CC BY
278
Клинический случай
Применение нового противовоспалительного препарата рофлумиласт у больного хронической обструктивной болезнью легких
А.С. Белевский, Г.С. Нуралиева, С.Н. Авдеев, Г.В. Неклюдова
Представленный в статье клинический случай наглядно иллюстрирует эффективность рофлумиласта у больных хронической обструктивной болезнью легких с проявлениями хронического бронхита и частыми инфекционными обострениями на фоне бронхоэктазов.
Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, бронхоэктазы, частые обострения, противовоспалительная терапия, рофлумиласт.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание, характеризующееся ограничением воздушного потока с развитием не полностью обратимой бронхиальной обструкции. При ХОБЛ ограничение воздушного потока прогрессирует и связано с усиленным патологическим воспалительным ответом дыхательных путей на воздействие повреждающих частиц и газов [1]. Одной из основных причин ухудшения медицинских показателей качества жизни больных ХОБЛ являются обострения, с которыми также связывают увеличение скорости прогрес-сирования заболевания и повышенную смертность от ХОБЛ [2-4].
Медикаментозная терапия при ХОБЛ используется для предупреждения и контроля симптомов, увеличения толерантности к физическим нагрузкам и повышения качества жизни, уменьшения частоты и тяжести обострений, а также для улучшения прогноза заболевания [1].
Традиционно противовоспалительная терапия ХОБЛ включает ингаляционные глюкокор-
Андрей Станиславович Белевский - профессор, зав. кафедрой пульмонологии факультета усовершенствования врачей Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва.
Галия Сериковна Нуралиева - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва.
Сергей Николаевич Авдеев - профессор, рук. клинического отдела, зам. директора по научной работе ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва. Галина Васильевна Неклюдова - докт. мед. наук, вед. науч. сотр. лаборатории функциональных и ультразвуковых методов исследования ФГБУ "НИИ пульмонологии" ФМБА России, Москва.
тикостероиды (ИГКС). Однако ИГКС не так эффективны по влиянию на воспаление дыхательных путей при ХОБЛ, как, например, при бронхиальной астме. Сравнительно недавно появился новый класс противовоспалительных препаратов для лечения ХОБЛ - ингибиторы фосфодиэстера-зы-4 (ФДЭ-4) [5]. Рофлумиласт - препарат нового терапевтического класса ингибиторов ФДЭ-4 и первое лекарственное средство, целенаправленно созданное для лечения фенотипа ХОБЛ, протекающего с хроническим бронхитом.
На доклинических моделях продемонстрирована высокая противовоспалительная активность рофлумиласта, проявляющаяся в отношении широкого спектра клеток, медиаторов воспаления, участвующих в патогенезе ХОБЛ [6]. Характерной особенностью ХОБЛ является наличие хронического воспаления с преобладанием нейтрофилов, макрофагов и цитотоксиче-ских лимфоцитов CD8+, локализующегося главным образом в мелких бронхах, бронхиолах и легочной паренхиме. Воспалительный процесс протекает с деструкцией легочных структур и патологическими процессами их заживления при участии протеаз и высокореактивных бескислородных радикалов, высвобождаемых клетками воспаления. Большинство типов клеток, участвующих в воспалении, содержат изофермент ФДЭ-4. In vitro выявлена способность рофлумиласта и его активного метаболита N-оксида рофлумиласта влиять на функцию многих клеток, в том числе нейтрофилов, моноцитов и макрофагов, Т-лимфоцитов CD4+ и CD8+, клеток эндотелия и эпителия, гладкомышечных клеток и фибробластов. In vivo рофлумиласт и
его метаболит уменьшают действие различных звеньев патогенеза ХОБЛ: легочного воспаления под влиянием табачного дыма, дисфункции мерцательного эпителия, фиброзно-эмфизематоз-ных изменений в легких, окислительного стресса, изменений легочного сосудистого рисунка, легочной гипертензии [7].
Клиническая эффективность рофлумиласта
Рофлумиласт не является прямым бронходи-лататором. Принцип его действия заключается в угнетении активности ФДЭ-4, а положительное влияние на динамику ХОБЛ объясняется описанным выше воздействием на клетки, способствующим снижению частоты обострений и улучшению функции легких. В связи с этим рофлумиласт следует назначать как противовоспалительное средство [7].
В клинических исследованиях у больных ХОБЛ через 4 нед после назначения рофлуми-ласта абсолютное число нейтрофилов и эозино-филов в мокроте сократилось на 36% (р = 0,002) и 50% (р < 0,001) соответственно в сравнении с группой, получавшей плацебо. Также у больных, которым был назначен рофлумиласт, отмечалось достоверное снижение уровня эози-нофильного катионного протеина, интерлей-кина-8 и нейтрофильной эластазы в мокроте и уровня фактора некроза опухоли а в крови [8]. И хотя рофлумиласт не обладает прямыми брон-хорасширяющими свойствами, благодаря своим противовоспалительным эффектам он способен улучшать спирометрические показатели у пациентов с ХОБЛ [5].
В клинических исследованиях (М2-124 и М2-125) отмечено статистически значимое в сравнении с плацебо улучшение показателя объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВх) до бронходилатации. Указанные различия достигались на 4-й неделе терапии и нарастали к 8-й неделе, сохраняясь на достигнутом уровне до конца лечения. Сходные результаты получены по показателю ОФВ1 после бронхо-дилатации, что подтверждает положительное влияние рофлумиласта на функцию легких. В анализе по данным совокупной выборки исследований (50% пациентов принимали длительно-действующие Р2-агонисты (ДДБА)) показатель ОФВ1 до и после бронходилатации изменился на 48 мл (р < 0,0001) и 55 мл (р < 0,0001) соответственно [7].
Важно отметить, что в выборке пациентов, у которых после терапии рофлумиластом величина ОФВ1 до бронходилатации возросла на 48 мл, средняя стартовая величина этого показателя со-
ставляла всего лишь 1 л при низкой обратимости (10-12%). Это обстоятельство повышает клиническую значимость результата. Данный эффект сравним с эффектом таких ДДБА, как формоте-рол и салметерол, которые, хотя и относятся к бронходилататорам, при слабообратимых формах ХОБЛ способствуют приросту ОФВ1 в среднем на 51 мл [9].
Для рофлумиласта отмечено также существенное, клинически значимое улучшение других показателей легочной функции, в частности форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), для которой различия между группами терапии с использованием рофлумиласта и без него для самостоятельных выборок исследований М2-124, М2-125 и их совокупной выборки составили 89-108 мл [7].
Кроме того, в клинических исследованиях на фоне применения рофлумиласта выявлено значительное снижение количества обострений ХОБЛ (на 26,2%) в подгруппе больных с бронхи-тическим вариантом ХОБЛ, т.е. с хроническим кашлем и продукцией мокроты, в то время как в общей группе больных ХОБЛ количество обострений снизилось на 14,3%. Более выраженный эффект рофлумиласта отмечался и у больных ХОБЛ с частыми обострениями: риск развития обострений уменьшился в сравнении с плацебо на 22,3% [5].
Рофлумиласт нецелесообразно назначать в виде монотерапии, так как препарат не оказывает быстрого бронхолитического действия и эффект от лечения развивается постепенно. Вместе с тем рофлумиласт выступает в качестве синергиста ИГКС, Р2-агонистов и антихолинер-гических средств длительного действия. Например, назначение рофлумиласта больным, получавшим салметерол, позволяло дополнительно уменьшить количество обострений на 39% и увеличить ОФВ1 на 60 мл в сравнении с монотерапией салметеролом. В сочетании с ИГКС ро-флумиласт дополнительно уменьшал количество обострений на 20%, а при одновременном применении рофлумиласта и тиотропия наблюдалось на 23% меньше обострений, чем в группе тиотро-пия. При этом в подгруппе больных с выраженными симптомами ХОБЛ различия в количестве обострений достигли 46% [8].
Препарат выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 0,5 мг, таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приема пищи. После приема внутрь препарат быстро и практически полностью всасывается. Экскретируется с мочой практически полностью в виде неактивного метаболита.
58
Практическая пульмонология | 2015 | № 2
http://atm-press.ru
Для достижения противовоспалительного эффекта при лечении рофлумиластом требуется его применение в течение довольно продолжительного периода - 1-3 мес [5]. Представляем собственное клиническое наблюдение эффективности терапии рофлумиластом у больного ХОБЛ.
Пациент Р., 66 лет, обратился к пульмонологу с жалобами на одышку при незначительной физической нагрузке (ходьба на расстояние 150 м), продуктивный кашель с гнойной мокротой, снижение толерантности к физической нагрузке.
Данные анамнеза: пациент наблюдался по месту жительства с хроническим бронхитом. Бывший курильщик, стаж курения 50 пачек-лет, не курит в течение 2 лет. Одышка появилась примерно 7 лет назад, постепенно прогрессировала. Кашель с гнойной мокротой беспокоит в течение 3 лет. Диагноз ХОБЛ выставлен 3 года назад. Базисная терапия: антихолинергические препараты длительного действия (тиотропия бромид 18 мкг по 1 капсуле 1 раз в день через ингалятор), короткодействующие бронходилататоры (фенотерол/ипратропия бромид через небулай-зер 3-4 раза в день), комбинированные препараты (салметерол/флутиказон 50/250 мкг по 1 дозе 2 раза в сутки), М-ацетилцистеин (600 мкг/сут). Обострения ХОБЛ возникали с частотой 2-3 раза в год и требовали стационарного лечения.
Физикальное обследование: общее состояние средней степени тяжести. Кожные покровы и слизистые обычной окраски. Эмфизематозная грудная клетка. Пониженного питания, индекс массы тела 18,2 кг/м2. Щитовидная железа обычной формы. Лимфатические узлы не увеличены. Память и интеллект не снижены. Неврологических нарушений не обнаружено. В легких на фоне ослабленного дыхания выслушиваются сухие рассеянные хрипы при форсированном выдохе. Частота дыхательных движений 20 в 1 мин. Степень насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом, измеренная методом пульсоксиметрии (Яр02), 96%. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Язык влажный, чистый. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Печень у края реберной дуги. Селезенка не увеличена. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Мочеиспускание безболезненное.
Результаты лабораторных и инструментальных обследований: общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови без патологии. Общий анализ мокроты: характер - гнойная, вязкая; лейкоциты до 200 в поле зрения, микобактерии туберкулеза не обнаружены.
Бодиплетизмография и диффузионный тест: ФЖЕЛ 2,82 л (91% от должной), ОФВХ 0,97 л
Динамика клинико-лабораторных и функциональных показателей у пациента Р. после назначения рофлумиласта
Показатели Исходно Через 4 мес Через 10 мес
Характер мокроты Гнойная Слизисто-гнойная Слизистая
Лейкоциты в мокроте, в поле зрения 200 60-80 40-60
ФЖЕЛ, л 91 97 107
ОО, л 235 210 190
DLCO, мл/мин/мм рт. ст. 30 30 36
Число обострений ХОБЛ в год, абс. 3 0 0
(40% от должного), ОФВ/ФЖЕЛ 34,40%, максимальная объемная скорость на уровне 25% ФЖЕЛ (МОС25) 0,71 л/с (11,3% от должной), МОС50 0,40 л/с (11% от должной), МОС75 0,21 л/с (19% от должной), пиковая скорость выдоха 2,45 л/с (34,5% от должной), общая емкость легких (ОЕЛ) 8,37 л (151% от должной), остаточный объем легких (ОО) 5,32 л (235% от должного), ОО/ОЕЛ 63,58 л (163%), емкость вдоха 2,05 л (91% от должной), диффузионная способность легких по оксиду углерода на одном дыхании фЬсо ЯБ) 6,60 мл/мин/мм рт. ст. (31% от должной).
Газовый и электролитный состав артериальной крови: рН 7,424, РаС02 38 мм рт. ст., РаО2 81 мм рт. ст., НС03 std 26,0, натрий 140 ммоль/л, калий 3,78 ммоль/л, кальций 1,22 ммоль/л.
Электрокардиограмма: синусовый ритм, 68 уд/мин. Вертикальное положение электрической оси сердца. Одиночные желудочковые экстрасистолы. Нарушение проводимости по правой ножке пучка Гиса.
Эхокардиография: систолическая и диа-столическая функция левого желудочка не нарушена. Размеры: правый желудочек - 29 мм, правое предсердие - 29 х 38 мм, левое предсердие - 31 мм. Систолическое давление в легочной артерии 35 мм рт. ст.
Компьютерная томография органов грудной клетки: множественные центрилобулярные участки пониженной плотности легких (признаки центрилобулярной эмфиземы), утолщение стенок сегментарных и субсегментарных бронхов, двусторонние цилиндрические бронхоэктазы.
При проведении теста с 6-минутной ходьбой исходно: артериальное давление (АД) 130/70 мм рт. ст., частота сердечных сокращений (ЧСС) 78 в 1 мин, йр02 97%, диспноэ по шкале Борга 2 балла; в конце теста: АД 140/70 мм рт. ст., ЧСС 94 в 1 мин, Яр02 91%, диспноэ по шкале Борга 5 баллов; пройденное расстояние - 248 м.
Учитывая клиническую картину заболевания, жалобы больного, данные физикального и инструментально-лабораторного обследования, пациенту было рекомендовано к поддерживающей терапии бронходилататорами (тиотропия бромид через ингалятор, фенотерол/ипратро-пия бромид через небулайзер), комбинированными препаратами (салметерол/флутиказон), К-ацетилцистеином добавить препарат рофлуми-ласт (Даксас) в дозе 500 мкг/сут (0,5 мг/сут) [10].
На фоне проводимой терапии в течение 10 мес наблюдения за пациентом обострений ХОБЛ не отмечалось, уменьшились кашель и продукция мокроты, улучшились функциональные показатели (таблица).
Заключение
Рофлумиласт - новый препарат противовоспалительного действия, предназначенный для поддерживающей терапии при лечении ХОБЛ тяжелого течения (постбронходилатационный объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) должен составлять менее 50% от рассчитанного должного показателя) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе. Основной механизм действия рофлумиласта у больных ХОБЛ связан с угнетением воспалительной реакции дыхательных путей. У этой категории больных имеются четко очерченные
лекарственные потребности, до сих пор не удовлетворенные, несмотря на существующий арсенал фармакологических средств [7]. У больных ХОБЛ рофлумиласт демонстрирует высокую эффективность и, как правило, хорошую переносимость независимо от совместного назначения ингаляционных средств (таких как сальбута-мол, формотерол, будесонид). Представленный клинический случай служит наглядной иллюстрацией того, что рофлумиласт (Даксас) приводит к улучшению симптомов, функциональных параметров, а главное - к снижению числа гнойных обострений ХОБЛ, протекающих на фоне двусторонних бронхоэктазов.
Список литературы
1. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of COPD. Updated 2014 // http://www.goldcopd.org
2. Spencer S. et al. // Eur. Respir. J. 2004. V. 23. № 5. Р. 698.
3. Wedzicha J.A., Seemungal T.A. // Lancet. 2007. V. 370. № 9589. P. 786.
4. Soler-Cataluna J.J. et al. // Respir. Med. 2009. V. 103. P. 692.
5. Авдеев С.Н. // Фарматека. 2013. № 4. С. 101.
6. Hatzelmann A. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2010. V. 23. № 4. Р. 235.
7. Izquierdo J.L., Aparicio J. // Hot Topics Respir. Med. 2010. V. 5. № 15. Р. 22.
8. Архипов В.В. // Практ. пульмонол. 2014. № 3. С. 35.
9. Appleton S. et al. // Cochrane Database Syst. Rev. 2006. V. 3. CD001104.
10. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Даксас // http://grls. rosminzdrav.ru
ДАКСАС
Сокращенная информация по применению
Торговое название препарата: Даксас фахав®). МНН: рофлумиласт. Лекарственная форма: таблетки, покрытые пленочной оболочкой. Показания к применению: в качестве поддерживающей терапии при лечении ХОБЛ тяжелого течения (ОФВ1 должен составлять менее 50% от рассчитанного должного показателя) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе. Способ применения и дозы: внутрь по 1 таблетке 1 раз в день. Таблетки необходимо запивать водой и принимать ежедневно в одно и то же время независимо от приема пищи. Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течение нескольких недель. Противопоказания: повышенная чувствительность к рофлумиласту или к любому другому компоненту препарата. Среднетяжелая или тяжелая форма печеночной недостаточности. Возраст до 18 лет. Беременность и лактация. Вследствие отсутствия достаточного опыта применения: серьезные иммунодефицитные заболевания, серьезные острые инфекционные заболевания, рак (кроме базально-клеточной карциномы, медленно растущего типа рака кожи), ХСН класса 3 и 4 по КУНА. Лечение иммунодепрессивными препаратами, а также у лиц, получающих постоянную поддерживающую терапию пероральными глюкокортикостероидами. Редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция. Депрессия, ассоциированная с появлением суицидального мышления и поведения. Наиболее частые побочные эффекты: диарея (5,9%), снижение массы тела (3,4%), тошнота (2,9%), боли в животе (1,9%) и головная боль (1,7%). Перечень всех побочных эффектов представлен в инструкции по применению. Большинство этих неблагоприятных побочных реакций носят легкий или умеренный характер. Такие побочные реакции, главным образом, возникают в течение первых недель лечения и в большинстве случаев исчезают по мере продолжения лечения. С осторожностью: психические расстройства в анамнезе; лечение ингибитором изофермента цитохрома СУР1А2 флувоксамином или двумя ингибиторами СУР3А4/1А2 эноксацином и циметидином. Легкая форма печеночной недостаточности. Регистрационный номер: ЛП-000573 от 22.08.2011 г. Полная информация по препарату содержится в инструкции по медицинскому применению.
ООО "Такеда Фармасьютикалс": 119048, Москва, ул. Усачёва, д. 2, стр. 1 Тел.: +7 (495) 933 55 11; факс: +7 (495) 502 16 25 www.takeda.com.ru Для специалистов здравоохранения. Дата выпуска рекламы: октябрь 2015
Практическая пульмонология | 2015 | № 2
http://atm-press.ru
60
