больных ХГС терапия циклофероном также приводила к прекращению репликации вируса ГС (рис. 4). Так, через месяц от начала лечения препаратом отсутствие РНК НСУ зарегистрированная у 21,2% больных, через 3 месяца — у 32,7%, через 6 месяцев — у 46,2% больных ХГС. В то же время в группе больных, которые не лечились циклоферо-ном, вирусемия сохранялась у всех пациентов.
Учитывая то, что ИФН-а и естественные киллеры (СБ56) являются одними из важнейших факторов противовирусной резистентности организма и то, что циклоферон обладает, с одной стороны, интерферониндуцирующим, а с другой стороны — иммуномодулирующим действием, была проведена корреляция между уровнем ИФН-а, количеством естественных киллеров и наличием РНК НСУ. В результате после завершения лечения циклофероном при ОГС выявлена выраженная прямая корреляционная связь между уровнем ИФН-а и количеством СБ56+-лимфо-цитов (г=0,745, р<0,01). Кроме того, установлена выраженная обратная корреляционная связь между уровнем ИФН-а и наличием РНК НСУ в сыворотке крови (г=-0,753, р<0,01), а также между количеством СБ56+-лимфоцитов и наличием РНК НСУ (г =-0,782, р<0,01).
При ХГС также выявлена выраженная прямая корреляционная связь между уровнем ИФН-а и количеством естественных киллеров (г=0,718, р<0,01). Наряду с этим установлена выраженная обратная корреляционная связь между уровнем ИФН-а и наличием РНК НСУ (г=-0,721, р<0,01) и умеренная обратная корреляция между количеством СБ56+-лимфоцитов и РНК НСУ (г=- 0,679, ^0,01).
Полученная прямая корреляция подтверждает иммунокорригирующее действие циклоферона, а обратная — позволяет расценивать противовирусное действие препарата как опосредствованное.
С целью изучения отдалённых результатов циклоферонотерапии проведено наблюдение за
ш
До начала _]/
ЛК'И'ННИ ■ г
лечения ппи*
_| ОСКОПЛЯЯ группа 1'''К'МП и
Н Контрольная группа
Рис. 4. Частота выявления РНК HCV в динамике у больных ХГС в зависимости от терапии, %.
больными с острыми и хроническими формами ГС на протяжении 12 месяцев после окончания курса лечения.
Анализ репликативной активности при ОГС показал, что максимальная элиминация РНК НСУ из крови отмечена после окончания лечения циклофероном и составила 52,3% случаев в I группе и 67,8% — во II группе. За этот же промежуток времени количество РНК НСУ-отрица-тельных пациентов в контрольной группе составило 16,0%. На протяжении 12 месяцев после окончания циклоферонотерапии у данных больных, как основных, так и контрольной групп, отмечалось возобновление репликативной активности в 27,2% случаев в I группе, в 26,3% — во II группе и в 50,0% случаев — в контрольной. Таким образом, общее количество РНК НСУ-положи-тельных пациентов в обследуемых группах больных составило 61,9, 50,0 и 92,0% соответственно.
В процессе наблюдения с учётом репликативной и цитолитической активности была выяв-ленна трансформация острого гепатита в хронический у 92,0% больных контрольной группы и у 55,1% больных, которые получали циклоферон (^<0,05). НСУ-пастинфекция (нормализация уровня АлАТ и элиминация РНК НСУ) была констатирована соответственно в 8,0 и 44,9% случаев (р<0,05). Следует отметить, что при сравнительном анализе указанных процессов в основных группах НСУ-пастинфекция чаще диагностирована у пациентов, которые получали циклоферон в дозе 500 мг — у 50% больных по сравнению с 38,1% больных, которые получали его в дозе 250 мг (р<0,05).
Анализ результатов наблюдения больных, у которых отмечалась хронизация процесса, с учётом гипераминотрансфераземии показал, что манифестная форма ХГ отмечалась у 44,0% больных, которые получали только базисную
терапию, что было значительно чаше (р<0,05), чем у больных, которые лечились циклофероном (в I группе — 19%, во II — 17,8%).
Анализ циклоферонотерапии по биохимическим показателям эффективности у больных Xrc показал, что стабильная ремиссия отмечена у 59,6% больных основной группы. Это выше, чем у пациентов контрольной группы, в которой стабильная ремиссия зафиксирована только в 28,0% случаев (р<0,05). Peцидивы чаше возникали у больных, которые получали только базисную терапию — в 24,0% случаев по сравнению с 13,5% — в основной группе (р<0,05).
Изучение репликативной активности при Xrc позволило зафиксировать максимальную реверсию PHK HCV в конце курса циклоферонотерапии, что составило 46,2% случаев. Ш протяжении 12 месяцев после окончания лечения у 33,3% больных с ранее отрицательной PHK HCV
ЛИТЕРАТУРА
1. Гoлyбoвcкaя O.A. Возможности применения человеческого лейкоцитарного интерферона в лечении хронического гепатита C. Клин инфектол паразитол 2012; 2: 02: 24—30.
2. Ждaнoв K.B., Кoзлoв K.B., Cyкaчев B.C. Эволюция противовирусной терапии хронических гепатитов В, C и D. Журнал инфектоло-гии 2009; 1: 4: 23—35.
3. Boвк A.ДПрoблeма лкування хворих на хрошчш гепатити. Вирусные гепатиты с парентеральным механизмом передачи возбудителя и их исходы. Киев, 2001; 244—248.
4. Гoлyбoвcкaя O.A. Вирусные гепатиты: проблемы и перспективы. Туберкульоз. Лeгeнeнeвi хвороби. В1Л-шфекщя 2011; 4: 07: 83—87.
5. Мтыш B.Ï., Звягuнцевa Т.Д., Tumoвcкuй C.n.HCV-инфекция (острая и хроническая) клинико-патогенетические и терапевтические аспекты. Киев, 2005; 291.
6. Sy T., Jamal M.M. Epidemiology of hepatitis C virus (HCV) infection. Int J Med Sci 2006; 3: 41—46.
7. Федoрченкo C.B. Xрoничeская HCV-инфекция. Киев: BCИ Медицина, 2010; 272.
8. Balan V. et al. A phase I/II study evaluating escalating doses of recombinant human albumin-interferon-alpha fusion protein in chronic hepatitis C patients who have failed previous interferon-alpha-based therapy. Antivir Ther 2006; 11: 35—45.
9. Nomura H. et al. Short-term interferon-alpha therapy for acute hepatitis C: a randomized controlled trial. Hepatol 2004; 39: 1213—1219.
отмечено возобновление репликативной активности, и частота выявления РНК HCV составила 69,2% случаев. Итак, полная ремиссия с нормализацией уровня АлАТ и прекращением репликации вируса имела место у 30,8% больных основной группы, в то время, как в контрольной группе полная ремиссия не регистрировалась.
В целом следует отметить, что применение циклоферона в комплексной терапии больных ОГС и ХГС оказалось эффективным, о чем свидетельствовали клинические, биохимические, иммунологические и молекулярно-биологические данные. При этом имело место как противовирусное, так и достаточно выраженное имму-номодулирующее действие. Таким образом, назначение циклоферона является патогенетически обоснованным и позволяет расширить возможности современной терапии больных с HCV-инфекцией.
10. Balint E. et al. Therapy-induced antibodies against the antiviral and antiproliferative effects of interferons in patients with chronic hepatitis C virus infection. Acta Microbiol Immunol Hung 2004; 51: 359—369.
11. Павлова Л.Е., Макашова ВВ., Токмалаев A.K. Система интерферона при вирусных гепатитах. Эпидемиол инфекц бол 2000; 1: 48—51.
12. Блохина Н.П. Нов1 стратеги ¡нтерферонотерапи хворих на хрошчний гепатит С. 1нфекцшш хвороби. 2000; 2: 5—13.
13. Halota W, Pawlowska M, Andrejczyn M. Interferony alfa w leczeniu przewleklych zakazen HCV. Przegl Epidemiol 2004; 58: 405—411.
14. Benci A., Caremani M, Tacconi D. Thrombocytopenia in patients with HCV-positive chronic hepatitis: efficacy of leukocyte interferon-alpha treatment. Int J Clin Pract 2003; 57: 17—19.
15. Malaguarnera M. et al. Intravenous immunoglobulin plus interferonalpha in autoimmune hepatitis C. Biodrugs 2004; 18: 63—70.
16. Андрейчин M.A. В1русш гепатити: Лекщя. Тернопшь: Укрмедкни-га, 2001; 52.
17. Ершов Ф.И., Тазулахова Э.Б. Индукторы интерферона — новое поколение иммуномодуляторов. Вестник РАМН 1999; 4: 52—56.
18. Руденко A.A., Вовк А.Д., Боброва И.А. и др. Циклоферон в лечении заболеваний инфекционной природы. Метод рекомендации. Киев, 2000; 24.
19. Сологуб Т.В., Горячева Л.Г. и др. Эколого-эпидемиологические, патогенетические аспекты вирусных гепатитов и принципы эффективной безопасной терапии. Пособие для врачей. М.: 2004; 56.
