CC BY
93
фармакотерапия
© А.И. СИНОПАЛЬНИКОВ, 2014 Удк 616.24-007.272-036.12-085
новое в фармакотерапии хронической обструктивной болезни легких — предотвращение обострений заболевания
(ФОКУС НА РОФЛУМИЛАСТ)
А.И. Синопальников
ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России, Москва
В статье обобщены результаты контролируемых клинических исследований по оценке эффективности и безопасности ингибитора фосфодиэстеразы 4 типа (ФДЭ-4) — рофлумиласта — у больных хронической обструктивной болезнью легких. Предпринята попытка определить «фокусные» группы пациентов, у которых назначение данного препарата было бы наиболее аргументировано и характеризовалось демонстративным снижением частоты повторных обострений заболевания. В общем виде назначение рофлумиласта представляется оправданным у пациентов с симптомами хронического бронхита, тяжелой/крайне тяжелой бронхиальной обструкцией (ОФВ1 менее 50%) и/или частыми обострениями заболевания (> 2/12 мес). При этом выраженность симптоматической «окраски» хронической обструктивной болезни легких (одышка, кашель, экспекторация мокроты, переносимость физической нагрузки и др.) не имеет определяющего значения при решении вопроса о целесообразности включения ингибитора ФДЭ-4 в комплексную терапию заболевания.
К л юче вые слова: хроническая обструктивная болезнь легких; клинические исследования; ингибитор фосфоди-эстеразы 4-го типа.
novel trends in pharmacotherapy of chronic obstructive pulmonary disease -
prevention of exacerbations (focus on roflumilast)
A.I. Sinopalnikov
Russian Medical Academy of Post-Graduate Education, Moscow
This report summarizes results of controlled clinical studies designed to evaluate the effectiveness and safety of roflumilast, a phosphodiesterase-4 (PDE-4) inhibitor, in patients with COPD and to identify the main groups of patients to whom prescription of this medication is indicated and results in reduction of repeated exacerbations. Generally speaking, roflumilast therapy appears justified for patients with symptoms of chronic bronchitis, severe or very severe bronchial obstruction (forced expiratory volume below 50%) and/or frequent exacerbations of the disease (=>2/12 mo). Manifestations of symptomatic COPD (dyspnea, cough, expectoration, tolerance of physical exercises, etc.) are immaterial for taking decision to introduce roflumilast in combined therapy of CPD.
Key words: roflumilast; chronic obstructive respiratory disease; clinical studies; phosphodiesterase-4 inhibitor.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) относится к числу наиболее распространенных заболеваний человека, заставляя говорить о ее глобальной эпидемии, истинные масштабы и последствия которой еще предстоит оценить [1]. Как свидетельствуют результаты современных эпидемиологических исследований, в европейских странах ХОБЛ страдает от 2 до 26% взрослого населения [2]; сходной оказывается и частота выявления болезни в странах Латинской Америки — от 7,8 до 19,7% [3]. По данным Всемирной организации здравоохранения , в 2005 г. в мире насчитывалось более 210 млн больных ХОБЛ, а число ежегодно умирающих от этого заболевания сегодня превышает 3 млн [4]. При этом не будет преувеличением сказать, что квинтэссенцией ХОБЛ являются повторно переносимые пациентами обострения, корреспондирующие с прогрессирующим ухудшением легочной функции, снижением качества жизни и возрастающей летальностью [5].
Обострение хронической обструктивной болезни легких
Согласно современным представлениям, под обострением ХОБЛ понимаются «продолжительное ухудшение в состоянии пациента, возникающее остро и сопровождающееся появлением/нарастанием выраженности таких симптомов, как одышка, кашель, а также увеличением объема мокроты и (или) изменением ее цвета... что требует, как правило, модификации привычной терапии» [6]. При этом особое прогностическое значение приобретает установление факта частых обострений заболевания (> 2 эпизода в течение 12 мес), сопровождающихся выраженным эндобронхиальным воспалением и обусловливающих стремительное падение бронхиальной проходимости, худшее качество жизни и более высокую смертность [7, 8]. Таким образом, одной из важнейших характеристик больного ХОБЛ становится частота повторно переносимых им обострений заболевания [1, 9], что делает оправданным выделение особого фенотипа, склонного к повторным/частым обострениям (> 2 обострения в течение 12 мес; табл. 1).
Клиническая эффективность современных фарма-
Таблица 1. Фенотип ХОБЛ, склонный к повторным/частым обострениям (> 2/12 мес) [7]
факторы риска повторных/частых обострений
Пожилой/старческий возраст
Тяжесть ХОБЛ:
более выраженная одышка
более выраженные нарушения бронхиальной проходимости (ОФВ1)
более выраженная дыхательная недостаточность (РаО2) Указания в анамнезе на предшествующие обострения
(в течение предыдущих 12 мес) Воспаление:
более выраженное эндобронхиальное воспаление более выраженное системное воспаление Бактериальная нагрузка (при стабильном течении заболевания)
хроническая бронхиальная гиперсекреция сопутствующие заболевания/состояния:
сердечно-сосудистые заболевания тревожно-депрессивные состояния миопатия
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Примечание. ОФВ1 — объем форсированного выдоха за 1-ю секунду; РаО2 — парциальное напряжение кислорода в артериальной крови.
котерапевтических средств, используемых в лечении ХОБЛ — коротко- и длительно действующие бронхоли-тики (Р2-агонисты, М-холинолитики, метилксантины), глюкокортикостероиды и их комбинации с длительно действующими Р2-агонистами (табл. 2) — оценивается как субоптимальная, поскольку они не способны ни замедлить темпы прогрессирования заболевания, ни уменьшить смертность от него. Это обстоятельство объясняется прежде всего особенностями патофизиологии ХОБЛ. Как известно, в основе развития и прогрессиро-вания ХОБЛ лежит хроническое воспаление, обусловливающее нарастающую бронхиальную обструкцию, повреждение легочной ткани (эмфизему) и бронхиальную гиперсекрецию, итогом чего являются нарушения газообмена и дыхательная недостаточность. При этом ключевыми клетками воспаления являются CD8+ (ци-
тотоксические) Т-лимфоциты, резидентные макрофаги (преимущественно CD68+) и нейтрофилы [10], однако используемые до настоящего времени в качестве основного противовоспалительного направления терапии ХОБЛ глюкокортикостероиды демонстрируют активность преимущественно в отношении CD4+ лимфоцитов и эозинофилов, доминирующих в патогенезе бронхиальной астмы [11].
Очевидной становится необходимость поиска новых лечебных подходов, способных модифицировать течение ХОБЛ [12]. В этом контексте особого внимания заслуживает селективный ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ФДЭ-4) — рофлумиласт (Даксас®). В 2010 г. этот препарат был зарегистрирован в странах Евросоюза и в Канаде. В марте 2011 г. его применение для лечения больных ХОБЛ одобрено Управлением по контролю над пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (Food and Drug Administration — FDA), а в сентябре того же года он был зарегистрирован и в Российской Федерации.
Рофлумиласт — краткая характеристика
Рофлумиласт и его активный метаболит (N-оксид рофлумиласта) являются селективными ингибиторами ФДЭ-4 — фермента, подтипы которого (A, B, C, D) локализуются в структурных и провоспалительных клетках, включая различные субпопуляции Т-лимфоцитов, эози-нофилы, нейтрофилы, макрофаги, хондроциты, эпите-лиоциты дыхательных путей, эндотелиоциты, чувствительные нервные окончания [13]. Важно подчеркнуть, что вызываемое рофлумиластом повышение внутриклеточной концентрации цАМФ (и сопровождаемое этим снижение активности таких медиаторов воспаления, как лейкотриен B4, токсичные кислородные радикалы, фактор некроза опухолей а, интерферон у, гранзим В и др.) в наибольшей степени касается лимфоцитов, ней-трофилов, моноцитов, дендритных клеток, эпителия дыхательных путей, эндотелия легочных сосудов и в значительно меньшей степени — гладкомышечных клеток бронхов [14]. Весьма обнадеживающей представляется и способность рофлумиласта подавлять клеточную пролиферацию, что позволяет говорить об антиремоделиру-ющем эффекте препарата [15]. Так, в частности, некоторые исследователи показали, что антифибротический эффект рофлумиласта оказывается сравнимым с таковым дексаметазона [16].
Таблица 2. Лекарственные средства, одобренные FDA для терапии ХОБЛ [31]
Бронхолитики Противовоспалительные средства
в2-Агонисты: Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС):
короткого действия: левобутерол, беклометазон, будесонид, флутиказон
альбутерол (сальбутамол), тербуталин
длительного действия: формотерол, арформотерол, Системные глюкокортикоиды:
индакатерол, салметерол преднизон, метилпреднизолон
М-холиноблокаторы/ антихолинергические средства: Ингибиторы ФДЭ-4:
короткого действия: ипратропия бромид рофлумиласт
длительного действия: тиотропия бромид
Метилксантины: аминофиллин, теофиллин
(с медленным высвобождением)
Таблица 3. Рандомизированные двойные слепые плацебо-контролируемые клинические исследования, посвященные оценке эффективности и безопасности рофлумиласта у больных ХОБЛ
Примечание. ргеОФВ1 — ОФВ1 до приема бронхолитика; postОФВ1 — ОФВ1 после приема бронхолитика; ДКТ — длительная кислородотерапия; ССЗ — серьезные сопутствующие сердечно-сосудистые и/или бронхолегочные заболевания; ЭКГ — клинически значимые изменения на ЭКГ.
Источник литературы (исследование) Длительность, нед Число больных Средний возраст, годы Мужчины, % postОФВ1, л (% от должных значений) Критерии исключения Первичные «конечные» точки
К. Rabe и соавт. [17] (М2-107) 24 835 64 74 1,42 (51) ДКТ ИГКС postОФВ1, качество жизни, частота обострений
P. Calverley и соавт. [18] (М2-112) 52 1514 65 76 1,04 (41) ДКТ ССЗ postОФВ1, частота обострений
P. Calverley и соавт. [19] (М2-124) 52 523 64 71 1,07 (35) ЭКГ ИГКС ССЗ ргеОФВ1, частота обострений
P. Calverley и соавт. [19] (М2-125) 52 1568 64 80 0,97 (32) ЭКГ ИГКС ССЗ ргеОФВ1, частота обострений
L. Fabbri и соавт. [20] (М2-127) 24 933 65 66 1,42 (52) ИГКС ССЗ ргеОФВ1
L. Fabbri и соавт. [20] (М2-128) 24 743 64 71 1,48 (53) ИГКС ССЗ ргеОФВ1
S. Rennard и соавт. [21] (М2-111) 52 1173 64 67 0,94 (36) ДКТ ргеОФВ1, частота обострений
S. Lee и соавт. [22] 12 410 67 93 1,28 (50) ИГКС ДКТ ССЗ postОФВ1, частота обострений
Рофлумиласт, очевидно, не является единственным ингибитором ФДЭ, однако одни из их числа, не являясь селективными, взаимодействуют с разными типами фермента (теофиллин), другие же, напротив, обладая высокой селективностью, подавляют активность лишь какой-либо одной из изоформ энзима (ингибитор ФДЭ-3 милринон, ингибитор ФДЭ-5 силденафил), не имеющих значения в патогенезе ХОБЛ. Так, например, действие теофиллина, являющегося неселективным ингибитором практически всех изоформ ФДЭ и, кроме того, антаго-
нистом аденозиновых рецепторов, сопряжено с развитием большого числа разнообразных эффектов, среди которых следует упомянуть влияние на сократительную активность гладкой мускулатуры, мукоцилиарный клиренс, тонус кровеносных сосудов, частоту и силу сердечных сокращений, кислотность желудочного содержимого и т. д. В то же время активность теофиллина в отношении ФДЭ-4, а значит, и его противовоспалительный эффект выражены в минимальной степени. Применение препарата ассоциируется с высоким риском раз-
Источник литературы (исследование)
Критерии
К. Rabe и соавт. [17] (М2-107)
P. Calverley и соавт. [19] (М2-124/М2-125)
L. Fabbri и соавт. [20] (М2-127/М2-128 )
S. Rennard и соавт. [21] (М2-111)
P. Calverley и соавт. [18] (М2-112)
S. Lee и соавт. [22]
Легкое обострение — увеличение потребности в Р2-агонистах короткого действия (> 4 ингаляций в сутки) в течение > 2 последовательных дней по сравнению со средним потреблением бронхолитика в течение недели, предшествовавшей рандомизации
Среднетяжелое обострение — ведение больного на дому (пероральный прием глюкокортико-стероидов и/или незапланированный осмотр врача)
Тяжелое обострение — необходимость госпитализации или ведения больного в условиях приемного отделения стационара (emergency department)
Среднетяжелое обострение — потребность в назначении системных глюкокортикостероидов Тяжелое обострение — необходимость госпитализации или смерть больного
Легкое обострение — увеличение потребности в Р2-агонистах короткого действия (> 3 ингаляции в сутки) в течение > 2 и более последовательных дней Среднетяжелое обострение — потребность в назначении пероральных глюкокортикостероидов (но не антибиотиков)
Тяжелое обострение — необходимость госпитализации или смерть больного
Среднетяжелое обострение — потребность в назначении системных глюкокортикостероидов и/или антибиотиков
Тяжелое обострение — необходимость госпитализации
Среднетяжелое обострение
и/или антибиотиков
потребность в назначении системных глюкокортикостероидов Тяжелое обострение — необходимость госпитализации
Таблица 4. Критерии обострений ХОБЛ, использовавшиеся в исследованиях, посвященных оценке эффективности и безопасности рофлумиласта
Фенотип Фенотип Фенотип Фенотип
«ХОБЛ без обострений «ХОБЛ + астма» «Эмфизема + обострения «Хронический бронхит
(0-1/12 мес)» (>2/12 мес)» + обострения
(>2/12 мес)»
Бронхолитики длительного действия
Ингаляционные глюкокортикостероиды
Муколитики
Ингибиторы ФДЭ-4
Рис. 1. «Фокусная» фармакотерапия ХОБЛ [25]. Макролиды
вития нежелательных реакций и клинически значимых лекарственных взаимодействий. Важным обстоятельством, ограничивающим терапевтические возможности теофиллина при ХОБЛ, является и уменьшение его эффективности у курильщиков.
Клиническая эффективность рофлумиласта у больных хронической обструктивной болезнью легких
Доказательства эффективности рофлумиласта в лечении больных ХОБЛ получены в ходе многочисленных хорошо организованных плацебо-контролируемых клинических исследований (табл. 3). Анализ результатов цитируемых исследований свидетельствует о том, что, хотя препарат и не обладает непосредственным бронходилатирующим эффектом, его применение у больных со среднетяжелым/тяжелым течением ХОБЛ сопровождалось увеличением ОФВ1. Достоверное улучшение вентиляционной функции легких отмечалось через 4 нед после начала применения рофлуми-ласта и сохранялось на протяжении всего периода лечения. Поскольку степень бронхиальной обструкции коррелирует с выраженностью воспаления в дыхательных путях, этот факт позволяет объяснить увеличение ОФВ1 на фоне приема препарата, не являющегося
собственно бронхолитиком. Особого же внимания заслуживает влияние ингибитора ФДЭ-4 на частоту возникновения обострений заболевания разной степени выраженности, характеризовавшихся сходными, хотя и не идентичными критериями (табл. 4).
Систематический обзор и метаанализ приведенных выше исследований (общее число больных — 8698) показали, что длительный прием рофлумиласта (24—52 нед) по сравнению с плацебо закономерно сопровождался достоверным уменьшением вероятности развития среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ в среднем на 15% — относительный риск (ОР) 0,85; 95% доверительный интервал (ДИ) от 0,80 до 0,91) [23]. В целом же частота легких, среднетяжелых и тяжелых обострений заболевания уменьшалась на 0,41 обострения на 1 пациента в год (95% ДИ от -0,72 до -0,11), а среднетяжелых и тяжелых — на 0,14 обострения на 1 пациента в год (95% ДИ от -0,22 до 0,06). Иными словами, если 1000 больных со среднетяжелым/тяжелым течением ХОБЛ назначать рофлумиласт в течение 12 мес, то удастся предотвратить 140 среднетяжелых и/или тяжелых обострений заболевания.
Наиболее демонстративным оказалось влияние рофлумиласта на частоту обострений ХОБЛ у паци-
et о
с;
LO m
s?
s ^ s о
m i!-
2,0-,
2 1,5-
1,0-
0,5-
Д=-16,9% (р=0,0003)
1,37
1,14
Д=-16,5% (р=0,006)
1,15
0,96
Д=-22,3% (р=0,002)
1,95
1,51
I ........................| ............................|
Все пациенты Без частых С частыми обострений обострениями
с[ о
с;
LQ m
О -с-
X §
>5 Ц S О
!" О- J-
2,0-,
1,5-
1,0-
0,5-
Д=-20,7% Д=-16,9% №=0.001) (р=0,0003)
Д=-36,8%
(р=0,0315) А—23,2% (р=0,1957)
I—~~~-—I—-—I—-—I
В целом р2-агонисты Салметерол Тиотропия длительного бромид
действия
12-месячные исследования
6-месячные исследования
|; ; ; ; | Плацебо
Рофлумиласт
Рофлумиласт, 500 мкг || 1111| Плацебо
Рис. 2. Влияние рофлумиласта на частоту обострений ХОБЛ [24].
Рис. 3. Влияние комбинированной терапии (рофлумиласт и бронхолитики длительного действия) на частоту обострений ХОБЛ [26].
Вероятность развития > 1 обострения / 12 мес ОР 95% ДИ р Исследования*
Любое (независимо от тяжести) 0,81 от 0,72 до 0,91 0,0004 М2-127/128, М2-107, S Lee
Среднетяжелое или тяжелое 0,86 от 0,79 до 0,93 0,0002 М2-127/128, М2-124/125, S Lee
Тяжелое 0,83 от 0,68 до 1,00 0,05 М2-124/125, М2-107, S Lee
Число обострений / 12 мес на 1 пациента Разность 95% ДИ р Исследования*
Любое (независимо от тяжести) -0,41 от -0,72 до -0,11 0,007 М2-127/128, М2-107, S Lee
Среднетяжелое или тяжелое -0,14 от -0.22 до -0.06 0,0005 М2-124/125, М2-11/112, М2-107
Тяжелое -0,01 от -0,04 до -0,02 0,49 М2-124/125, М2-107
Примечание. * — краткая характеристика исследований представлена в табл. 3.
ентов, у которых клиническая картина заболевания характеризовалась наличием симптомов хронического бронхита (бронхитический фенотип). Так, применение препарата в течение 12 мес у указанной категории больных позволило уменьшить частоту обострений заболевания на 26,2%, в то время как у пациентов с эмфиземой и без симптомов хронического бронхита (эмфизематозный фенотип) — лишь на 1,1% [21]. Это важнейшее обстоятельство впоследствии было отражено в рекомендациях по ведению больных ХОБЛ (GesE-РОС; www.gesepoc.com), подготовленных экспертами Испанского общества по пульмонологии и торакальной хирургии (SEPAR), в которых, в частности, рофлуми-ласту (наряду с бронхолитиками длительного действия и ИГКС) отводилось особое место в лечении больных с бронхитическим фенотипом среднетяжелого, тяжелого
В целом |-
Женщины |-
Мужчины |—
Актуальные курильщики |-
Курильщики в прошлом |—
Применение ИГКС: да |—
Применение ИГКС: нет |—
Применение ДДХЛ: да |—
Применение ДДХЛ: нет |-
Завершившие исследование |-
Выбывшие из исследования
Крайне тяжелая ХОБЛ |-
Тяжелая ХОБЛ |— Эмфизема
Хронический бронхит ± эмфизема |-
Хронический бронхит ± эмфизема+ИГКС |-■—
Хронический бронхит±эмфизема-ИГКС |-
Мокрота балла |-
Мокрота <1 балла
Мокрота 51 балла |-
Мокрота <1 балла |—
г
~~i 0,2
~~I 0,4
"Г
ч
0,6 0,8 1,0 1,2 1,4 Превосходство Превосходство рофлумиласта плацебо
Рис. 4. Относительный риск развития среднетяжелых/тяжелых обострений ХОБЛ при назначении рофлумиласта и плацебо [21].
ДДХЛ — длительно действующие холинолитики.
и крайне тяжелого течения (GOLD II-IV) [25] (рис.1).
Большую эффективность рофлумиласт продемонстрировал и у пациентов, параллельно принимавших ИГКС: уменьшение частоты обострений у больных, получавших ИГКС в суточной дозе, эквивалентной < 2000 мкг беклометазона, и не получавших их, составило 18,8 и 7,7% соответственно [21]. Кроме того, при ретроспективном анализе данных, полученных в ходе 52-недельных исследований по оценке эффективности и безопасности рофлумиласта, была установлена надежная корреляция между уменьшением частоты обострений ХОБЛ на фоне приема ингибитора ФДЭ-4 и числом обострений, перенесенных больным в течение предшествовавших 12 мес. Так, у больных, отнесенных к фенотипу ХОБЛ, склонному к повторным/частым обострениям (> 2 в течение предшествующих 12 мес), имела место большая эффективность препарата (рис. 2).
Как свидетельствуют результаты проведенных исследований, назначение ингибитора ФДЭ-4 в комбинации с бронхоли-тиками длительного действия повышает эффективность терапии ХОБЛ. Так, совместное применение рофлумиласта (500 мкг 1 раз в сутки) и тиотропия бромида или салметерола сопровождалось более демонстративным улучшением бронхиальной проходимости и уменьшением частоты среднетяжелых/тяжелых обострений ХОБЛ по сравнению с показателями при монотерапии бронхолитиками [19, 26] (рис.3).
Ретроспективный анализ проведенных исследований позволил выделить отдельные факторы, корреспондировавшие с лучшей клинической эффективностью рофлумиласта у больных ХОБЛ. Так, в частности, наибольшее уменьшение частоты среднетяжелых/тяжелых обострений на фоне длительного (52 нед) приема ингибитора ФДЭ-4 имело место у мужчин (впрочем, это обстоятельство скорее можно объяснить соответствующей ген-дерной структурой включенных в исследования больных; см. табл. 3), в случаях
ч
ч
ч
ч
"Г
H
приема пациентами ИГКС, тиотропия бромида, при исключении досрочного прекращения участия в исследовании (вследствие неэффективности проводимого лечения и/или развития нежелательных лекарственных реакций), а также при бронхитическом фенотипе заболевания [21] (рис. 4).
Весьма важным заключением уже упоминавшегося выше метаанализа [22] явилось то, что уменьшение частоты обострений ХОБЛ на фоне длительного приема рофлумиласта касается если не исключительно, то преимущественно среднетяжелых обострений, тогда как частота тяжелых обострений заболевания, несмотря на применение ингибитора ФДЭ-4, остается практически неизменной (табл. 5).
Из числа недавно опубликованных работ особое внимание обращает на себя публикация, в которой представлен ретроспективный анализ исследований М2-124/125 (см. табл. 3) и сделан акцент на оценку эффективности рофлумиласта у больных ХОБЛ с фенотипом, склонным к повторным/ частым обострениям заболевания (> 2/12 мес) [27]. Авторами было показано, что 12-месячный прием этой категорией пациентов ингибитора ФДЭ-4 в сравнении с плацебо сопровождается модификацией клинического профиля болезни, а именно уменьшением на 20% количества больных с соответствующим фенотипом ХОБЛ (ОР = 0,799, р = 0,0148). Примечательно, что терапевтическая эффективность препарата не зависела от параллельного приема бронхолитиков длительного действия и/или предшествовавшего назначения ИГКС. При этом наибольший терапевтический эффект препарата был отмечен у больных ХОБЛ с тяжелым (GOLD III), а не с крайне тяжелым (GOLD IV) течением (рис. 5). Если ранее в основу классификации ХОБЛ была положена оценка степени выраженности бронхиальной обструкции, то в настоящее время допускается, что и больной с легкими/среднетяжелыми нарушениями бронхиальной проходимости может быть подвержен частым повторным обострениям, т.е. речь может идти о возможности существования «активного», но не «тяжелого» фенотипа заболевания [28]. В связи с этим очевидно, что частые обострения
Частота обострений в течение предшествующих 52 нед
§ ш
80
60-
40
20-
80
60-
40
о ш
20-
Редкие обострения (0-1/12 мес)
Частые обострения (2/12 мес)
i ^
и о S х
о 5
о ш
80-,
60-
40-
20-
Частота обострений в течение 52 нед исследования
"Г
р=0,0152
0 1 22
Больные Больные
с редкими с частыми
обострениями обострениями
р=0,0042
0 1 22
Больные Больные
с редкими с частыми
обострениями обострениями
Частота обострений в течение предшествующих 52 нед
80
60-
ш
i 40
л §
ш
20-
80
£ 60-
ш л х
л
^
о ш
40
20-
Редкие обострения (0-1/12 мес)
Редкие обострения (2/12 мес)
in
«О
I X
80-,
60-
o о 40 _
9 ш
-Q I-
5 s
§ I
Ш о
X
к I-
5
iS
3
* i О Ш
Ш ш л i-
5 з о
LO Ш
*
i 20-
80-,
60-
40-
Частота обострений в течение 52 нед исследования
0 Т 1 Больные с редкими обострениями
0 Т 1 Больные с редкими обострениями
р=0,0252
52 Больные с частыми обострениями
р=0,9309
22 Больные с частыми обострениями
Плацебо
Рофлумиласт
Рис. 5. Частота обострений ХОБЛ в течение 12 мес, предшествующих лечению, и на фоне 12-месячного лечения (рофлумиласт в сравнении с плацебо) у больных с тяжелым (а) и крайне тяжелым (б) течением ХОБЛ [27].
Gold IV
Gold III
ф 5
3 *
> S
Q. Q.
Я 1=
(D -0 1= Ц Ф Я
ö|
О
.
ю
Gold II
Gold I
C ДДБА/ИГКС или ДДХЛ ДДБА+ДДХЛ ДДХЛ + иФДЭ4 ДДБА+ иФДЭ4 D ДДБА/ИГКС и/или ДДХЛ ДДБА/ИГКС+ДДХЛ ДДБА/ИГКС + иФДЭ4 ДДХЛ + иФДЭ4
КДБА или КДХЛ (по требованию) КДБА+КДХЛ или ДДБА или ДДХЛ А ДДБА или ДДХЛ ДДБА+ДДХЛ В
mMRC 0-1 CAT<10
Симптомы
mMRC>2 CAT>10
Рис. 6. Фармакотерапия ХОБЛ (GOLD, 2013) [1].
ДДБА — длительно действующие ß-агонисты; ДДХЛ — длительно действующие холинолитики; иФДЭ-4 (> 2/12 мес) — ингибитор ФДЭ-4; КДБА — корот-
кодействующие ß2-агонисты; КДХЛ — короткодействующ ие холинолитики; 2 mMRC (modified Medical Research Council) — шкала оценки одышки [32]. 0 или 1-я степень согласно этой шкале (mMRC 0-1) позволяет оценить одышку как незначительную, а 2-я, 3-я или 4-я степень (mMRC > 2) — как значительную или выраженную; CAT (COPD Assessment Test) — вопросник самооценки больным вли-(0-1/12 мес) яния ХОБЛ на его состояние/самочув-
ствие [33]. Если итоговая сумма баллов менее 10 (САТ < 10), то такое влияние оценивается как незначительное, если же сумма баллов составляет 10 и более (CAT > 10), то это расценивается как значительное влияние болезни на состояние/самочувствие больного.
ф
.
т
о
о
ю О
закономерно отражают более высокую активность заболевания независимо от степени выраженности бронхиальной обструкции.
Подтверждением справедливости этого тезиса являются и результаты исследования ECLIPSE, в ходе которого было показано, что 22% больных с умеренной бронхиальной обструкцией (GOLD II) относились к фенотипу с частыми обострениями ХОБЛ (> 2/12 мес) [29]. Впрочем, чтобы убедиться в целесообразности назначения рофлу-миласта на более ранних стадиях ХОБЛ (GOLD I-II), необходимы дополнительные исследования [30].
Как было сказано выше, совместное назначение рофлумиласта и бронхолитиков длительного действия повышает эффективность лечения ХОБЛ. В этой связи особый интерес представляет проводимое 52-недельное исследование REACT (Roflumilast in the Prevention of COPD Exacerbations While Taking Appropriate Combination Treatment), в ходе которого была оценена динамика частоты среднетяжелых/тя-желых обострений ХОБЛ на фоне сочетанного применения рофлумиласта, фиксированной комбинации Р2-агониста длительного действия и ИГКС, являющейся в настоящее время основой фармакотерапии
больных с тяжелым/крайне тяжелым течением заболевания [31]. Основной вопрос, на который предстоит ответить исследователям: способен ли рофлумиласт значимо уменьшить частоту обострений у больных с тяжелым/крайне тяжелым течением ХОБЛ, не контролируемым длительным предшествующим приемом (> 12 мес) фиксированной комбинации Р2-агониста длительного действия и ИГКС?
Скрупулезный анализ проведенных исследований по оценке эффективности и безопасности рофлумила-ста позволил экспертам программы GOLD достаточно аргументированно определить роль и место препарата в лечении больных ХОБЛ [1]. В общем виде назначение ингибитора ФДЭ-4 представляется наиболее оправданным у пациентов с симптомами хронического бронхита, тяжелой/крайне тяжелой бронхиальной обструкцией (ОФВ1 менее 50%) и/или частыми обострениями заболевания (> 2/12 мес). При этом выраженность симптоматической «окраски» ХОБЛ (одышка, кашель, экспек-торация мокроты, переносимость физической нагрузки и др.) не имеет определяющего значения при решении вопроса о целесообразности включения рофлумиласта в комплексную терапию заболевания (рис. 6).
Сведения об авторе:
Синопальников Александр Игоревич — д-р мед. наук, проф., зав. каф. пульмонологии; e-mail: [email protected]
ЛИТЕРАТУРА
1. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2013. http://www. goldcopd. org
2. Atsou K., Chouaid C., Hejblum G. Variability of the chronic obstructive pulmonary disease key epidemiological data in Europe: systematic review. BMC Med. 2011; 9: 7.
3. Menezes A.M., Perez-Padilla R., Jardim J.R. et al . Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities (the PLATINO study): A prevalence study. Lancet. 2005; 366: 1875—81.
4. World Health Organisation Website. Chronic Obstructive Pulmonary Disease. http://www.who.int/respiratory/copd.
5. Mackay A.J., Hurst J.R. COPD exacerbations. Causes, prevention, and treatment. Med. Clin. N. Amer. 2012; 96: 789—809.
6. Chronic obstructive pulmonary disease. National clinical guideline on management of chronic obstructive pulmonary disease in adults in primary and secondary care. Thorax. 2004; 59 (Suppl. 1): 1—232.
7. Donaldson G.C., Seemungal T.A., Bhowmik A., Wedzicha J.A.
Relationship between exacerbation frequency and lung function decline in chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2002; 57: 847—52.
8. Soler-Cataluna J.J., Martinez-Garcia M.A., Roman Sanchez P. et
al. Severe acute exacerbations and mortality in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Thorax. 2005; 60: 925—31.
9. Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Updated 2011. http://www. goldcopd . org
10. Macnee w. Pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease. Proc. Am. Thorac. Soc. 2005; 2: 258—66.
11. Barnes P. Emerging pharmacotherapies for COPD. Chest. 2008; 134: 1278—86.
12. Giembycz M.A., Field s.K. Roflumilast: first phosphodiesterase 4 inhibitor approved for the treatment of COPD. Drug Des. Dev. Ther. 2010; 4: 147—58.
13. Page C.P., spina D. Selective PDE inhibitors as novel treatments for respiratory diseases. Curr. Opin. Pharmacol. 2012; 12: 275—86.
14. Hatzelmann A., schhudt C. Anti-inflammatory and immunomodulatory potential of the novel PDE4 inhibitor roflumilast in vitro. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001; 297: 267—79.
15. Torphy T.J. Phosphodiesterase isozymes: molecular targets for novel antiasthma agents. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998; 157: 351—70.
16. Kumar R.K., Herbert C., thomas P.s. et al. Inhibition of inflammation and remodeling by roflumilast and dexamethasone in murine chronic asthma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 307: 349—55.
17. Rabe K.f., Bateman E.D., O'Donnell D. et al. Roflumilast — an oral antiinflammatory treatment for chronic obstructive pulmonary disease: a randomised controlled trial. Lancet. 2005; 366: 563—71.
18. Calverley P.M., sanchez-toril f., McIvor A. et al. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 176: 154—61.
19. Calverley P.M., Rabe K.F., Goehring u.M. et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease: two randomised clinical trials. Lancet. 2009; 374: 685—94.
20. fabbri L.M., Calverley P.M., Izquierdo-Alonso J.L. et al. Roflu-milast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet. 2009; 374: 695—703.
21. Rennard s.I., Calverley P.M., Goehring u.M. et al . Reduction of exacerbations by the PDE4 inhibitor roflumilast — the importance of
defining different subsets of patients with COPD. Respir. Res. 2011; 12: 18.
22. Oba Y., Lone N.A. Efficacy and safety of roflumilast in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a systemic review and metaanalysis. Ther. Adv. Respir. Dis 2013; 7: 13—24.
23. Bateman E., Calverley P.M., Fabbri L.M. et al. Efficacy of roflumilast in patients with a history of frequent exacerbations: Pooled data from pivotal 12'mont studies. In: European Respiratory Society annual congress. 2010. Barcelona; 2010: P4003.
24. Miravitles M., soler-Cataluna J.J., Calle M. et al A new approach to grading and treating COPD based on clinical phenotypes: summary of the Spanish COPD guidelines (GesEPOC). Prim. Care Respir. 2013; 22: 117—21.
25. Rabe K.f. Update on roflumilast, a phosphodiesterase 4 inhibitor for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Br. J. Pharmacol. 2011; 163: 53—67.
26. wedzicha J.A., Rabe K.f., Martinez f.J. et al. Efficacy of roflu-milast in the chronic pulmonary disease frequent exacerbator pheno-type. Chest. 2013; 143: 1302—11.
27. Agusti A., Vestbo J. Current controversies and future perspectives in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2011; 184: 507—13.
28. Hurst J.R., Vestbo J., Anzueto A. et al. Susceptibility to exacerbation in chronic obstructive pulmonary disease. N. Engl. J. Med. 2010; 363: 1128—38.
29. Rabe K.f., wedzicha J.A. Controversies in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease. Lancet 2011; 378: 1038—47.
30. Calverley P.M.A., Martinez f.J., fabbri L.M. et al. Does roflumi-last decrease exacerbations in severe COPD patients not controlled by inhaled combination therapy? The REACT study protocol. Int. J. COPD. 2012; 7: 375—82.
31. Reid D.J., Pham N.T. Roflumilast: a novel treatment for chronic obstructive pulmonary disease. Ann. Pharmacother. 2012;46:521-9.
Поступила 14.10.13
