CC BY
42
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Применение нейтрализующих моноклональных антител при SARS-CoV-2-инфекuии у больных, получаюших лечение гемодиализом
Володина Е.В.1, Фролова Н.Ф.2, 3, Лысенко М.А.2, 4, Ким И.Г.1, 2, Ушакова А.И.2, Виноградов В.Е.2, Усатюк С.С.2, Никитина А.М.2, Маркина У.А.2, Червинко В.ИЛ 2 5, Крюков Е.В.6, Зубкин М.Л.1' 2' 5_
1 Федеральное бюджетное учреждение науки «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени Г.Н. Габричевского» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 125212, г. Москва, Российская Федерация
2 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения г. Москвы», Московский городской научно-практический центр нефрологии и патологии трансплантированной почки, 123182, г. Москва, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127473, г. Москва, Российская Федерация
4 Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация
5 Филиал федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, 107392, г. Москва, Российская Федерация
6 Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, 194044, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
Больные с терминальной стадией хронической болезни почек, получающие лечение гемодиализом, имеют один из самых высоких показателей летальности при С0УЮ-19. Применение инновационных методов, способных оптимизировать результаты их лечения, имеет важное значение для клинической практики.
Цель исследования - оценка эффективности и безопасности применения моноклональных нейтрализующих антител у больных С0УЮ-19, получающих лечение гемодиализом.
Материал и методы. В одноцентровое ретроспективное клиническое контролируемое исследование были включены 102 больных С0УЮ-19 (67 мужчин, 65,7%; 35 женщин, 34,3%) в возрасте 57,2+15,3 года, получавших лечение программным гемодиализом. У всех пациентов методом полимеразной цепной реакции было диагностировано инфицирование БАК5-СоУ-2. Терапию моноклональными нейтрализующими антителами применили у 69 больных, которые составили исследуемую группу (1-я группа). Контрольная группа включала 33 пациента (2-я группа). Наиболее часто для лечения использовали комбинацию препаратов бамланевимаб/этесевимаб (у 59 больных).
Результаты. За время болезни у пациентов 1-й группы по сравнению со 2-й группой статистически значимо выше оказались значения сатурации кислорода в крови (94,2+5,7 уб 89,8+10,7); им реже требовались кислородная поддержка (29,0 уб 54,5%) и лечение в условиях отделения реанимации и интенсивной
Ключевые слова:
COVID-19;
гемодиализ;
моноклональные
нейтрализующие
антитела
терапии (18,8 vs 48,5%) соответственно. Летальный исход наблюдался у 4 (5,8%) из 69 больных, получавших нейтрализующие антитела, и у 6 (18,2%) из 33 пациентов, не получавших это лечение (р<0,05). За исключением 1 больного, у всех остальных пациентов в обеих группах неблагоприятный исход развился вследствие нарастающего поражения легких, однако если в 1-й группе умерли 4 из 6 (2/3) пациентов с прогрессирующим легочным поражением, то у пациентов 2-й группы аналогичное течение заболевания завершилось летальным исходом во всех случаях.
Заключение. Применение моноклональных нейтрализующих антител у больных, получающих лечение гемодиализом, является безопасным и эффективным в условиях раннего назначения препаратов при небольшом распространении легочного процесса, а также в случае использования при доминировании в регионе чувствительных к ним вариантов SARS-CoV-2.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Володина Е.В., Фролова Н.Ф., Лысенко М.А., Ким И.Г., Ушакова А.И., Виноградов В.Е., Усатюк С.С., Никитина А.М., Маркина У.А., Червинко В.И., Крюков Е.В., Зубкин М.Л. Применение нейтрализующих моноклональных антител при SARS-CoV-2-инфекции у больных, получающих лечение гемодиализом // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 4. С. 38-46. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-4-38-46 Статья поступила в редакцию 25.08.2022. Принята в печать 24.10.2022.
The use of neutralizing monoclonal antibodies against SARS-CoV-2 in hemodialysis patients
Volodina E.V.1, Frolova N.F.2- 3, Lysenko M.A.2- 4, Kim I.G.1-2, Ushakova A.I.2, Vinogradov V.E.2, Usatiuk S.S.2, Nikitina A.M.2, Markina U.A.2, Chervinko V.I.1-2-5, Kryukov E.V.6, Zubkin M.L.1-2-5
1 G.N. Gabrichevsky Research Institute for Epidemiology and Microbiology, 125212, Moscow, Russian Federation
2 Moscow City Hospital No. 52, 123182, Moscow, Russian Federation
3 A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 127473, Moscow, Russian Federation
4 N.I. Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 117997, Moscow, Russian Federation
5 Branch of the S.M. Kirov Military Medical Academy, 107392, Moscow, Russian Federation
6 S.M. Kirov Military Medical Academy, 194044, St. Petersburg, Russian Federation
Patients with end-stage kidney disease undergoing hemodialysis have one of the highest COVID-19 mortality rates. The use of innovative methods capable of optimizing their treatment outcomes is important for clinical practice.
Aims - to investigate the efficacy and safety of neutralizing monoclonal antibodies in COVID-19 patients treated with hemodialysis.
Material and methods. We conducted a retrospective controlled single-center study with 102 COVID-19 patients on maintenance hemodialysis involved (M: 67; 65.7%; W: 35; 34.3%), aged 57.2+15.3 years. PCR-detected SARS-CoV-2 infection was diagnosed in all patients. Neutralizing monoclonal antibodies were administered to 69 patients, who formed the study group (group 1). The control group included 33 patients (group 2). The combination of bamlanevimab and etesevimab was the most frequent therapy used (in 59 patients).
Results. In the course of the disease, group 1 patients, compared to those of group 2, had statistically significantly higher blood oxygen saturation values (94.2+5.7 vs 89.8+10.7); they required less frequent oxygen support (29.0 vs 54.5%) and ICU treatment (18.8 vs 48.5%), respectively. Fatal outcomes occurred in 4 (5.8%) of 69 patients who received neutralizing antibodies and in 6 (18.2%) of 33 patients who did not receive the therapy, p<0.05. Except for one patient, all other patients in both groups developed an unfavorable outcome due to progressive lung damage. However, only 4 of 6 (2/3) patients with progressive lung damage died in group 1, whereas the similar course of the disease proved fatal in all cases in group 2.
Conclusion. The use of neutralizing monoclonal antibodies in hemodialysis patients is safe and effective when the drugs are administered early, the pulmonary process progression is insignificant and dominant SARS-CoV-2 variants are sensitive to them.
Keywords:
COVID-19;
hemodialysis;
neutralizing
monoclonal
antibodies
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Volodina E.V., Frolova N.F., Lysenko M.A., Kim I.G., Ushakova A.I., Vinogadov V.E., Usatiuk S.S., Nikitina A.M., Markina U.A., Chervinko V.I., Kryukov E.V., Zubkin M.L. The use of neutralizing monoclonal antibodies against SARS-CoV-2 in hemodialysis patient. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2022; 11 (4): 38-46. DOI: https://doi.org/l0.33029/2305-3496-2022-11-4-38-46 Received 25.08.2022. Accepted 24.10.2022.
В результате многочисленных исследований, выполненных за время пандемии COVID-19, было убедительно показано, что тяжесть течения новой коронавирус-ной инфекции определялась главным образом возрастом пациентов и наличием у них серьезных сопутствующих заболеваний. Такими заболеваниями являются артериальная гипертензия, сахарный диабет, состояния, характеризующиеся иммунодефицитом различного генеза [1-3]. Больные с терминальной стадией хронической болезни почек (ХБП), получающие заместительную почечную терапию методом программного гемодиализа (ХБП С5Д), также относятся к группе высокого риска неблагоприятного исхода инфекции, вызванной SARS-CoV-2. Это обусловлено сочетанием нескольких факторов: преобладанием в «диализной когорте» людей преклонного возраста, высоким уровнем коморбидности, в том числе наличием сопутствующей патологии, указанной выше, а также нарушением нутриционного статуса и иммунной дисфункцией, возникающей при уремии [4]. Было установлено, что диапазон частоты неблагоприятных исходов COVID-19 у больных на гемодиализе (ГД) варьирует в пределах 6,5-52%, в среднем 22,4% [5, 6], в то время как для совокупного населения этот показатель составляет 1,4-8%, в среднем около 2% [5].
По данным анализа самой крупной в мире когорты больных, наблюдавшихся в одном диализном центре ковидного госпиталя, было продемонстрировано, что на ранних этапах пандемии летальность достигала 31,2%, тогда как в последующем ее удалось снизить до 15,1%. Это стало возможным после включения в стандарт лечения иммуномодуляторных препаратов таких как блокаторы рецепторов интерлейкина-6 (ИЛ-6), которые продемонстрировали высокую эффективность при купировании системной воспалительной реакции, иногда в сочетании с глюкокортикоидами [7]. Однако даже такое радикальное (практически в 2 раза) снижение фатальных исходов не может быть признано удовлетворительным результатом. Продолжается поиск новых подходов к терапии SARS-CoV-2-инфекции в группах больных с ожидаемым тяжелым течением заболевания.
В ноябре 2020 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) Министерства здравоохранения и социальных служб США, основываясь на промежуточных результатах клинических исследований, предоставило разрешение на экстренное использование новой группы препаратов для лечения COVID-19 у пациентов с легкой и средней степенью тяжести заболевания [8]. Эти препараты представляют собой разнообразную группу нейтрализующих моноклональных антител (NmAb) класса IgG1 к различным участкам рецептор-связывающего домена (RBD) спайк ^)-белка возбудителя
новой коронавирусной инфекции [9]. Механизм действия всех подобных «коктейлей», содержащих моноклональные антитела, основан на их связывании с БДКБ-СоУ-2 для предотвращения его прикрепления к ангиотензин-превращаю-щему ферменту 2 (АПФ-2) на поверхности клетки-мишени. В результате вирус теряет возможность проникать в клетку и инфицировать ее; кроме этого, нейтрализация БДКБ-СоУ-2 моноклональными антителами приводит к снижению вирусной нагрузки.
В настоящее время в США и Европейском Союзе одобрено минимум 14 таких препаратов и еще 27 находятся на разных стадиях клинических исследований [10].
В силу значительной молекулярной массы МшДЬ не экс-кретируются почками и не метаболизируются в печени ферментами цитохрома Р450, поэтому нет необходимости корректировать их дозировку при дисфункции этих органов. Они также не выводятся из организма в результате процедуры ГД.
Важной особенностью применения нейтрализующих антител является необходимость их назначения до масштабного поражения, в первую очередь легких, что позволяет предотвратить развитие тяжелого течения болезни, уменьшить частоту госпитализаций и неблагоприятных исходов. Использование МшДЬ у пациентов с ожидаемыми осложнениями и неблагоприятным прогнозом показано в первые дни заболевания С0УШ-19, предпочтительно на амбулаторном этапе. Такой подход предполагает существенное снижение нагрузки на стационарное звено общественного здравоохранения и сокращение экономических издержек. Опыт лечения этими препаратами больных на ГД в настоящее время минимален.
Цель исследования - оценка эффективности и безопасности применения моноклональных нейтрализующих антител у больных С0УШ-19, получающих лечение гемодиализом.
Материал и методы
С 1 сентября по 31 декабря 2021 г. в одноцентровое ретроспективное клиническое контролируемое исследование были включены 102 больных С0УШ-19, получавших лечение программным ГД в ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ». Исследование проведено в рамках проекта Департамента здравоохранения г. Москвы по лечению пациентов высокого риска прогрессирования новой короновирусной инфекции с применением МшДЬ.
Анализируемую выборку составили все пациенты, нуждавшиеся в проведении программного ГД и госпитализированные в клинику в связи с инфицированием БДКБ-СоУ-2. В соответствии с критериями включения и невключения они
были разделены на 2 группы: 1-я группа - 69 больных, получавших лечение нейтрализующими моноклональными антителами, 2-я группа (контрольная) - 33 больных, получавших стандартную терапию.
Критерии включения в 1-ю группу были адаптированы в соответствии с положением разрешения на экстренное применение неутвержденных препаратов (нейтрализующие моноклональные антитела), выданным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA):
■ COVID-19, подтвержденный результатом ПЦР (мазок из рото-носоглотки) при отрицательном результате исследования на антитела к вирусу;
■ длительность COVID-19 не более 7 дней;
■ стадия КТ не выше 2-й [11, 12].
Критерием невключения был отказ больных от подписания информированного согласия на использование исследуемой группы препаратов.
NmAb назначались однократно, максимально быстро после получения результатов лабораторного исследования и компьютерной томографии (КТ) органов грудной клетки. Варианты применявшихся препаратов представлены в табл. 1.
Конечной точкой наблюдения считали выписку пациента из стационара или летальный исход. Вторичными точками являлись развитие десатурации, назначение кислородной поддержки и необходимость перевода для продолжения лечения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).
Характеристика всей анализируемой выборки и выделенных групп пациентов представлена в табл. 2.
Все пациенты обеих групп получали противовирусную и антикоагулянтную терапию. Больным с признаками системного воспалительного ответа [C-реактивный белок (СРБ) >20 мг/л, ферритин >400 мкг/л, лейкопения и/или лимфо-пения] назначали иммуномодуляторы (блокаторы рецепторов ИЛ-6 и/или ингибиторы янус-киназ). При потребности в кислородной поддержке использовали глюкокортикоиды. При нарастании дыхательной недостаточности проводили искусственную вентиляцию легких.
Для подтверждения диагноза COVID-19 использовали полимеразную цепную реакцию (ПЦР) с целью выявления рибонуклеиновой кислоты (РНК) вируса в материале мазков, полученных из рото- и носоглотки, а также компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки. ПЦР проводили с помощью тест-систем: «Ампли Тест SARS-CoV-2» (ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» ФМБА России); «Поли-вир SARS-CoV-2 Express» (ООО «Научно-производственная фирма "Литех"», Россия); «РеалБест РНК SARSCoV-2» (ФБУН «Государственный научный центр вирусологии
Таблица 1. Применение нейтрализующих моноклональных антител
Препарат Доза препарата Количество пациентов
Ба мланевимаб/этесевимаб 700/1400 мг 59
Сотровимаб 500 мг 5
Регданвимаб 40 мг/кг 4
Касиривимаб/имдевимаб 600/600 мг 1
и биотехнологии "Вектор"» Роспотребнадзора, Россия). Для выявления антител к SARS-CoV-2 иммунохемилюминесцентным методом использовали набор реагентов компании «Шэньчжэнь Майндрэй Био-Медикал Электроникс Ко., Лтд.» (Китай).
Результаты КТ оценивали согласно Временным методическим рекомендациям «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)» [13]. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) диагностировали на основании положений Берлинской классификации 2012 г. [14]. Индекс коморбидности (ИК) рассчитывали по шкале CharLson [15].
Полученные результаты обработаны с помощью методов вариационной статистики. При нормальном распределении непрерывных переменных рассчитывали средние значения со стандартной ошибкой средней (M±m), а в случаях отсутствия нормального распределения - медиану (Ме). Оценку достоверности различий проводили с помощью t-критерия Стьюдента. Категориальные переменные выражали абсолютными числами или экстенсивным показателем. Достоверность различий оценивали методом х2 Пирсона. При сравнении переменных статистически значимыми считали различия при p<0,05. При статистической обработке данных использовали пакет программ SPSS (версия 22).
Результаты и обсуждение
При сопоставлении групп больных, получавших (1-я группа) и не получавших NmAb (2-я группа), статистически значимых различий по полу, возрасту, продолжительности лечения ГД, ИК не выявлено. Индекс массы тела (ИМТ) оказался даже выше у пациентов на лечении, тогда как более короткий срок от первых клинических проявлений TOVID-19 до введения им препаратов определялся условиями включения в исследование (рис. 1).
Группы были сопоставимы по оцениваемым лабораторным показателям: уровню гемоглобина, лейкоцитов, лимфоцитов и тромбоцитов в периферической крови, СРБ, про-кальцитонина (ПКТ), лактатдегидрогензы (ЛДГ), D-димера.
Таблица 2. Характеристика больных
Показатель Пациенты
анализируемая выборка 1 1-я группа I 2-я группа
Количество больных (мужчины/женщины) 102 (67/35) 69 (45/24) 33 (22/11)
Возраст, годы 57,2±15,3 55,6±16,0 60,5±13,5
Продолжительность лечения гемодиализом, мес, Ме (25%; 50%) 47 (23,0; 93,0) 50,0 (25,0; 119,5) 41,5 (21,8; 66,0)
Срок от начала СОУЮ-19 до госпитализации, дни 5,9±3,6 4,8±2,4 8,2±4,8
60,7
39,3
Щ71
63,3
А
36,7
55,6± 16,0
60,5± 13,5 л
50,0 (25,0; 119,5)
41,5 (21,8; 66,0)
5,5± 2,6
5,6± 2,1
8,2± 4,8± 4,7 2,4 —
О
34,8± 19,8
27,4± 5,1
М, %
Ж, % Возраст, Длит. ГД, мес, МЕ
годы (25%; 50%)
■ 1-я группа □ 2-я группа
ИК
Длит. С0УЮ-19, дни
ИМТ, кг/м2
Рис. 1. Характеристика гемодиализных больных с COVID-19, включенных в исследование
М - мужчины; Ж - женщины; длит. ГД - продолжительность лечения программным гемодиализом; ИК - индекс коморбидности; длит. СОУЮ-19 - продолжительность заболевания СОУЮ-19 до назначения терапии; ИМТ - индекс массы тела; * - р<0,001; ** - р<0,04.
*
Исключение - величина фибриногена, которая у больных 2-й группы статистически достоверно превышала таковую у пациентов 1-й группы (табл. 3).
Анализ клинических результатов показал, что у пациентов, получавших МшАЬ, минимальная величина сатурации кислорода крови за время пребывания в стационаре была статистически значимо выше по сравнению со 2-й группой, им реже требовались кислородная поддержка и лечение в условиях ОРИТ (рис. 2).
Летальный исход наблюдался у 4 (5,8%) из 69 больных 1-й группы и у 6 (18,2%) из 33 пациентов 2-й группы (р<0,05). Причиной летального исхода у всех больных был ОРДС (в некоторых случаях в сочетании с сепсисом и явлениями полиорганной недостаточности), который развился в условиях нарастающего поражения легких (от КТ-0-2 до КТ-3-4). Однако среди больных с трансформацией КТ в стадию 3-4, которые получали лечение МшАЬ, умерли 4 (66,6%) из 6, а во 2-й группе летальный исход был во всех случаях.
Для исключения влияния других иммуномодуляторных препаратов на результаты лечения нейтрализующими моно-клональными антителами сравнили частоту их применения в обеих исследуемых группах. Оказалось, что блокаторы
рецепторов ИЛ-6 назначали с одинаковой частотой в группах пациентов, получавших и не получавших МшАЬ. Различия в частоте использования ингибиторов янус-киназ и терапевтического плазмообмена в обеих группах были незначимы, а дексаметазон статистически достоверно чаще назначали больным, не получавшим моноклональные нейтрализующие антитела (рис. 3).
В условиях одновременного использования широкого спектра препаратов для лечения новой коронавирусной инфекции не удалось установить нежелательные явления, которые можно было бы связать с назначением МшАЬ.
Применение МшАЬ рекомендуют пациентам с высоким риском возможного неблагоприятного исхода ССМЮ-19. Наряду с больными, имеющими ХБП 3-5-й стадии, в том числе получающих лечение ГД, эти препараты считают показанными пациентам с декомпенсированным сахарным диабетом; с первичной или вторичной иммуносупрессией, в частности после трансплантации солидных органов или терапии, вызывающей деплецию В-лимфоцитов; при ИМТ >35 кг/м2; людям >65 лет или >55 лет с хроническими заболеваниями легких, сердечно-сосудистой системы или цере-броваскулярной болезнью [16].
Таблица 3. Лабораторные показатели в исследуемых группах
Показатель | Пациенты |
1 получавшие 11тАЬ 1 не получавшие 11тАЬ 1 "
Гемоглобин, г/л 93,4±16,4 93,3±16,8 >0,05
Лейкоциты, х109/л 11,5±5,8 13,0±5,3 >0,05
Лимфоциты, х109/л 0,63±0,4 0,6±0,4 >0,05
Тромбоциты, х109/л 167,8±68,4 187,6±90,6 >0,05
ЛДГ, МЕ/л 319,3±130,6 387,5±233,0 >0,05
D-димер, нг/мл 293,0 (192,8; 618,3) 428,5 (262,5; 840,0) >0,05
Фибриноген, г/л 5,3±1,4 6,0±1,1 0,02
ПКТ, нг/мл 0,9 (0,4; 2,4) 1,46 (0,5 ; 2,0) >0,05
СРБ, мг/л 57,9±56,8 72,9±66,5 >0,05
Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Установлено, что использование МшАЬ наиболее целесообразно при высоком уровне вирусной нагрузки БАКБ-Сс^-2 в верхних дыхательных путях [10, 17] и поэтому их следует применять не позднее 7-10-го дня после появления первых клинических признаков COVID-19 и желательно при наименьшем объеме поражения легких. Лучшие результаты лечения COVID-19 с использованием МшАЬ получены у больных со сроком болезни, не превышавшим 2-4 дня [16]. В проведенном исследовании МшАЬ назначали не позднее 7-го дня после начала болезни.
Предположение о возможном применении МшАЬ при отягощенном течении COVID-19, в том числе у госпитализированных пациентов, нуждающихся в кислородной поддержке [18], в последующем не получило подтверждения. В многонациональном двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом клиническом исследовании, выполненном с применением препаратов сотровимаб и ВШ-196+ВШ-198, не смогли подтвердить их эффективность у госпитализированных больных с более тяжелым течением COVID-19 [19]. Исследование было прервано ввиду его очевидной дальнейшей нецелесообразности. Авторы связали полученные результаты с более поздним назначением МшАЬ пациентам в стационаре по сравнению с амбулаторными больными.
В большинстве исследований «антительные коктейли» не использовали у больных, имевших антитела к БАКБ-^-2.
Таким образом, базовая концепция лечения МшАЬ предполагает необходимость наиболее быстрого, желательно на амбулаторном этапе, снижения уровня вирусной нагрузки БАКБ-^-2 с целью уменьшения числа и сроков госпитализаций, частоты серьезных осложнений, требующих лечения в ОРИТ, а также летальных исходов [20-24].
Поскольку у пациентов, получающих ГД, СOVID-19 часто приобретает тяжелое течение, в проведенном исследовании стремились по возможности ускорить процесс лабораторной диагностики и начало лечения. Несмотря на достаточно раннее поступление в стационар большинству пациентов в связи с выраженностью системной воспалительной реакции потребовалась терапия другими иммуномодуляторами. Частота их применения, за исключением глюкокортикоидов, которые чаще назначали в отсутствие лечения МшАЬ, значимо не отличалась в обеих группах. Между группами также не было различий по полу, возрасту, длительности лечения ГД и ИК; у больных, получавших антитела, был более высокий ИМТ. Пациенты в исследуемой группе имели меньшую продолжительность новой коронавирусной инфекции до госпитализации по сравнению с контролем. Это обстоятельство накладывает определенные ограничения на полученные нами результаты. Тем не менее мы полагаем, что раннее применение «коктейлей» антител является эффективным среди больных, получающих лечение ГД, поскольку по остальным важным клиническим параметрам группы были максимально сопоставимы.
Во всех имеющихся публикациях подчеркивается безопасность применения МшАЬ, выражающаяся в отсутствии различий частоты побочных эффектов при сравнении пролеченных больных с группами, получавшими плацебо [23, 24]. Крайне редко наблюдались нежелательные и практически отсутствовали серьезные нежелательные явления.
100 80
^ 60
сГ
м 40 20 0
94,2 89,8
Г/
О2-поддержка, % ОРИТ %
11-я группа П2-я группа
Рис. 2. Клинические показатели пациентов 1-й и 2-й групп А - изменение сатурации кислорода крови (р<0,03); Б - потребность в кислородной поддержке и лечении в условиях отделениях реанимации и интенсивной терапии (* - р<0,01; ** - р - <0,02).
Наиболее частыми событиями во время лечения были головная боль, диарея, тошнота, рвота, головокружение, слабость [24, 25]. В анализируемой группе многие пациенты, получавшие МшАЬ, имели вышеприведенные жалобы еще до введения «коктейля» антител. Усиление или появление новых подобных симптомов на фоне и после терапии моноклональ-ными антителами не наблюдали.
Противовирусное действие МшАЬ в отношении различных штаммов БАКБ-^-2 не является универсальным. У большинства больных в проведенном исследовании использовали комбинацию бамланевимаб/этесевимаб. Согласно данным литературы, эта комбинация не показала удовлетворительных результатов, например, при инфицировании вариантом гамма (так называемый бразильский штамм), однако, по мнению большинства авторов, оказалась
100-, 9080706050403020100-
84,1
87,9
90,9
65,2
50,7
63,6
/—7|
36,4 /—71
20,3
и^Ь г^-6 Дексаметазон ТПО
■ 1-я группа Ш2-я группа
Ингибиторы янус-киназ
Рис. 3. Частота применения иммуномодуляторов в группах больных, получавших и не получавших NmAb тАЬ гИ-6 - блокаторы рецепторов ИЛ-6; ТПО - терапевтический плазмообмен; * - р<0,02.
*
*
эффективной при варианте дельта [9, 26]. Настоящее исследование проводилось в период преобладания на территории России именно этого штамма и подтвердило высокую чувствительность вируса к этой комбинации антител. Реже применявшиеся в данном исследовании регданвимаб, сотрови-маб и комбинация касиривимаб/имдевимаб также обладали противовирусным действием в отношении штамма дельта. Важно подчеркнуть, что единственным доступным в настоящее время МшАЬ, сохранившим противовирусную активность при варианте омикрон, является сотровимаб [9, 27].
Известно, что существенным фактором, способным значительно снизить нейтрализующую активность антительных «коктейлей», являются мутации вируса, которые могут развиваться на фоне их применения. В результате этого появляются ускользающие из-под вирусного контроля новые штаммы, способные вызывать рецидив виремии и клинической симптоматики COVID-19. Было показано, что такие мутации вирусного генома чаще встречаются у пациентов с иммунодефицитом, например у реципиентов транспланта-
тов солидных органов или онкогематологических больных, в особенности в случаях злокачественной пролиферации В-лимфоцитов [17].
Заключение
Моноклональные нейтрализующие антитела к БА1КБ-Сс^-2 при высоком уровне безопасности улучшают течение заболевания у больных, получающих лечение ГД.
Необходимы дальнейшие исследования для уточнения эффективности этих препаратов не только при легких и среднетяжелых, но и при жизнеугрожающих формах COVID-19. Целесообразно дальнейшее изучение роли мутаций SARS-CoV-2, которые снижают противовирусный эффект моноклональных нейтрализующих антител. По-видимому, применение этих препаратов должно проводиться с учетом эпидемиологических данных о преобладающем в циркуляции варианте БА1КБ-С^-2 на конкретной территории.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Володина Елизавета Владимировна (Elizaveta V. Volodina) - научный сотрудник клинико-диагностического отдела ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора, Москва, Российская Федерация E-maiL: voL.e.v@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-3951-0097
Фролова Надия Фяатовна (Nadia F. Frolova) - кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по нефрологической помощи ГБУЗ «^Б № 52 ДЗМ», доцент кафедры нефрологии факультета дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-maiL: nadia.froLova@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-6086-5220
Лысенко Марьяна Анатольевна (Mariana A. Lysenko) - доктор медицинских наук, главный врач ГБУЗ «^Б № 52 ДЗМ», профессор кафедры общей терапии факультета дополнительного профессионального образования ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-maiL: LysenkoMA@zdrav.mos.ru https://orcid.org/0000-0001-6010-7975
Ким Ирина Гиховна (Irina G. Kim) - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник клинико-диагностического отдела ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора, врач-нефролог консультативно-диагностического нефроло-гического отделения ГБУЗ «^Б № 52 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-maiL: kig21@rambLer.ru https://orcid.org/0000-0001-5555-9993
Ушакова Анжела Ильинична (Anzhela I. Ushakova) - заведующий отделением гемодиализа ГБУЗ «^Б № 52 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-maiL: anzheLa_52@inbox.ru https://orcid.org/0000-0002-3959-6281
Виноградов Владимир Евгеньевич (Vladimir E. Vinogradov) - заведующий консультативно-диагностическим нефрологиче-ским отделением ГБУЗ «^Б № 52 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-maiL: vino-gradoff@yandex.ru https://orcid.org/0000-0002-2499-4770
Усатюк Сергей Сергеевич (Sergei S. Usatiuk) - заведующий нефрологическим отделением ГБУЗ «^Б № 52 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-maiL: usatuk-doc@maiL.ru https://orcid.org/0000-0002-8742-3860
Никитина Алина Михайловна (Alina M. Nikitina) - врач-нефролог нефрологического отделения ГБУЗ «^Б № 52 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-maiL: Nikitia.A.M.L@gmaiL.com https://orcid.org/0000-0002-6892-1549
Маркина Ульяна Алексеева (Ulyana A. Markina) - врач-аллерголог, иммунолог отделения аллергологии и иммунологии ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: itchermd@gmaiL.com https://orcid.org/0000-0002-6646-4233
Червинко Валерий Иванович (Valeriy I. Chervinko) - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник клинико-диагностического отдела ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора, преподаватель кафедры терапии неотложных состояний филиала Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Минобороны России, врач-нефролог консультативно-диагностического нефрологического отделения ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: dok534@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-1051-2897
Крюков Евгений Владимирович (Evgeniy V. Kryukov) - академик РАН, доктор медицинских наук, профессор, начальник Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Минобороны России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: evgeniy.md@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-8396-1936
Зубкин Михаил Леонидович (Mikhail L. Zubkin)* - доктор медицинских наук, профессор, руководитель клинико-диагностического отдела ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора, профессор кафедры терапии неотложных состояний филиала Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова Минобороны России, консультант консультативно-диагностического нефрологического отделения ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: m-zubkin@yandex.ru https://orcid.org/0000-0001-5271-1902
ЛИТЕРАТУРА
1. Bavaro D.F., Diella L., Fabrizio C. et al. Peculiar clinical presentation of COVID-19 and predictors of mortality in the elderly: a multicentre retrospective cohort study // Int. J. Infect. Dis. 2021. Vol. 105. P. 709-715. DOI: https://doi. org/10.1016/j.ijid.2021.03.021
2. Erdal G.S., Polat O., Erdem G.U. et al. The mortality rate of COVID-19 was high in cancer patients: a retrospective single-center study // Int. J. Clin. Oncol. 2021. Vol. 26, N 5. P. 826-834. DOI: https://doi.org/ 10.1007/s10147-021-01863-6
3. Bavaro D.F., Fiordelisi D., Angarano G. et al. Targeted therapies for autoim-mune/idiopathic nonmalignant diseases: risk and management of opportunistic infections // Expert Opin. Drug Saf. 2020. Vol. 19, N 7. P. 817-842. DOI: https://doi.org/ 10.1080/14740338.2020.1767585
4. Ronco C., Reis T., Husain-Syed F. Management of acute kidney injury in patients with COVID-19 // Lancet Respir. Med. 2020. Vol. 8, N 7. P. 738 - 742. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30229-0
5. Wang F., Ao G., Wang Y. et al. Risk factors for mortality in hemodialysis patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis // Ren. Fail. 2021. Vol. 43, N 1. P. 1394-1407. DOI: https://doi.org/10.1080/0886022X.2021.1986408
6. Chen C.Y., Shao S.C., Chen Y.T. et al. Incidence and clinical impacts of COVID-19 infection in patients with hemodialysis: systematic review and meta-anal-ysis of 396,062 hemodialysis patients // Healthcare (Basel). 2021. Vol. 9, N 1. P. 47. DOI: https://doi.org/10.3390/healthcare9010047
7. Зубкин М.Л., Фролова Н.Ф., Ким И.Г. и др. COVID-19 у больных, получающих лечение программным гемодиализом: анализ результатов первого года пандемии // Терапевтический архив. 2021. Т. 93, № 11. С. 1325-1333. DOI: https:// doi.org/10.26442/00403660.2021.11.201215
8. Coronavirus (COVID-19) up-date: FDA authorizes monoclonal antibodies for treatment of COVID-19 // FDA News Release. November 21, 2020. URL: https://www. fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-autho-rizes-monoclonal-antibodies-treatment-covid-19
9. Miguez-Rey E., Choi D., Kim S. et al. Monoclonal antibody therapies in the management of SARS-CoV-2 infection // Expert Opin. Investig. Drugs. 2022. Vol. 31, N 1. P. 41-58. DOI: https://doi.org/10.1080/13543784.2022.2030310
10. Chigutsa E., O'Brien L., Ferguson-Sells L. et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of the neutralizing antibodies bamlanivimab and etesevimab in patients with mild to moderate COVID-19 infection // Clin. Pharmacol. Ther. 2021. Vol. 110, N 5. P. 1302-1310. DOI: https://doi.org/10.1002/cpt.2420
11. Fact Sheet for Health Care Providers Emergency Use Authorization (EUA) of Casirivimab and Imdevimab.
12. Fact Sheet for Health Care Providers Emergency Use Authorization (EUA) of Bamlanivimab.
13. Временные методические рекомендации «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 11. (07.05.2021 г.). Москва, 2021.
14. Ranieri V.M., Rubenfeld G.D., Thompson B.T. et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition // JAMA. 2012. Vol. 307, N 23. P. 2526-2533. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2012.5669
15. Charlson M.E., Pompei P., Ales K.L., McKenzie C.R. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation // J. Chron. Dis. 1987. Vol. 40, N 5. P. 373-383. DOI: https://doi.org/ 10.1016/0021-9681(87)90171-8
16. Verderese J.P., Stepanova M., Lam B. et al. Neutralizing monoclonal antibody treatment reduces hospitalization for mild and moderate coronavirus disease 2019 (COVID-19): a real-world experience // Clin. Infect. Dis. 2022. Vol. 74, N 6. P. 1063-1069. DOI: https://doi.org/ 10.1093/cid/ciab579
17. Vellas C., Del Bello A., Debardet A. et al. Influence of treatment with neutralizing monoclonal antibodies on the SARS-CoV-2 nasopharyngeal load and quasispe-cies // Clin. Microbiol. Infect. 2022. Vol. 28, N 1. P. 139.e5-139.e8. DOI: https://doi. org/10.1016/j.cmi.2021.09.008
18. van de Veerdonk F.L., Giamarellos-Bourboulis E., Pickkers P. et al. A guide to immunotherapy for COVID-19 // Nat. Med. 2022. Vol. 28, N 1. P. 39-50. DOI: https:// doi.org/10.1038/s41591-021-01643-9
19. Self W.H., Sandkovsky U., Reilly C.S. et al. Efficacy and safety of two neutralising monoclonal antibody therapies, sotrovimab and BRII-196 plus BRII-198, for adults hospitalised with COVID-19 (TICO): a randomised controlled trial // Lancet Infect. Dis. 2022. Vol. 22, N 5. P. 622-635. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00751-9
20. Alunno A., Najm A., Machado P.M. et al. 2021 update of the EULAR points to consider on the use of immunomodulatory therapies in COVID-19 // Ann. Rheum. Dis. 2022. Vol. 81, N 1. P. 34-40. DOI: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221366
21. Baum A., Ajithdoss D., Copin R. et al. REGN-COV2 antibodies prevent and treat SARS-CoV-2 infection in rhesus macaques and hamsters // Science. 2020. Vol. 370, N 6520. P. 1110-1115. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe2402
22. Weinreich D.M., Sivapalasingam S., Norton T. et al. REGN-COV2, a neutralizing antibody cocktail, in outpatients with COVID-19 // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 384, N 3. P. 238-251. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035002
23. Bartoletti M., Azap O., Barac A. et al. ESCMID COVID-19 living guidelines: drug treatment and clinical management // Clin. Microbiol. Infect. 2022. Vol. 28, N 2. P. 222-238. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.cmi.2021.11.007
24. Dougan M., Nirula A., Azizad M., et al. Bamlanivimab plus etesevimab in mild or moderate COVID-19 // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 385, N 15. P. 1382-1392. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2102685
25. Taylor P.C., Adams A.C., Hufford M.M. et al. Neutralizing monoclonal antibodies for treatment of COVID-19 // Nat. Rev. Immunol. 2021. Vol. 21, N 6. P. 382393. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-021-00542-x
26. Falcone M., Tiseo G, Valoriani B. et al. Efficacy of bamlanivimab/etesevimab and casirivimab/imdevimab in preventing progression to severe COVID-19 and role of variants of concern // Infect. Dis. Ther. 2021. Vol. 10, N 4. P. 2479-2488. DOI: https://doi.org/10.1007/s40121-021-00525-4
27. Hoffmann M., Krüger N., Schulz S. et al. The Omicron variant is highly resistant against antibody-mediated neutralization: implications for control of the COVID-19 pandemic // Cell. 2022. Vol. 185, N 3. P. 447-456. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.cell.2021.12.032
* Автор для корреспонденции.
REFERENCES
1. Bavaro D.F., Diella L., Fabrizio C., et al. Peculiar clinical presentation of COVID-19 and predictors of mortality in the elderly: a multicentre retrospective cohort study. Int J Infect Dis. 2021; 105: 709-15. DOI: https://doi.org/10.1016/j. ijid.2021.03.021
2. Erdal G.S., Polat O., Erdem G.U., et al. The mortality rate of COVID-19 was high in cancer patients: a retrospective single-center study. Int J Clin Oncol. 2021; 26 (5): 826-34. DOI: https://doi.org/ 10.1007/s10147-021-01863-6
3. Bavaro D.F., Fiordelisi D., Angarano G., et al. Targeted therapies for autoim-mune/idiopathic nonmalignant diseases: risk and management of opportunistic infections. Expert Opin. Drug Saf. 2020; 19 (7): 817-42. DOI: https://doi.org/10.1080/ 14740338.2020.1767585
4. Ronco C., Reis T., Husain-Syed F. Management of acute kidney injury in patients with COVID-19. Lancet Respir Med. 2020; 8 (7): 738-42. DOI: https://doi. org/10.1016/S2213-2600(20)30229-0
5. Wang F., Ao G., Wang Y., et al. Risk factors for mortality in hemodialysis patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Ren Fail. 2021; 43 (1): 1394-407. DOI: https://doi.org/10.1080/0886022X.2021.1986408
6. Chen C.Y., Shao S.C., Chen Y.T., et al. Incidence and clinical impacts of COVID-19 infection in patients with hemodialysis: systematic review and meta-analysis of 396,062 hemodialysis patients. Healthcare (Basel). 2021; 9 (1): 47. DOI: https:// doi.org/10.3390/healthcare9010047
7. Zubkin M.L., Frolova N.F., Kim I.G., et al. COVID-19 in haemodialysis patients: result analysis of the first year of the pandemic. Terapevticheskiy arkhiv [Therapeutic Archive]. 2021; 93 (11): 1325-33. DOI: https://doi.org/10.26442/00403660.2021. 11.201215 (in Russian)
8. Coronavirus (COVID-19) up-date: FDA authorizes monoclonal antibodies for treatment of COVID-19. In: FDA News Release. November 21, 2020. URL: https:// www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-monoclonal-antibodies-treatment-covid-19
9. Miguez-Rey E., Choi D., Kim S., et al. Monoclonal antibody therapies in the management of SARS-CoV-2 infection. Expert Opin Investig Drugs. 2022; 31 (1): 4158. DOI: https://doi.org/10.1080/13543784.2022.2030310
10. Chigutsa E., O'Brien L., Ferguson-Sells L., et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of the neutralizing antibodies bamlanivimab and etesevimab in patients with mild to moderate COVID-19 infection. Clin Pharmacol Ther. 2021; 110 (5): 1302-10. DOI: https://doi.org/10.1002/cpt.2420
11. Fact Sheet for Health Care Providers Emergency Use Authorization (EUA) of Casirivimab and Imdevimab.
12. Fact Sheet for Health Care Providers Emergency Use Authorization (EUA) of Bamlanivimab.
13. Interim guidelines «Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19)». Version 11 (07.05.2021). Moscow, 2021. (in Russian)
14. Ranieri V.M., Rubenfeld G.D., Thompson B.T., et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA. 2012; 307 (23): 2526-33. DOI: https://doi. org/10.1001/jama.2012.5669
15. Charlson M.E., Pompel P., Ales K.L., McKenzie C.R. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chron Dis. 1987; 40 (5): 373-83. DOI: https://doi.org/ 10.1016/0021-9681 (87)90171-8
16. Verderese J.P., Stepanova M., Lam B., et al. Neutralizing monoclonal antibody treatment reduces hospitalization for mild and moderate coronavirus disease 2019 (COVID-19): a real-world experience. Clin Infect Dis. 2022; 74 (6): 1063-9. DOI: https://doi.org/ 10.1093/cid/ciab579
17. Vellas C., Del Bello A., Debardet A., et al. Influence of treatment with neutralizing monoclonal antibodies on the SARS-CoV-2 nasopharyngeal load and quasispe-cies. Clin Microbiol Infect. 2022; 28 (1): 139.e5-8. DOI: https://doi.org/10.1016/ j.cmi.2021.09.008
18. van de Veerdonk F.L., Giamarellos-Bourboulis E., Pickkers P., et al. A guide to immunotherapy for COVID-19. Nat Med. 2022; 28 (1): 39-50. DOI: https://doi. org/10.1038/s41591-021-01643-9
19. Self W.H., Sandkovsky U., Reilly C.S., et al. Efficacy and safety of two neutralising monoclonal antibody therapies, sotrovimab and BRII-196 plus BRII-198, for adults hospitalised with COVID-19 (TICO): a randomised controlled trial. Lancet Infect Dis. 2022; 22 (5): 622-35. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(21)00751-9
20. Alunno A., Najm A., Machado P.M., et al. 2021 update of the EULAR points to consider on the use of immunomodulatory therapies in COVID-19. Ann Rheum Dis. 2022; 81 (1): 34-40. DOI: https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2021-221366
21. Baum A., Ajithdoss D., Copin R., et al. REGN-COV2 antibodies prevent and treat SARS-CoV-2 infection in rhesus macaques and hamsters. Science. 2020; 370 (6520): 1110-5. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abe2402
22. Weinreich D.M., Sivapalasingam S., Norton T., et al. REGN-COV2, a neutralizing antibody cocktail, in outpatients with COVID-19. N Engl J Med. 2021; 384 (3): 238-51. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2035002
23. Bartoletti M., Azap O., Barac A., et al. ESCMID COVID-19 living guidelines: drug treatment and clinical management. Clin Microbiol Infect. 2022; 28 (2): 222-38. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2021.11.007
24. Dougan M., Nirula A., Azizad M., et al. Bamlanivimab plus etesevimab in mild or moderate COVID-19. N Engl J Med. 2021; 385 (15): 1382-92. DOI: https://doi. org/10.1056/NEJMoa2102685
25. Taylor P.C., Adams A.C., Hufford M.M., et al. Neutralizing monoclonal antibodies for treatment of COVID-19. Nat Rev Immunol. 2021; 21 (6): 382-93. DOI: https://doi.org/10.1038/s41577-021-00542-x
26. Falcone M., Tiseo G, Valoriani B., et al. Efficacy of bamlanivimab/etese-vimab and casirivimab/imdevimab in preventing progression to severe COVID-19 and role of variants of concern. Infect Dis Ther. 2021; 10 (4): 2479-88. DOI: https://doi. org/10.1007/s40121-021-00525-4
27. Hoffmann M., Krüger N., Schulz S., et al. The Omicron variant is highly resistant against antibody-mediated neutralization: implications for control of the COVID-19 pandemic. Cell. 2022; 185 (3): 447-56. DOI: https://doi.org/10.1016/j. cell.2021.12.032
