CC BY
47
о сС
vH
Ж.
Р
о"
го
-О
.о.
Место ингибитора фосфодиэстеразы-4 рофлумиласта в терапии
хронической обструктивной болезни
легких
Е.П. Терехова1, Д.В. Терехов2 Жафедра клинической аллергологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва 2Городская клиническая больница №52,
Москва
В статье освещаются вопросы распространенности хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), обсуждаются особенности патогенеза, клинических проявлений заболевания. Подробно обсуждаются современные методы диагностики и терапии ХОБЛ. Описаны механизмы действия ингибитора фосфодиэстеразы-4 рофлумиласта, рассматриваются результаты клинических исследований, данные о его эффективности и безопасности.
Ключевые слова: ХОБЛ, ингибитор фосфодиэсте-разы-4, рофлумиласт, лечение.
PDE-4 Inhibitor Roflumilast for the Treatment of COPD
E.P.Terekhova1, D.V.Terekhov2 department of Clinical Allergology, Russian Medicine Academy for Postgraduate Education, Moscow 2City Clinical Hospital № 52, Moscow
The article discusses prevalence of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), features of its pathogenesis and symptoms. Paper highlights methods of diagnostics and treatment for COPD. Mechanisms of action of phosphodiesterase-4 inhibitor (PDE-4) roflumilast are presented, as well as the results of roflumilast clinical trials, data on its efficacy and safety.
Keywords: COPD, PDE-4 inhibitor, roflumilast, treatment.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - заболевание, которое можно предупредить и лечить, характеризующееся персистирую-
щим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с выраженным хроническим воспалительным ответом легких на действие патогенных частиц или газов. У ряда пациентов обострения и сопутствующие заболевания могут влиять на общую тяжесть ХОБЛ [1].
Традиционно, ХОБЛ объединяет хронический бронхит и эмфизему легких.
Хронический бронхит обычно определяется клинически как наличие кашля с продукцией мокроты на протяжении, по крайней мере, 3-х месяцев в течение последующих 2-х лет.
Эмфизема определяется морфологически как наличие постоянного расширения дыхательных путей дистальнее терминальных бронхиол, ассоциированное с деструкцией стенок альвеол, не связанное с фиброзом.
У больных ХОБЛ чаще всего присутствуют оба состояния и в ряде случаев достаточно сложно клинически разграничить их на ранних стадиях заболевания [2].
В настоящее время ХОБЛ является глобальной проблемой и является самым распространенным недостаточно контролируемым хроническим заболеванием респираторной системы.
Распространенность ХОБЛ широко варьирует между странами, что частично связано с распространенностью табакокурения [3]. ХОБЛ диагностирована у 210 млн человек в мире и приводит к 3 млн смертей ежегодно (5% всех смертей в мире) [4]. По данным ВОЗ, в настоящее время ХОБЛ является 4-й лидирующей причиной смерти в мире. По прогнозам, к 2030 г. ХОБЛ займет 3-е место среди ведущих причин смертности в мире [5].
ХОБЛ наносит большой экономический ущерб, затраты возрастают по мере прогрессирования заболевания. Расходы, связанные с ХОБЛ тяжелой степени, в 17 раз выше, чем связанные с ХОБЛ легкой степени. Высокие расходы связаны как с лечением обострений, так и с госпитализацией пациентов. Непрямые затраты включают потерю производительности труда в связи с симптомами заболевания [6]. В России экономическое бремя ХОБЛ с учетом непрямых затрат, в том числе абсентеизма (невыхода на работу) и презентеизма (менее эффективной работой в связи с плохим самочувствием) составляет 24,1 млрд руб. [2].
Факторы риска
Основные факторы риска ХОБЛ представлены в табл. 1 [7]. Главный фактор риска в 80-90% случаев ХОБЛ - курение табака. Другие факторы риска включают загрязнение воздуха внутри и вне помещений. В развивающихся странах большую проблему представляет сжигание топлива, полученного из биомассы, в том числе дров для отопления. Загрязнение воздуха вне помещений, в результате автомобильных выбросов и сжигания других ископаемых видов топлива, представляет несколько меньший риск развития ХОБЛ. Вдыхание промышленной пыли и химических веществ, например, угольной пыли, химических испарений и твердых частиц из воздуха, значительно увеличивает риск развития ХОБЛ у рабочих, подверженных воздействию этих факторов [8].
Сведения об авторах:
Терехова Екатерина Петровна - к.м.н., доцент кафедры клинической аллергологии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России Терехов Дмитрий Валентинович - к.м.н., врач-аллерголог-иммунолог Городской клинической больницы № 52, Москва
Первый в новом классе
рофлуммжст
ПОДДЕРЖИВАЮЩАЯ ТЕРАПИЯ ХОБЛ У ПАЦИЕНТОВ С ЧАСТЫМИ ОБОСТРЕНИЯМИ В АНАМНЕЗЕ
Единственный селективный ингибитор фосфод
Целенаправленно воздействует на воспаление в дыхательных путях при ХОБЛ
Снижает частоту обострений1 Улучшает функцию легких2 Только 1 таблетка в день
рофлумиласт
1 Hanania N. A., Brose М„ Larsson Т. et al. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: A4435.
2 Fabbri L. M., Calverley PMA, Izquierdo-Alonso J. L. et al. Lancet 2009; 374:695-703
ООО «Такеда Фармасьютикалс»: 119048, Москва, ул. Усачёва, 2, стр. 1. Тел.: (495) 933 5511, факс.: (495) 502 1625, www.takeda.com.ru.
Сокращенная информация по применению. Регистрационный номер ЛП 000573. Торговое название препарата: Даксас*. Активное действующее вещество: рофлумиласт. Лекарственная форма: таблетки покрытые пленочной оболочкой. Показания к применению: в качестве поддерживающей терапии при лечении ХОБЛ тяжелого течения (ОФВ, должен составлять менее 50% от рассчитанною должного показателя) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе. Противопоказания: повышенная чувствительность к рофлумиласту или к любому другому компоненту препарата, среднетяжелая или тяжелая форма печеночной недостаточности, возраст до 18 лет, беременность и лактация. Вследствие отсутствия достаточного опыта применения: серьезные иммунодефицитные заболевания, серьезные острые инфекционные заболевания, р>ак, ХСН 3 и 4 класса по NYHA. Лечение иммунодепрессивными препаратами. Редкие наследственные заболевания, такие как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция. Депрессия, ассоциированная с появлением суицидального мышления и поведения. С осторожностью: психические расстройства в анамнезе; лечение ингибитором изофермента цитохрома CYP1А2 флувоксамином или двумя ингибиторами CYP3A4/1А2 эноксацином и циметидином. Легкая форма печеночной недостаточности. Побочные эффекты (частые): диарея, снижение массы тела, снижение аппетита, тошнота, боли в животе, головная боль, бессонница. Большинство этих неблагоприятных побочных реакций носят легкий или умеренный характер. Полный перечень побочных эффектов содержится в инструкции по медицинскому применению. Способ применения и дозы: препарат принимают внутрь по 1 таблетке 1 раз в день в одно и тоже время, независимо от приема пищи. Для достижения терапевтического эффекта может потребоваться лечение в течение нескольких недель. Полная информация о применении препарата и противопоказаниях в инструкции по медицинскому применению. Дата выпуска рекламы: октябрь 2014.
Таблица 1. Факторы риска ХОБЛ
Внутренние факторы • Генетические факторы (недостаточность а1-антитрипсина) • Гиперчувствительность дыхательных путей • Рост и развитие легких
Внешние факторы • Курение табака • Профессиональные пыль и химикаты • Атмосферные поллютанты • Домашние поллютанты • Инфекции • Социально-экономический статус • Питание
Патогенез
Хроническое воспаление играет ключевую роль в патогенезе ХОБЛ. Воспаление дыхательных путей имеется уже на ранних стадиях патогенеза ХОБЛ и увеличивается по мере нарастания степени тяжести заболевания [9]. Воспаление носит системный характер, приводя к морфологическим изменениям в легких - бронхоконстрикции, отеку слизистой оболочки бронхов, гиперсекреции слизи, эмфиземе, что в совокупности приводит к ограничению проходимости дыхательных путей. Основными клетками, принимающими участие в воспалительном процессе, являются нейтрофилы, Т-лимфоциты (CD8+) и макрофаги [10]. Эти клетки накапливаются в легких и запускают каскад воспалительных реакций, которые приводят к ограничению бронхиальной проходимости воздушного потока, а также к системному воспалению вне легких. Высвобождаются воспалительные медиаторы, такие как фактор некроза опухоли a (tumour necrosis factor-a, TNFa), матриксные металлопротеиназы (MMP-9), и интерлейкины (IL-1, IL-6, IL-8). Под влиянием провоспалительных цито-кинов при ХОБЛ возникают поражения сердечнососудистой системы, скелетной мускулатуры (апоп-тоз миоцитов), анемический синдром, остеопении, депрессивные состояния, нарушения питания. Еще одна особенность ХОБЛ, связанная с воспалением, -неуклонное прогрессирование болезни, ведущее к нарастанию главного признака заболевания - хронической дыхательной недостаточности [11-13]. Важную роль в развитии воспаления в дыхательных путях играет фосфодиэстераза 4-го типа (ФДЭ-4) -фермент, который экспрессируется в ключевых вос-
палительных клетках, участвующих в патогенезе ХОБЛ. ФДЭ-4 регулирует метаболизм циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в провоспалительных и иммунных клетках. Активация аденилатцик-лазы рецепторами на поверхности клеток приводит к образованию цАМФ из АТФ. ФДЭ-4 катализирует переход цАМФ в его неактивную форму - АМФ. Путем подавления фермента ФДЭ-4, ингибиторы ФДЭ-4 уменьшают активность разрушения цАМФ, что способствует поддержанию высоких внутриклеточных уровней цАМФ и снижению активности провоспалительных функций клеток. Ингибиторы ФДЭ-4 подавляют все фазы воспаления (синтез и продукция провоспалительных цитокинов, выделение свободных радикалов, пролиферация фибро-бластов, выделение протеолитических ферментов) [13-15].
Клиника
Эксперты Глобальной инициативы по ХОБЛ (GOLD) отмечают, что ХОБЛ обладает легочными и внелегочными компонентами, которые развиваются в результате сочетания воздействия средовых факторов (вдыхание раздражающих и токсичных веществ) и генетической предрасположенности [3].
ХОБЛ - это медленно прогрессирующее заболевание. Хронический кашель - обычно первый симптом ХОБЛ - часто недооценивается и пациентами, так как считается ожидаемым следствием курения и/или воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды. Обычно у больных выделяется небольшое количество вязкой мокроты. Нарастание кашля и продукции мокроты происходит чаще всего в зимние месяцы, во время инфекционных обострений.
Одышка - наиболее важный симптом ХОБЛ. Нередко служит причиной обращения за медицинской помощью и основной причиной, ограничивающей трудовую деятельность больного. Вначале одышка отмечается при относительно высоком уровне физической нагрузки. По мере прогрессирования заболевания одышка усиливается и может ограничивать ежедневную активность, а в дальнейшем возникает и в покое.
Клиническая картина заболевания также серьезно зависит от фенотипа болезни и наоборот, фенотип определяет особенности клинических проявлений
Информация о препарате
ДАКСАС (Такеда ГмбХ, Германия) Рофлумиласт
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,5 мг
О
сС
vH
М
Р
О'
н
е
ц а
-О
н
S р
МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ
Механизм действия заключается в ингибировании фосфодиэстеразы-4 (ФДЭ-4), основного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) - ме-таболизирующего фермента, содержащегося в клетках участвующих в воспалительных процессах, и являющегося важным в патогенезе ХОБЛ. Действие рофлумиласта, главным образом, направлено на ФДЭ-4А, 4B и 4D, с аналогичным потенциалом в наномолярном диапазоне. Аффинность к типу ФДЭ-4С в 5-10 раз ниже. Данный механизм действия и селективность так же применимы к N-оксиду, который является основным активным метаболитом рофлумиласта.
ФАРМАКОДИНАМИКА
Ингибирование ФДЭ-4 ведет к повышению показателя внутриклеточного цАМФ и уменьшению дисфункции лейкоцитов, гладкомышечных клеток дыхательных путей и легочных сосудов, эндотелиальных клеток и эпителиальных клеток дыхательных путей, а так же фибробластов в эксперименте. Стимуляция человеческих нейтрофилов, моноцитов, макрофагов или лимфоцитов (in vitro) показала, что рофлумиласт и N-
оксид рофлумиласта тормозит высвобождение медиаторов воспаления, таких как лейкотриен В4, активные формы кислорода, фактор некроза опухолей а, интерферон Y и гранзим В.
У пациентов с ХОБЛ рофлумиласт понижает показатель нейтрофилов в мокроте, а так же снижает приток нейтрофилов и эозинофилов в дыхательные пути здоровых волонтеров, получавших эндотоксин.
ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ
Препарат Даксас применяется в качестве поддерживающей терапии при лечении ХОБЛ тяжелого течения (постбронходилатационный объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) должен составлять менее 50% от рассчитанного должного показателя) у взрослых пациентов с частыми обострениями в анамнезе.
Разделы: Противопоказания, Беременность и лактация, Способ применения и дозы, Побочное действие, Передозировка, Взаимодействие с другими лекарственными средствами, Особые указания - см. в инструкции по медицинскому применению.
Таблица 2. Основные цели лечения
Краткосрочные цели (снижение выраженности симптомов) Долгосрочные цели (снижение риска)
Облегчение симптомов Предотвращение прогрессирования заболевания
Улучшение переносимости физической нагрузки Предотвращение и лечение обострений
Улучшение качества жизни Снижение смертности
Таблица 3. Нефармакологические методы воздействия
Группа пациентов Основные (активные меры) Рекомендуемые В зависимости от региональных программ
Больные ХОБЛ всех степеней тяжести Отказ от курения (с возможным применением фармакологических методов) Физическая активность Вакцинация против гриппа и против пневмококковой инфекции
ХОБЛ. В течение многих лет существует разделение больных на эмфизематозный и бронхитический фенотипы. Бронхитический тип характеризуется преобладанием признаков бронхита (кашель, выделение мокроты). При эмфизематозном типе наоборот, эмфизема является ведущим патологическим проявлением, одышка преобладает над кашлем.
В настоящее время выделяют и иные фенотипы заболевания. В первую очередь это относится к так называемому overlap-фенотипу (сочетание ХОБЛ и бронхиальной астмы (БА). Несмотря на то что необходимо тщательно дифференцировать больных ХОБЛ и бронхиальной астмой и значительным различием хронического воспаления при этих заболеваниях, у некоторых пациентов ХОБЛ и астма могут присутствовать одновременно. Этот фенотип может развиться у курящих больных, страдающих бронхиальной астмой. Наряду с этим, в результате широкомасштабных исследований было показано, что около 20-30% больных ХОБЛ могут иметь обратимую бронхиальную обструкцию, а в клеточном составе при воспалении появляются эозинофилы. Часть из этих больных также можно отнести к фенотипу «ХОБЛ + БА». Такие пациенты хорошо отвечают на терапию кортикостероидами.
Еще один фенотип, о котором говорят в последнее время - это пациенты с частыми обострениями (2 или более обострения в год или 1 и более обострений, приведших к госпитализации). Важность этого фенотипа определяется тем, что из обострения пациент выходит с уменьшенными функциональными показателями легких, а частота обострений напрямую влияет на продолжительность жизни больных и требует индивидуального подхода к лечению.
Больные ХОБЛ имеют многочисленные внелегоч-ные проявления заболевания, обусловленные системным эффектом хронического воспаления, свойственного ХОБЛ. В первую очередь, это касается дисфункции периферических скелетных мышц, что вносит существенный вклад в снижение переносимости физических нагрузок. Хроническое персисти-рующее воспаление играет важную роль в поражении эндотелия сосудов и развитии атеросклероза у больных ХОБЛ, что, в свою очередь, способствует росту сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность) у пациентов ХОБЛ и увеличивает риск летальности. Отчетливо проявляется изменение питательного статуса. В свою очередь сниженный питательный статус может служить независимым фактором риска летального исхода больных. Системное воспаление вносит свой вклад и в развитие остеопороза. Больные, страдающие ХОБЛ, имеют более выраженные признаки остеопороза по сравнению с теми же возрастными группами лиц, не имеющих ХОБЛ. В последнее время обращено внимание на то, что помимо полицитемии, у боль-
ных ХОБЛ в 10-20% встречается анемия. Причина ее до конца не изучена, но есть основания полагать, что она является результатом системного эффекта хронического воспаления при ХОБЛ.
Существенное влияние на клиническую картину заболевания оказывают нервно-психические нарушения, проявляющиеся снижением памяти, депрессией, появлением «страхов» и нарушением сна [2].
Диагностика
Диагноз ХОБЛ следует подозревать у всех пациентов, которые имеют кашель, выделение мокроты или одышку и/или анамнестические указания на воздействие факторов риска, характерных для этой болезни [7].
Диагностика ХОБЛ должна включать следующие направления:
• выявление факторов риска;
• объективизацию симптомов обструкции;
• мониторирование респираторной функции легких.
Отсюда следует, что диагностика ХОБЛ складывается на основе анализа ряда этапов:
• создание словесного портрета больного на основании сведений, почерпнутых из беседы с ним (тщательный сбор жалоб больного, а также анамнеза жизни и анамнеза заболевания);
• объективного (физического) обследования;
• результатов лабораторно-инструментальных исследований: диагноз ХОБЛ всегда должен быть подтвержден данными спирометрии - постброн-ходилатационные значения ОФВ^ФЖЕЛ <70% -обязательный признак ХОБЛ, который существует на всех стадиях заболевания [2].
Лечение
Основная задача лечения - предупреждение про-грессирования заболевания.
В разработанной экспертами GOLD Глобальной стратегии по диагностике, лечению и профилактике ХОБЛ предлагается четыре основных компонента лечения ХОБЛ:
1. Оценка и динамический контроль заболевания.
2. Устранение факторов риска.
3. Лечение стабильной ХОБЛ.
4. Лечение обострений.
Основные цели лечения включают краткосрочные цели, направленные на улучшение текущего контроля и долгосрочные цели, направленные на уменьшение рисков будущих событий (табл. 2).
Основные направления лечения:
I. Нефармакологическое воздействие
• снижение влияния факторов риска;
• образовательные программы.
II. Медикаментозное лечение Нефармакологические методы воздействия представлены в табл. 3.
о
СЭ
го
-О
•н
.Ci
о сС
т-н Ж.
Р
о"
го
-О
У больных с тяжелым течением заболевания в качестве необходимой меры должна применяться легочная реабилитация.
II. Медикаментозное лечение
Выбор объема фармакологической терапии основывается на выраженности клинических симптомов, величине постбронходилататорного ОФВ: и частоте обострений заболевания. Медикаментозная терапия больных ХОБЛ включает следующие группы препаратов.
Бронходилататоры - бронхолитические препараты являются основными средствами в лечении ХОБЛ. Препараты назначаются либо «по потребности», либо систематически. Преимущество отдается длительно действующим бронходилататорам (тио-тропия бромид, формотерол и салметерол, индака-терол).
Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) -
положительно влияют на симптоматику заболевания, функцию легких, качество жизни, уменьшают частоту обострений, не оказывая влияния на постепенное снижение ОФВ:, не снижают общую смертность.
Комбинации ИГКС с длительнодействующими бронходилататорами - комбинированная терапия ИГКС и длительно действующими Р2-агонистами может снижать смертность у больных ХОБЛ. Комбинированная терапия ИГКС и длительно действующими Р2-агонистами повышает риск развития пневмонии, но не имеет других побочных явлений. Добавление к комбинации длительно действующего Р2-агониста с ИГКС тиотропия бромида улучшает функцию легких, качество жизни и способны предотвратить повторные обострения.
Ингибиторы фосфодиэстеразы 4 типа. Широкий диапазон противовоспалительной активности ингибиторов ФДЭ-4 инициировал исследования по созданию новых эффективных препаратов и только рофлумиласт оказался единственным ингибитором ФДЭ-4, которому удалось достичь фармакологического рынка благодаря хорошему соотношению «эффективность/переносимость». Рофлумиласт снижает частоту среднетяжелых и тяжелых обострений у пациентов с бронхитическим фенотипом ХОБЛ тяжелого и крайне-тяжелого течения и обострениями в анамнезе. Внедрение рофлумиласта в комплексную терапию ХОБЛ направлено на решение проблемы, связанной с прогрессированием болезни. Именно обострения ХОБЛ сопровождаются увеличением тяжести заболевания и смертности и способны ускорять прогрессирование болезни.
Рофлумиласт был в 2010 г. зарегистрирован в Европе под торговым названием Даксас (таблетки по 500 мкг для приема 1 раз в сутки), а в 2011 г. - в США (торговое название Далиресп). В России препарат зарегистрирован под торговым названием Даксас в сентябре 2011 г. Препарат рекомендован для лечения больных ХОБЛ с тяжелой обструкцией, симптомами хронического бронхита и обострениями в анамнезе, то есть для тех пациентов, у которых заболевание не поддается адекватному контролю при терапии длительно действующими бронходилатато-рами.
После однократного приема стандартной дозы рофлумиласта (500 мкг) препарат быстро всасывается, максимальная концентрация в плазме крови достигается в течение 1 ч. Затем Рофлумиласт мета-болизируется цитохромом Р450 в его активный метаболит - рофлумиласт N-оксид. Этот метаболит обладает активностью, аналогичной таковой рофлу-миласта, и определяет 90% эффективности принятого per os препарата. Рофлумиласт после однократ-
ного приема сохраняется в циркуляции 3-4 дня, а рофлумиласт №оксид - в течение 6 сут.
Метилксантины - при ХОБЛ теофиллин оказывает умеренный бронхолитический эффект по сравнению с плацебо. Теофиллин в низких дозах уменьшает количество обострений у больных ХОБЛ, но не увеличивает постбронходилатацион-ную функцию легких.
Антиоксиданты - препараты, такие как ^ацетил-цистеин способны проявлять антиоксидантные свойства и могут играть роль в лечении больных с повторяющимися обострениями ХОБЛ. У пациентов с ХОБЛ, не получающих ингаляционные кортико-стероиды, лечение карбоцистеином и ^ацетилци-стеином может уменьшить число обострений.
Схемы фармакологической терапии больных ХОБЛ, составленные с учетом комплексной оценки тяжести ХОБЛ (частоты обострений заболевания, выраженности клинических симптомов, стадии ХОБЛ, определяемой по степени нарушения бронхиальной проходимости), даны в табл. 4 [2].
Эффективность рофлумиласта в клинических исследованиях
Учитывая, что при принятии решения о формировании тех или иных рекомендаций в настоящее время доминирует принцип доказательной медицины, мы должны опираться на качественно организованные клинические исследования.
Для изучения влияния рофлумиласта на обострения ХОБЛ были проведены два сходных по дизайну рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых исследования в параллельных группах; участвовало 2686 пациентов (1173 - в исследовании М2-111 и 1513 - в исследовании М2-112) с ХОБЛ (ОФВ1 после применения бронходилататора <50% от должной; отношение ОФВ1 после применения бронходилататора/ФЖЕЛ <70%), которые были рандомизированы на прием рофлумиласта или плацебо 1 раз в сутки в течение 12 мес [17]. При объединенном анализе данных было выявлено статистически значимое снижение частоты обострений ХОБЛ при лечении рофлумиластом на 14,3% (95% доверительный интервал (ДИ) -25,0 -0,02; р=0,03). При проведении ретроспективного анализа 2 клинических исследований III фазы с целью выявления подгруппы пациентов, которые получили наибольшую пользу от лечения рофлумиластом, было показано, что наличие бронхитического фенотипа ХОБЛ (хронического кашля с мокротой) коррелирует с более выраженным снижением частоты обострений. У этой категории больных частота обострений при терапии рофлумиластом снизилась на 26,2%, тогда как у пациентов с эмфиземой и без хронического бронхита лишь на 1,1% [18].
Объединенный анализ двух других 52-недельных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований М2-124 и М2-125[19] с применением рофлумиласта (500 мкг 1 раз в сутки п=1537) или плацебо (п=1554), показал, что терапия рофлумиластом сопровождалась улучшением ОФВ1 до приема бронходилататора в среднем на 48 мл по сравнению с плацебо (р<0,0001). Рофлумиласт достоверно улучшил также постбронходилатационный ОФВ1: на 55 мл по сравнению с плацебо (р<0,0001). Улучшение ФВД после применения бронходилататора было достоверным уже через 4 нед применения рофлуми-ласта и сохранялось на всем протяжении 52-недель-ного лечебного периода. Полученные данные означали, что прием рофлумиласта вызывает дополнительные положительные эффекты при добавлении
Таблица 4. Схемы фармакологической терапии ХОБЛ (GOLD 2013)
Группа больных ХОБЛ Препараты выбора Альтернативные препараты Другие препараты
ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения (постбронходилатационный 0ФВ1»50% от должной) с редкими обострениями и невыраженными симптомами (группа А) 1-я схема: КДАХ «по требованию» 2-я схема: КДБА «по требованию» 1-я схема: ДДАХ 2-я схема: ДДБА 3-я схема: КДБА в сочетании с КДАХ 1) Теофиллин
ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения (постбронходилатационный ОФВ1»50% от должной) с редкими обострениями и выраженными симптомами (группа В) 1-я схема: ДДАХ 2-я схема: ДДБА 1-я схема: ДДАХ в сочетании с ДДБА 1) КДАХ и/или КДБА 2) Теофиллин
ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения (постбронходилатационный ОФВ1<50% от должной) с частыми обострениями и невыраженными симптомами (группа С) 1-я схема: ДДБА/ИГКС 2-я схема: ДДАХ 1-я схема: ДДАХ в сочетании с ДДБА 2-я схема: ДДАХ в сочетании с ингибитором ФДЭ-4 3-я схема: ДДБА в сочетании с ингибитором ФДЭ-4 1) КДАХ и/или КДБА 2) Теофиллин
ХОБЛ тяжелого и крайне тяжелого течения (постбронходилатационный ОФВ1<50% от должной) с частыми обострениями и выраженными симптомами (группа D) 1-я схема: ДДБА/ИГКС 2-я схема: Дополнительно к лекарственным препаратам 1-й схемы: ДДАХ 3-я схема: ДДАХ 1-я схема: ДДБА/ИГКС в сочетании с ДДАХ 2-я схема: ДДБА/ИГКС в сочетании с ингибитором ФДЭ-4 3-я схема: ДДАХ в сочетании с ДДБА 4-я схема: ДДАХ в сочетании с ингибитором ФДЭ-4 1) Карбоцистеин, (**М-ацетилцистеин) 2) КДАХ и/или КДБА 3) Теофиллин
Примечание. * - КДАХ - короткодействующие антихолинергики; КДБА - короткодействующие |2-агонисты; ДДБА - длительно действующие |32-агонисты; ДДАХ - длительно действующие антихолинергики; ИГКС - ингаляционные глюкокортикостероиды; ФДЭ-4 - фосфодиэстеразы-4. **В России широко применятся М-ацетилцистеин.
к терапии бронходилататором. Кроме того, использование рофлумиласта достоверно снизило частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ на 17% по сравнению с плацебо (p=0,0003). Это сопровождалось увеличением периода времени до возникновения обострения в группе рофлумиласта по сравнению с группой плацебо - относительный риск 0,89, p=0,02.
Группа английских ученых провела ретроспективный анализ эффективности рофлумиласта - препарата, способного снижать частоту обострения ХОБЛ, в дозе 500 мкг 1 раз в день у пациентов с симптомным течением ХОБЛ и тяжелой обструкцией дыхательных путей. При этом использовались результаты двух годичных плацебо-контролируемых рандомизированных клинических исследований M2-124 и M2-125 с продолжительностью периода наблюдения 1 год. Среди 3091 больного, включенного в анализ, у 62,5% диагностирована ХОБЛ III стадии и у 29,2% - IV стадии по классификации GOLD (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease). На основании данных о частоте обострений в анамнезе пациенты были распределены в соответствии с фенотипом заболевания с частыми (>2 в год) и редкими (0-1 в год) обострениями. Среди пациентов с частыми обострениями в группе рофлумиласта через 1 год частые обострения отмечены в 32% случаев, а в группе плацебо - в 40,8% случаев (ОР (отношение рисков) - 0,799; р=0,0148). Среди больных с редкими обострениями на фоне терапии рофлумиластом увеличение частоты обострения отмечено у 17,5%, на фоне плацебо - у 22,9% больных (ОР - 0,768, р=0,0018). Снижение частоты тяжелых обострений, приводящих к госпитализации или смерти, было сходным в обеих группах и не зависело от сопутствующей терапии Р2-агонистами длительного действия или предшествующей терапии ИГКС. При анализе с учетом тяжести бронхиальной обструкции показано, что высокая частота обострений ХОБЛ охранялась у 26,4% больных с III стадией ХОБЛ в группе рофлумиласта и 38,9% в группе плацебо (р=0,0042). Это позволяет сделать вывод, что на
фоне приема рофлумиласта больные ХОБЛ переходят в более стабильное состояние с меньшей частотой обострений [20].
Эффективность рофлумиласта в комбинации с другими препаратами Бронходилататоры длительного действия
В ранее упоминавшихся 52-недельных исследованиях М2-124 и М2-125 около половины пациентов продолжали принимать Р2-агонисты длительного действия во время лечения. В группе рофлумила-ста частота обострений снижалась независимо от того, принимали ли пациенты сопутствующую поддерживающую терапию ХОБЛ. Анализ эффектов рофлумиласта в подгруппе пациентов, принимавших Р2-агонисты длительного действия, выявил, что частота обострений снижалась у них на 21% по сравнению с плацебо (р=0,0011.Помимо этого лечение рофлумиластом достоверно улучшило показатели ОФВ-j до и после применения бронходилатато-ра по сравнению с плацебо у всех пациентов независимо от того, получали ли они одновременно Ь2-агонисты длительного действия или нет. Эти данные свидетельствуют о том, что благоприятное действие рофлумиласта на функцию легких является аддитивным (добавочным) к такому же действию бронходилататоров [19].
Эффекты рофлумиласта изучали в 24-недельном исследовании у пациентов с ХОБЛ, принимавших антихолинергический бронходилататор длительного действия тиотропий [21]. Рофлумиласт при добавлении к лечению тиотропием достоверно улучшал ОФВ1 до и после применения бронходилатато-ра по сравнению с плацебо (р<0,0001). Улучшение показателей ФВД становилось очевидным уже через 4-8 нед лечения рофлумиластом и сохранялось на всем протяжении исследования.
Положительные эффекты рофлумиласта и брон-ходилататоров длительного действия являются аддитивными, поскольку эти препараты обладают разными механизмами действия. Иными словами, добавление к терапии рофлумиласта позволяет по-
о
ci
го
-О
•н
.а.
Таблица 5. Наиболее частые нежелательные реакции на рофлумиласт
Нежелательные реакции Частота, % Выраженность* Продолжительность*
Диарея 5,9 Легкая или умеренная У 69% пациентов проходит в первые 4 нед лечения
Снижение массы тела 3,4 Преимущественно первые 6 мес лечения. Масса тела восстанавливается после отмены препарата в течение 12 нед
Тошнота 2,9 У 74% пациентов проходит в первые 4 нед лечения
Боли в животе 1,9 Исчезают через короткое время
Головная боль 1,7 Исчезают через короткое время
*- выраженность и продолжительность оценивались в клинических исследованиях.
о сС
vH
Ж.
Р
о"
i
го
-О
.о.
лучить дополнительные благоприятные эффекты помимо тех, что уже были достигнуты с помощью препаратов первого ряда для поддерживающей терапии ХОБЛ [22].
Ингаляционные глюкокортикостероиды
В исследованиях М2-111 и М2-112 пациентам разрешалось продолжать лечение ИГКС в дозе, не превышающей эквивалент 2000 мкг беклометазона ди-пропионата, если они использовали ИГКС в постоянной дозе не менее 3 мес до включения в исследование. Поэтому около 60% всех больных (1622 пациента) одновременно с исследуемыми препаратами принимали ИГКС [17].
При объединенном анализе данных этих исследований выяснилось, что рофлумиласт снизил частоту среднетяжелых и тяжелых обострений ХОБЛ у пациентов, получавших ИГКС, на 18,8%. Эти данные свидетельствуют о различии механизмов противовоспалительного действия рофлумиласта и ИГКС. Большая способность рофлумиласта снижать количество обострений у пациентов, получающих ИГКС, может частично объясняться тем, что ИГКС принимали пациентыс более тяжелым течением ХОБЛ. Такие больные подвергаются более высокому риску обострения, о чем свидетельствует более высокая частота обострений в группе плацебо у пациентов, получавших ИГКС (0,89 случая в год), чем у не получавших ИГКС (0,46 случая в год). Таким образом, у этой категории больных влияние противовоспалительной терапии на частоту обострений может проявляться в большей степени [18]. Кроме того, у больных ХОБЛ с фенотипом хронического бронхита, которые получали ИГКС, прием рофлумиласта снизил частоту среднетяжелых и тяжелых обострений на 30,2% по сравнению с плацебо.
Еще одним механизмом снижения частоты обострения ХОБЛ при лечении рофлумиластом может быть его влияние на респираторно-синтициальный вирус [23].
Испанские исследователи опубликовали результаты экспериментальной работы, в которой показали, что №оксид рофлумиласта подавляет этот вирус в культуре клеток бронхиального эпителия и уменьшает связанные с ним цитологические изменения [24].
Таким образом, серии разнообразных клинических исследований рофлумиласта установили ряд основных закономерностей лечебного действия препарата:
• рофлумиласт обладает выраженным противовоспалительным эффектом;
• в результате противовоспалительного действия рофлумиласта снижается частота обострений ХОБЛ и удлиняются периоды ремиссий;
• рофлумиласт успешно сочетается со стандартными средствами лечения ХОБЛ: пролонгированными Р2-агонистами и антихолинергическими препаратами, а также с ИГКС, усиливая их действие;
• под влиянием рофлумиласта происходит увеличение ОФВ1 в среднем на 50 мл;
• наиболее эффективен рофлумиласт при бронхи-
тическом фенотипе ХОБЛ с частыми обострениями [13].
Безопасность рофлумиласта в клинических исследованиях
Клиническое применение любого препарата, особенно нового, предполагает оценку риска возникновения при его использовании нежелательных побочных явлений. В клинических исследованиях нежелательные явления отмечались приблизительно у 16% пациентов, получавших рофлумиласт, и 5% пациентов, получавших плацебо. Наиболее частыми нежелательными реакциями были диарея, снижение массы тела, тошнота, боль в животе и головная боль; большинство из них были легкими или умеренными, возникали в основном в первые несколько недель лечения и проходили при его продолжении (табл. 5).
Заключение
Результаты рандомизированных клинических исследований на широкой популяции пациентов, свидетельствуют об эффективности и безопасности Рофлумиласта в качестве дополнительной терапии к ИГКС и бронходилататорам длительного действия у пациентов с тяжелым течением ХОБЛ и частыми обострениями в анамнезе.
Включение препарата Рофлумиласт в схему лечения ХОБЛ является важным изменением в фармакотерапии этого заболевания за последнее время. Есть уверенность, что это позволит сделать новый шаг для профилактики прогрессирования болезни.
Литература
1 .Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD2013). www.goldcopd.com
2. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких. Пульмонология. 2014; 3: 15-36.
3. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of COPD. 2009. www.goldcopd.com.
4. World Health Organization. COPD Fact Sheet No 315. 2009. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs315/en/index.html.
5. World Health Organization. Chronic respiratory diseases.Accessed 2010. http://www.who.int/respiratory/copd/burden/en/index.html
6. Wouters EFM. Economic analysis of the Confronting COPD survey: an overview of results.
7. Авдеев С.Н. Диагностика и лечение хронической обструктивной болезни легких. М.: АМОСФЕРА, 2013; 176.
8. Boschetto P., Quintavalle S., Miotto D. et al. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) and occupational exposures. J Occupational Med and Toxicology. 2006; 1: 11.
9. Hogg J.C., Chu F., Utokaparch S. et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease.N Engl J Med. 2004; 350: 2645-2653.
10. Barnes P.J., Hansel T.T. Prospects for new drugs for Chronic Obstructive Pulmonary Disease.Lance. t2004; 364: 985-996.
о
о
о ж
_о
11. Papi A., Bellettato C.M., Braccioni F. et al. Infections and Airway Inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease Severe Exacerbations. Am J RespirCrit Care Med. 2006; 173: 1114-1121.
12. Perera W., Hurst J.R., Wilkinson T.M. et al. Inflammatory changes, recovery and recurrence at COPD exacerbation. Eur Respir J. 2007; 29: 527-534.
13. Шмелев Е.И., Шмелева Н. Современные возможности противовоспалительной терапии в пульмонологии. Журнал Врач. 2012; 2: 1-8.
14. Rabe K.F. Roflumilast for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.Expert Rev Resp Med. 2010; 4: 543-555.
15. Hatzelmann A., Morcillo E.J., Lungarella G. et al. The preclinical pharmacology of roflumilast - A selective oral phosphodiesterase 4 inhibitor in development for chronic obstructive pulmonary disease. Pulmonary Pharm Therapeutics. 2010; 23: 235-256.
16. Silver H., Blanchette C.M., Roberts M. et al. Prevalence of comor-bidities in patients hospitalised for COPD exacerbations and impact on inpatient mortality and hospital expenditures. Am J RespirCrit Care Med. 2010; 181: A5943.
17. Calverley P.M.A., Sanchez-Toril F., Mclvor A. et al. Effect of 1-year treatment with roflumilast in severe chronic obstructive pulmonary disease. Am J RespirCrit Care Med. 2007; 176: 154-161.
18. Martinez F.J., Calverley P.M.A., Goehring U.M. et al. Defining patient populations in COPD: Experience with roflumilast. COPD7 2010; poster 12. Available at: www.copdconferences.org
19. Calverley P.M.A., Rabe K. F., Goehring U.M. et al. Roflumilast in symptomatic chronic obstructive disease: two randomised clinical trials. Lancet. 2009;374:685-694.
20. Wedzicha J.A., Rabe K.F., Martinez E.J. et al. Efficacy of roflumilast in the COPD frequentexacerbator phenotype. Chest. 2013; 143: 5: 1302-1311.
21. Fabbri L.M., Calverley P.M.A., Izquierdo-Alonso J.L. et al. Roflu-milast in moderate-to-severe chronic obstructive pulmonary disease treated with longacting bronchodilators: two randomised clinical trials. Lancet. 2009; 374: 695-703.
22. Айсанов З.Р., Калманова Е.Н., Стулова О.Ю.Ингибитор фос-фодиэстеразы-4-рофлумиласт в лечении хронической обструктив-ной болезни легких. Атмосфера. Пульмонология и Аллергология. 2011; 2: 27-32.
23. Визель А.А., Визель И.Ю. Рофлумиласт: истина рождается в споре. Эффективная формакотерапия. Пульмонология и Оториноларингология. 2013; 3: 39: 10-15.
24. Mata M., Martinez I., Melero J.A. et.al. Roflumilast inhibits respi-ratorysyncytial virus infection in human differentiated bronchial epithelial cells. PLoS One. 2013; 8: 7: 69-70.
