CC BY
22I fcc) 1ЛЩОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
COVID-19 у больных, получающих лечение программным гемодиализом: анализ результатов первого года пандемии
М.Л. Зубкин*1-3, Н.Ф. Фролова1, И.Г. Ким12, А.И. Ушакова1, С.С. Усатюк1, Р.Т. Исхаков1, Е.Н. Дьякова1, В.И. Червинко3, Е.В. Володина2, Н.А. Томилина4, Е.В. Крюков5
1ГБУЗ «Городская клиническая больница №52» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия;
2ФБУН «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Роспотребнадзора, Москва, Россия;
3Филиал ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Москва, Россия;
4ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России,
Москва, Россия;
5ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург, Россия Аннотация
Обоснование. Представления о прогнозе новой коронавирусной инфекции у больных, получающих лечение гемодиализом (ГД), в настоящее время достаточно противоречивы. Практически отсутствует информация об эффективности и безопасности терапии заболевания у этих пациентов.
Цель. Изучить особенности течения COVID-19, прогностические факторы, связанные с фатальным исходом, а также эффективность и трансформацию терапии на разных этапах первого года пандемии у больных, получающих лечение программным ГД. Материалы и методы. В одноцентровое ретроспективное неконтролируемое исследование включили 653 гемодиализных больных с COVID-19, которые с 1 апреля до 31 декабря 2020 г. получали лечение в Московском городском научно-практическом центре нефрологии и патологии трансплантированной почки ГБУЗ ГКБ №52.
Результаты. За анализируемый период летальность составила 21,0%. Независимыми предикторами неблагоприятного исхода COVID-19 у гемодиализных пациентов оказались распространенность легочного поражения (по данным компьютерной томографии - КТ стадии 3-4), высокий индекс коморбидности и применение искусственной вентиляции легких. Подходы к лечению COVID-19 в разные периоды наблюдения существенно модифицировались. На более поздних этапах расширилось использование иммуномодулирующих препаратов (моноклональные антитела к интерлейкину-6 и кортикостероиды). При назначении тоцилизумаба летальность составила 15,1%, а тоцилизумаба и дексаметазона - 13,3%; в отсутствие их применения - 37,8% (р<0,001). Назначение тоцилизумаба в первые 3 сут после госпитализации у больных со стадиями КТ-1-2 оказалось связано с более благоприятным исходом болезни: умер 1 из 29 vs 6 из 20 пациентов, получивших препарат в более поздние сроки (p<0,04). У больных со стадиями КТ-3-4 достоверных различий частоты летального исхода в зависимости от сроков назначения тоцилизумаба не установлено.
Заключение. COVID-19 у гемодиализных больных может проявляться тяжелым течением с неблагоприятным прогнозом. Неотложными задачами являются выделение надежных предикторов исхода болезни и разработка эффективных методов лечения в этой популяции.
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, гемодиализ, COVID-19, иммуномодуляторы
Для цитирования: Зубкин М.Л., Фролова Н.Ф., Ким И.Г., Ушакова А.И., Усатюк С.С., Исхаков Р.Т., Дьякова Е.Н., Червинко В.И., Володина Е.В., Томилина Н.А., Крюков Е.В. COVID-19 у больных, получающих лечение программным гемодиализом; анализ результатов первого года пандемии. Терапевтический архив. 2021;93(11):1325-1333. DOI: 10.26442/00403660.2021.11.201215
Информация об авторах / Information about the authors
*Зубкин Михаил Леонидович - д-р мед. наук, проф., рук. клинико-диагностического отд. ФБУН «МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского», проф. каф. терапии и неотложных состояний филиала ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова», консультант неф-рологического отд-ния ГБУЗ ГКБ №52. Тел.: + 7(916)563-52-73; e-mail: m-zubkin@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-5271-1902
Фролова Надия Фяатовна - канд. мед. наук, зам. глав. врача по нефрологической помощи ГБУЗ ГКБ №52. ORCID: 0000-0002-6086-5220
Ким Ирина Гиховна - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. ФБУН «МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского», врач-нефролог КДНО ГБУЗ ГКБ №52. ORCID: 0000-0001-5555-9993
Ушакова Анжела Ильинична - зав. отд-нием гемодиализа ГБУЗ ГКБ №52. ORCID: 0000-0002-3959-6281
Усатюк Сергей Сергеевич - зав. нефрологическим отд-нием ГБУЗ ГКБ №52. ORCID: 0000-0002-8742-3860
Исхаков Рустам Тимурович - зав. отд-нием реанимации и интенсивной терапии для больных нефрологического профиля ГБУЗ ГКБ №52. ORCID: 0000-0003-2850-4465
Дьякова Екатерина Николаевна - врач нефрологического отд-ния ГБУЗ ГКБ №52. ORCID: 0000-0003-1599-1639
Червинко Валерий Иванович - канд. мед. наук, доц., доц. каф. терапии неотложных состояний филиала ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова». ORCID: 0000-0003-1051-2897
Володина Елизавета Владимировна - науч. сотр. ФБУН «МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского» ORCID: 0000-0002-3951-0097
*Mikhail L. Zubkin. E-mail: m-zubkin@yandex.ru; ORCID: 0000-0001-5271-1902
Nadiya F. Frolova. ORCID: 0000-0002-6086-5220
Irina G. Kim. ORCID: 0000-0001-5555-9993
Anzhela I. Ushakova. ORCID: 0000-0002-3959-6281 Sergei S. Usatiuk. ORCID: 0000-0002-8742-3860 Rustam T. Iskhakov. ORCID: 0000-0003-2850-4465
Ekaterina N. Diakova. ORCID: 0000-0003-1599-1639 Valeriy I. Chervinko. ORCID: 0000-0003-1051-2897
Elizaveta V. Volodina. ORCID: 0000-0002-3951-0097
ORIGINAL ARTICLE
COVID-19 in haemodialysis patients: result analysis of the first year of the pandemic
Mikhail L. Zubkin*1-3, Nadiya F. Frolova1, Irina G. Kim1,2, Anzhela I. Ushakova1, Sergei S. Usatiuk1,
Rustam T. Iskhakov1, Ekaterina N. Diakova1, Valeriy I. Chervinko3, Elizaveta V. Volodina2, Natalia A. Tomilina4,
Evgeniy V. Kryukov5
1Moscow City Clinical Hospital №52, Moscow, Russia;
2Gabrichevsky Research Institute of Epidemiology and Microbiology, Moscow, Russia; 3Branch of the Kirov Military Medical Academy, Moscow, Russia; 4Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia; 5Kirov Military Medical Academy, Saint Petersburg, Russia
Abstract
Background. Present concepts of the novel coronavirus infection prognosis in haemodialysis (HD) patients are rather controversial. There is little information on therapy efficiency and safety in such patients. We studied COVID-19 course specifics, prognostic factors associated with fatal outcomes, therapy efficiency and its transformation at different stages of the pandemic first year.
Materials and methods. Single-centre retrospective uncontrolled study included 653 COVID-19 HD-patients treated at Moscow City Nephrology Centre from April 1 to December 31, 2020.
Results. This period mortality rate was 21.0%. Independent predictors of COVID-19 unfavourable outcome in HD patients were pulmonary lesion extension (CT grades 3-4), high comorbidity index, and mechanical ventilation. Approaches to COVID-19 treatment modified significantly at different periods. Immunomodulatory drugs (monoclonal antibodies to IL-6, corticosteroids) were used largely at later stages. With tocilizumab administration, mortality was 15.1%, tocilizumab together with dexamethasone - 13.3%; without them - 37.8% (p<0,001). Tocilizumab administration in the first 3 days after hospitalization of patients with CT grades 1-2 was associated with more favourable outcomes: 1 out of 29 died vs 6 out of 20 (tocilizumab administered at later periods); p<0.04. There was no significant difference in death frequency in patients with CT grades 3-4 depending on tocilizumab administration time.
Conclusion. COVID-19 in HD patients can manifest in a severe course with unfavourable outcome. It is urgent to identify reliable disease outcome predictors and develop efficient treatment in this population.
Keywords: chronic kidney disease, haemodialysis, COVID-19, immunomodulators
For citation: Zubkin ML, Frolova NF, Kim IG, Ushakova AI, Usatiuk SS, Iskhakov RT, Diakova EN, Chervinko VI, Volodina EV, Tomilina NA, Kryukov EV. COVID-19 in haemodialysis patients: result analysis of the first year of the pandemic. Terapevticheskii Arkhiv (Ter. Arkh.). 2021;93(11):1325-1333. DOI: 10.26442/00403660.2021.11.201215
Введение
В 2020 г. новый вирус, обозначенный Международным комитетом по таксономии вирусов как «тяжелый острый респираторный синдром, коронавирус 2 (SARS-Со^2)», распространился по планете, вызвав пандемию заболевания, названного Всемирной организацией здравоохранения «коронавирусная болезнь 2019 г.» (СOVID-19) [1]. К началу 2021 г. Россия занимала 4-е место в мире по заболеваемости COVID-19 (после США, Индии и Бразилии): общее число заболевших к тому моменту составило более 3,3 млн человек, из которых умерли почти 60,5 тыс. пациентов [2].
Как выяснилось, на показатель летальности новой ко-ронавирусной инфекции влияют возраст и наличие сопутствующей патологии. По данным Китайского центра по контролю и профилактике болезней, этот показатель повышается до 10,5% при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ), 7,3% - при сахарном диабете (СД), 6,3% - при хронических респираторных болезнях, до 6% - при артериальной гипертензии и 5,6% - при онкопатологии [3]. Хроническая почечная недостаточность, согласно исследованиям Института здоровья Италии, также является важным фактором, отягощающим прогноз, уступая по значимости только артериальной гипертонии, СД 2 и ишемической болезни сердца [4].
Пациенты, получающие заместительную почечную терапию гемодиализом (ГД) по поводу терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП5Д), относятся к группе высокого риска инфицирования SARS-CoV-2, что обусловлено присутствием в диализных центрах значительного числа больных и медицинского персонала, часть из которых может оказаться вирусоносителями. Более того, больные на ГД, как правило, имеют множество неблагоприятных прогностических факторов, осложняющих течение COVID-19, - пожилой возраст, иммунодефицит различного генеза, в том числе обусловленный уремией, нарушения нутриционного статуса, а также тяжелые сопутствующие заболевания [5, 6].
В литературе имеется широкий разброс мнений о характере течения COVID-19 в диализной популяции, что, по-видимому, связано с особенностями изучаемой выборки. Все изложенное свидетельствует об острой необходимости поиска предикторов неблагоприятного исхода и оптимальных подходов к лечению этой инфекции у больных на ГД.
Цель исследования - изучение особенностей течения COVID-19, прогностических факторов, связанных с фатальным исходом, а также эффективности и трансформации терапии на разных этапах первого года пандемии у гемодиализных больных.
Информация об авторах / Information about the authors
Томилина Наталья Аркадьевна - д-р мед. наук, проф., зав. Natalia A. Tomilina. ORCID: 0000-0002-3603-8524 каф. нефрологии фак-та дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова». ORCID: 0000-0002-3603-8524
Крюков Евгений Владимирович - чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, Evgeniy V. Kryukov. ORCID: 0000-0002-8396-1936 проф., начальник ФГБВОУ ВО «ВМА им. С.М. Кирова». ORCID: 0000-0002-8396-1936
Материалы и методы
С 1 апреля до 31 декабря 2020 г под наблюдением в Московском городском научно-практическом центре нефрологии и патологии трансплантированной почки при ГКБ №52, перепрофилированной для оказания медицинской помощи больным с COVID-19, находились 653 гемодиализных пациента.
Исследование - одноцентровое ретроспективное неконтролируемое. Конечной точкой наблюдения считали выписку пациента из стационара или смерть. Информация о больных представлена в табл. 1.
Наиболее многочисленными (26,3%) оказались пациенты с СД 2. Реже причиной развития ХБП5Д являлись хронический гломерулонефрит (21,1%), гипертонический неф-роангиосклероз (10,1%) и др.
Весь период наблюдения (первый год пандемии) разбит на III этапа. На I этапе с 1 апреля до 31 мая 2020 г. изучали течение болезни у 231 больного, на II этапе с 1 июня до 31 августа - у 97, на III с 1 сентября до 31 декабря 2020 г -у 325 пациентов.
Для подтверждения диагноза COVID-19 использовали полимеразную цепную реакцию (ПЦР) с целью выявления РНК-вируса из материала мазков, полученных из рото- и носоглотки, и компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки (ОГК). ПЦР проводили с помощью нескольких тест-систем: «Ампли Тест SARS-CoV-2» ФГБУ «Центр стратегического планирования и управления медико-биологическими рисками здоровью» ФМБА России; «Поливир SARS-CoV-2 Express» ООО «Научно-производственная фирма "Литех"», Россия; «РеалБест РНК SARS-CoV-2» ФБУН «Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор"» Роспотребнадзора, Россия. Результаты КТ оценивали согласно временным методическим рекомендациям по профилактике, диагностике и лечению новой коронавирусной инфекции COVID-19 [7]. Стадия КТ-1 определялась при распространенности легочного поражения до 25%, КТ-2 - от 25 до 50%, КТ-3 - 50-75%, КТ-4 - более 75%. Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) диагностировали на основании положений Берлинской классификации 2012 г. [8]. Индекс коморбид-ности (ИК) рассчитывали по Charlson [9].
Лечение COVID-19 менялось на разных этапах пандемии в соответствии с имевшимися на тот период в мировой клинической практике тенденциями. Независимо от этапа наблюдения все пациенты получали антикоагулянтную терапию; для поддержания адекватного гемостаза доза антикоагулянтов корректировалась в соответствии с показателями коагулограммы и тромбоэластографии.
Больные с признаками дыхательной недостаточности получали кислородную поддержку, а в случае ее неэффективности проводилась искусственная вентиляция легких (ИВЛ).
Лечение ГД осуществляли в обычном режиме. Пациентам с тяжелым течением COVID-19, состояние которых требовало пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии, проводили продленную вено-венозную гемодиафильтрацию. При наличии показаний применяли плазмообмен с введением до 2,5-3 л свежезамороженной плазмы.
Статистический анализ: при нормальном распределении непрерывных переменных рассчитывали средние значения со стандартной ошибкой средней (M±m), а в случаях их неправильного распределения - медиану. Сравнительный анализ средних показателей выполняли с помощью t-критерия Стьюдента. Категориальные пере-
Таблица 1. Характеристика больных Table 1. Patient characteristics
Параметры Показатели
Число больных (мужчины/женщины)
Возраст, лет
Средняя продолжительность лечения ГД, мес
Срок от начала COVID-19 до госпитализации, дни
менные выражали абсолютными числами или экстенсивным показателем в процентах. Достоверность различий оценивали методом %2 Пирсона. При сравнении переменных статистически значимыми считали различия при p<0,05. Для выявления факторов риска неблагоприятного исхода применяли однофакторный и многофакторный регрессионный анализ (модель Cox). При статистической обработке данных использовали пакет программ SPSS (версия 22).
Результаты
У 551 (84,4%) больного инфицирование SARS-CoV-2 подтверждено результатами ПЦР; у всех - характерной картиной, полученной при КТ ОГК. Из клинических симптомов наиболее часто регистрировали лихорадку (97,9%), выраженную слабость (95%), одышку (63,1%) и кашель (54,1%). По данным КТ ОГК более чем у 1/3 (36,3%) пациентов выявили тяжелую (3-я) или крайне тяжелую (4-я) степени поражения легких (табл. 2). Уровень сатурации кислорода в крови (SpO2) во время болезни находился ниже нормы у большинства больных (493/75,5%), составив в среднем 85,8±0,5%. При SpO2<92% все они получали респираторную поддержку (222/34%), в том числе 33 (5,1%) -неинвазивную ИВЛ, а 117 (17,9%) - ИВЛ.
За весь анализируемый период умерли 137 (21,0%) пациентов. Наиболее частой причиной летального исхода оказался ОРДС, который диагностировали у 118 (86,1%) больных. У 46 их них течение болезни отягощалось другими тяжелыми патологическими состояниями, такими как сердечная или полиорганная недостаточность, тромбоэмболия легочной артерии, кровотечения, тромботическая микро-ангиопатия, инфекционные осложнения. Второй по частоте причиной смерти оказался сепсис, который развился у 12 (8,8%) пациентов.
Прогностическое значение различных факторов оценивали в группах больных с благоприятным (1-я группа) и неблагоприятным (2-я группа) исходом COVID-19. Летальность ассоциирована с более распространенным и тяжелым поражением легких; доля умерших пациентов со стадией КТ-3-4 была достоверно больше, чем при КТ-1-2 (73,7% vs 26,3%;^<0,001); см. табл. 2.
Показатель SpO2 в этих группах составил соответственно 65,6±0,9 и 91,1±0,3% (p<0,001). Результаты анализа демографических и клинических показателей в группах больных с благоприятным и неблагоприятным исходом представлены в табл. 3, 4.
Пациенты с летальным исходом были старше и имели статистически достоверно более высокий ИК, в том числе за счет конкурирующих ССЗ, цереброваскулярной болезни (ЦВБ), а также хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) и онкопатологии. Не удалось подтвердить
653 (373; 57,1%/280; 42,9%) 61,1±0,6 45,9±2,1
6,0±0,2
Таблица 2. Распределение больных по тяжести поражения легких, в том числе в зависимости от исхода заболевания (данные КТ)
Table 2. Patient distribution according to the severity of lung injury depending on the outcome of the disease computed tomography
Степень поражения Распределение больных, абс. (%)
легких по данным КТ в целом 1-я группа (выжившие) 2-я группа (умершие) Р*
КТ-1 130 (19,9) 123 (94,6) 7 (5,4) 0,01
КТ-2 286 (43,8) 257 (89,9) 29 (10,1) <0,05
КТ-3 193 (29,6) 125 (64,8) 68 (35,2) <0,05
КТ-4 44 (6,7) 11 (25,0) 33 (75,0) 0,001
Всего 653 (100) 516 (79,0) 137 (21)
*Сравнение между 1 и 2-й группой.
Таблица 3. Отдельные параметры у больных с благоприятным (1 -я группа) и неблагоприятным (2-я группа) исходом болезни
Table 3. Selected parameters in patients with favourable (group 1) and adverse (group 2) disease outcomes
Исходные данные Благоприятный исход Неблагоприятный исход клинико-демографические данные р
Возраст, лет 59,1±0,6 68,9±1,0 <0,001
Продолжительность ГД, мес 44,3±2,3 52,2±4,9 н/з
Срок до госпитализации, дни 6,1±0,2 5,5±0,5 н/з
ИМТ 28,1±6,6 29,5±7,2 н/з
ИК 6,1±0,1 8,4±0,2 <0,001
Примечание. Здесь и в табл. 4, 5, 7: н/з - статистически незначимо.
Таблица 4. Связь сопутствующих заболеваний с исходом COVID-19 Table 4. Correlation of comorbidities with the outcome of COVID-19
Диагностирована, n (%) Не диагностирована, n (%)
Сопутствующая --„
патология благоприятный неблагоприятный благоприятный неблагоприятный р
исход исход исход исход
ССЗ 261 (68,3) 121 (31,7) 255 (94,1) 16 (5,9) <0,001
ЦВБ 90 (60) 60 (40) 426 (84,7) 77 (15,3) <0,001
ХОБЛ 25 (56,8) 19 (43,2) 491 (80,6) 118 (19,4) <0,007
Онкопатология 61 (64,2) 34 (35,8) 455 (81,5) 103 (18,5) <0,001
СД 153 (79,7) 39 (20,3) 363 (78,7) 98 (21,3) н/з
*Здесь и далее в табл. 7: сравнение частоты неблагоприятных исходов.
связь СД 2 и индекса массы тела (ИМТ) с характером течения COVID-19 у гемодиализных больных.
Установлена неблагоприятная прогностическая роль некоторых лабораторных параметров (табл. 5). Сниженные уровни гемоглобина, лейкоцитов, лимфоцитов, тромбоцитов и альбумина крови, а также высокие показатели С-реак-тивного белка (СРБ), ферритина, аланиновой (АЛТ) и аспа-рагиновой (АСТ) трансаминаз, у-глютамилтранспептидазы (ГГТ), щелочной фосфатазы, лактатдегидрогенезы (ЛДГ), фибриногена, D-димера и прокальцитонина были статистически достоверно связаны с фатальным исходом. Низкий уровень лейкоцитов наблюдался, как правило, у тяжелых больных в дебюте заболевания с тенденцией к увеличению в случае развития септических осложнений. Повышенный уровень прокальцитонина определялся у 20,9% умерших
пациентов и только у 7,1% выживших (р<0,05). Концентрация глюкозы в крови практически не отличалась у больных в 1 и 2-й группах.
Также не удалось установить связь летального исхода с этиологией ХБП и поздним оказанием квалифицированной медицинской помощи: сроки госпитализации от начала болезни в группах выживших и умерших пациентов составили соответственно 6,2±0,2 и 5,5±0,5 дня. Сравниваемые группы оказались сопоставимы по продолжительности лечения ГД: 44,3±2,3 и 52,2±4,7 мес соответственно (р>0,05).
При использовании многофакторной модели Сох независимыми предикторами неблагоприятного исхода COVID-19 у больных, получавших лечение ГД, оказались распространенность легочного поражения (стадии КТ-3-4), высокий ИК и применение ИВЛ (табл. 6).
Таблица 5. Лабораторные показатели больных с благоприятным (1 -я группа) и неблагоприятным (2-я группа) исходом болезни
Table 5. Laboratory values of patients with a favourable (group 1) and adverse (group 2) disease outcome
Параметры Лабораторные показатели Р
благоприятный исход неблагоприятный исход
Lmin 3,1±0,06 3,9±0,2 <0,001
Lmax 10,3±0,2 17,5±0,8 <0,001
Лимфоциты 0,63±0,01 0,48±0,05 <0,002
Альбумин 30,4±0,18 25,9±0,4 <0,001
Тромбоциты 152,8±4,2 109,9±7,3 <0,001
Ферритин 589,4±18,8 722,5±53,3 <0,012
СРБ 91,2±3,7 172,6±8,5 <0,001
АЛТ 48,2±2,5 74,9±12,1 <0,032
АСТ 53,9±2,3 186,4±58,5 <0,025
ГГТ 66,3±3,1 96,6±8,9 <0,002
Щелочная фосфатаза 106,8±3,8 157,4±10,9 <0,001
ЛДГ 391,8±9,4 722,9±37,6 <0,001
D-димер 1302,4±68,9 2383,8±174,5 <0,001
Глюкоза 6,3±0,1 6,6±0,3 н/з
Таблица 6. Предикторы неблагоприятного исхода COVID-19 у больных, получавших лечение ГД (многофакторный регрессионный анализ, модель Cox)
Table 6. Predictors of adverse COVID-19 outcome in haemodialysis patients (multivariate regression analysis, Cox model)
„ Коэффициент риска 95% доверительный
Параметры , тт ч «г „
1 1 (соотношение шансов) интервал г
КТ-3-4 2,3 1,3-4,1 0,007
ИК 1,2 1,0-1,3 0,009
ИВЛ 10,0 5,4-18,6 0,0001
Летальность на I этапе пандемии составила 31,2%,
II - 16,5%, на III - 15,1%. Представления о подходах к лечению COVID-19 в разные периоды наблюдения 2020 г. существенно модифицировались по мере накопления знаний о заболевании и клинического опыта. Трансформация схем терапии на выделенных этапах пандемии представлена на рис. 1. На II этапе прекратили применение комбинации лопинавир/ритонавир и практически не использовались другие противовирусные препараты, тогда как на
III этапе их получили менее 1/3 больных в виде препарата риамиловир (Триазавирин). На каждом последующем этапе уменьшалась доля пациентов, в лечении которых использовались антибиотики (АБ), гидроксихлорохин и ба-рицитиниб.
На более поздних этапах расширилось применение им-муномодулирующих лекарственных средств, таких как мо-ноклональные антитела к интерлейкину (ИЛ)-6 и другим провоспалительным цитокинам, а также кортикостерои-дов. По сравнению с I, на II и III этапах чаще назначали плазму реконвалесцентов.
Анализ эффективности лечения СOVID-19 затруднен частым изменением использовавшихся схем терапии, а также одновременным применением широкого спектра препаратов, направленных на различные звенья патологического процесса. При анализе частоты летальных исходов в зависимости от назначения различных групп препаратов
(табл. 7) оказалось, что доля умерших пациентов была статистически значимо выше в случаях использования противовирусных средств, гидроксихлорохина и барицитиниба. Аналогичная тенденция (не подтверждена статистически) выявлена при назначении АБ. Важно подчеркнуть, что указанные препараты использовались преимущественно на ранних сроках пандемии до активного внедрения супрес-соров цитокинов и кортикостероидов. Не удалось получить положительные результаты при использовании плазмы ре-конвалесцентов новой коронавирусной инфекции.
Для уточнения эффективности моноклональных антител к рецепторам ИЛ-6 и кортикостероидов сравнили частоту фатальных случаев в 2 выборках - у пациентов, которые получали лечение препаратами разных групп, но без иммуномодуляторов, и у больных, применявших эти препараты («условная монотерапия» тоцилизумабом или комбинация тоцилизумаба с дексаметазоном). Доля умерших среди пациентов, в лечении которых не использовали им-муномодулирующие средства, была в 2 раза больше. Также выявили статистически достоверную связь раннего назначения тоцилизумаба с благоприятным исходом при небольшом объеме поражения легких. Из 29 пациентов со стадией КТ-1-2, получавших тоцилизумаб в первые 3 сут после госпитализации, умер только 1 (3,4%) больной, тогда как в группе из 20 пациентов с более поздним применением препарата - 6 (24,1%) человек; /><0,04. У больных с КТ-3-4
Рис. 1. Трансформация подходов к лечению на разных этапах первого года пандемии. Fig. 1. Pandemic's first year: transformation of treatment approaches at different stages.
Противовирусная терапия
99,0%
99,6%
Гидроксихлорохин
100%
80,5% 186
19,5%
1,0% 1
228
73,5%
50,5% 49,5% 50 49
0,4% 1
26,5% 86
231
Антибиотики
94,8%
0%
92
80,0%
260
5,2% 20,0%
5
I этап
¿><0,001
II этап
Барицитиниб
III этап
II этап
III этап
I этап
¿<0,001
Моноклональные антитела к провоспапительным цитокинам ± дексаметазон
I этап
),001
II этап
III этап
Антиковидная плазма
I этап
¿<0,001
II этап
III этап
I этап II этап III этап
¿<0,0001
Получали ■ Не получали
I этап
¿<0,001
II этап
III этап
КТ-1-2 ■ КТ-3-4 -¿=0,001-
69,9%
52,4% 47,6% 295
121 110 30,1%
127
SpO2
— ¿<0,05
87,4±12,5
82,8±14,1
ИВЛ(+) ■ ИВЛ(-)
-¿=0,001-
73,6%
26,4% 61
86,7%
I этап
II и III этапы
I этап II и III этапы
I этап
13,3% 56 | II и III этапы
Рис. 2. Показатели поражения легких и частота применения ИВЛ на разных этапах первого года пандемии. Fig. 2. Pandemic's first year: lung lesion indicators and frequency of mechanical ventilation at different stages.
239
обнаружена лишь тенденция к увеличению числа неблагоприятных исходов болезни: 14/38 (36,8%) в случае лечения в ранние сроки против 11/23 (47,8%) в поздние сроки (р>0,05).
Летальность на II и III этапах наблюдения была практически одинаковой и почти в 2 раза ниже показателя I этапа. Анализ трансформации клинических проявлений COVID-19 показал (рис. 2), что в указанные периоды статистически значимо снизилась частота тяжелых форм легочного поражения, уменьшилась степень десатурации и, соответственно, реже применялась ИВЛ, что могло быть связано с изменением характера терапии.
Это подтверждается уменьшением почти в 2 раза доли больных, нуждавшихся в ИВЛ, тогда как доля пациентов с КТ-3-4 на последних этапах по сравнению с I снизилась лишь на 1/3. В то же время у больных на I этапе пандемии
констатирован более высокий ИК по сравнению с последующими периодами (7,02±0,18 vs 6,34±0,12; р<0,05) в отсутствие достоверно значимых различий по полу, возрасту, ИМТ, этиологии ХБП, сроку лечения ГД, времени госпитализации после начала болезни и результатов лабораторных исследований, за исключением выраженности лейко-и лимфопении. У пациентов на II и III этапах среди причин летального исхода увеличилось количество септических осложнений: 21/65 (32,3%) по сравнению с 5/72 (6,9%) на I этапе (р<0,01).
Обсуждение
Несмотря на более чем годовой срок после начала пандемии новой коронавирусной инфекции, информации о характере течения, прогнозе и оптимальных схемах лечения COVID-19 у больных с ХБП5Д
Таблица 7. Эффективность терапии в группах больных с благоприятным и неблагоприятным исходом заболевания Table 7. The effectiveness of therapy in groups of patients with a favourable and adverse outcome of the disease
Получали лечение, n (%) Не получали лечение, n (%)
Препараты благоприятный неблагоприятный благоприятный неблагоприятный Р*
исход исход исход исход
Противовирусные препараты 215 (74,7) 73 (25,3) 301 (82,5) 64 (17,5) <0,01
АБ 455 (78,0) 128 (22,7) 61 (87,1) 9 (12,9) н/з
Гидроксихлорохин 277 (76,1) 87 (23,9) 239 (82,7) 50 (17,3) <0,04
Барицитиниб 94 (69,1) 42 (30,9) 422 (81,6) 95 (18,4) <0,01
Тоцилизумаб 101 (84,9) 18 (15,1) 51 (62,2) 31 (37,8) <0,001
Тоцилизумаб + Кортико стероиды 85 (86,7) 13 (13,3) 51 (62,2) 31 (37,8) <0,001
Антиковидная плазма 71 (79,8) 18 (20,2) 445 (78,9) 119 (21,1) н/з
остается недостаточно, и она по-прежнему противоречива. Полагают, что у пациентов на ГД заболевание COVID-19 приобретает более тяжелое течение по сравнению с больными, имевшими нормальную почечную функцию. Так, если уровень летальности среди населения колеблется в пределах от 0,6-1,4 до 8-10% [10-12], то, согласно данным регистра Европейской почечной ассоциации и Европейской ассоциации диализа и трансплантации [13], на начало 2020 г. среди 5596 диализных пациентов летальный исход наблюдали у 1331 (23,8%) больных. В разных регионах Италии летальность колебалась в пределах от 19-25 до 40% [12, 14], тогда как в нескольких диализных центрах Китая она не превышала 13-16% [15]. Установленная в данном исследовании частота фатальных исходов за весь период наблюдения составила 21%, однако на разных этапах колебалась от 31,2 до 15,1%, т.е. в рамках диапазона, указанного зарубежными коллегами.
Имелось ограниченное число сообщений об относительно благоприятном прогнозе СOVID-19 у гемодиализ-ных пациентов [16, 17]. В последнее время растет число публикаций, свидетельствующих о возможности легкого и даже латентного течения SARS-CoV-2-инфекции у этих больных, несмотря на наличие множества отягощающих факторов. Бессимптомный вариант заболевания выявляли в 40-50% случаев [18, 19]. Имеющиеся различия, по-видимому, связаны с особенностями изучаемого контингента. Госпитальные показатели, основанные на наблюдениях за тяжелыми больными, демонстрируют более высокий уровень летальности по сравнению с данными, полученными у амбулаторных пациентов, или в результате скрининг-исследований методом иммунофер-ментного анализа [20-23].
Основной причиной смерти большинства пациентов оказался ОРДС (86,1%) нередко в сочетании с другой, в первую очередь сердечно-сосудистой патологией, что сопоставимо с результатами других авторов [11, 15, 24-26]. Как и другим исследователям [25, 27, 28], не удалось установить связь неблагоприятного исхода COVID-19 с длительностью лечения ГД [26], а также сроком госпитализации после появления первых признаков заболевания. По аналогии с другими авторами [22, 28] подтверждена неблагоприятная прогностическая роль возраста и тяжелых сопутствующих заболеваний, в частности ССЗ, ЦВБ, ХОБЛ и онкопатоло-гии, что нашло свое отражение в более высоком ИК, выявленном у больных с фатальным течением болезни. В отличие от многих публикаций [29-31] нами, как и в других
исследованиях, не выявлена связь избыточной массы тела и СД с неблагоприятным исходом COVID-19 [22, 26].
С фатальным исходом ассоциирован значительный перечень лабораторных показателей, однако независимыми предикторами летального исхода, по данным регрессионного многофакторного анализа, оказались высокий ИК, КТ-3-4 и необходимость применения ИВЛ. Полученные результаты полностью согласуются с выводами большой группы исследователей, анализировавших такого рода взаимосвязи как для больных на ГД, так и среди населения в целом [21, 23, 25, 31, 32].
В выполненном анализе эффективности лечения имеется ряд ограничений, снижающих достоверность полученных результатов. При тяжелом течении болезни в условиях назначения комплекса лекарственных препаратов, исследования их эффективности, в полной мере отвечающие требованиям доказательной медицины, затруднены. В этих условиях не удалось продемонстрировать позитивный эффект доступных противовирусных средств, таких как лопинавир/ритонавир или триазавирин, а также ги-дроксихлорохина, барицитиниба и АБ. Скептическое отношение к целесообразности их назначения при COVID-19 встречается также и в других сообщениях [33-36]. Нельзя исключить, что высокая частота неблагоприятного исхода при применении этих препаратов определяется не столько развитием нежелательных явлений, сколько главным образом тем обстоятельством, что пик их назначения пришелся на период более редкого использования имму-номодуляторов. Применение тоцилизумаба или его комбинации с дексаметазоном оказалось эффективным при COVID-19 у больных на ГД, хотя представленные в литературе по этому поводу мнения достаточно противоречивы и касаются главным образом пациентов без тяжелой патологии почек [37-39].
Особое внимание привлекает позитивный результат раннего использования (в первые 3 сут после госпитализации) моноклональных антител к рецепторам ИЛ-6 у больных с небольшим объемом поражения легких (стадия КТ-1-2). Назначение этих препаратов в начальной стадии болезни позволяет существенно повысить эффективность терапии COVID-19 в диализной популяции.
Уменьшение летальности на II и III выделенных этапах наблюдения сопровождалось снижением частоты тяжелого повреждения легких: стадии КТ-3-4 диагностировали у 30,1% пациентов по сравнению с 47,6% на I этапе. Также в меньшей степени выражена десатура-
ция (87,4 и 82,8%), почти в 2 раза реже использовалась ИВЛ (у 13,3 и 26,4% больных соответственно). Полученные результаты позволяют предполагать связь наблюдавшейся трансформации течения COVID-19 с изменением подходов к лечению, в частности с более активным использованием иммуномодулирующих средств. В то же время более низкий ИК на последних этапах не исключает возможности преобладания на I этапе пациентов, более предрасположенных к инфицированию и тяжелому течению заболевания.
Тенденция к увеличению частоты септических осложнений на поздних этапах наблюдения могла быть связана с более широким применением моноклональных антител к ИЛ-6 и дексаметазона.
Списоксокращений
АБ - антибиотики ГД - гемодиализ
ИВЛ - искусственная вентиляция легких
ИК - индекс коморбидности
ИЛ-6 - интерлейкин-6
ИМТ - индекс массы тела
КТ - компьютерная томография
ОГК - органы грудной клетки
ОРДС - острый респираторный дистресс-синдром
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-2019) situation reports. Available at: https://www.who.int/emergencies/diseases/ novelcoronavirus-2019/situation-reports. Accessed: 16.03.2020.
2. Томилина Н.А., Фролова Н.Ф., Артюхина Л.Ю., и др. COVID-19: связь с патологией почек. Нефрология и диализ. 2021;23(2):147-59 [Tomilina NA, Frolova NF, Artyukhina LYu. et al. Covid-19: relationship with kidney diseases. Nefrologiia i dializ. 2021;23(2):147-59 (in Russian)]. DOI:10.28996/2618-9801-2021-2-147-159.
3. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons from the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020;323(13):1239-42. DOI:10.1001/jama.2020.2648
4. Pei G, Zhang Z, Peng J, et al. Renal Involvement and Early Prognosis in Patients with COVID-19 Pneumonia. JASN. 2020(31):1157-65. DOI:10.1001/jama.2020.2648
5. Ronco C, Reis T, Husain-Syed F. Management of Acute Kidney Injury in Patients With COVID-19. Lancet Respir Med. 2020;(8)7:738-42. DOI:10.1016/S2213-2600(20)30229-0
6. Зелтынь-Абрамов Е.М., Белавина Н.И., Фролова Н.Ф, и др. Факторы риска неблагоприятного прогноза у пациентов на программном гемодиализе с COVID-19. Акцент на сердечно-сосудистую комор-бидность (опыт одного центра). Нефрология и диализ. 2020;22:9-20 [Zeltyn-Abramov EM, Belavina NI, Frolova NF, et al. Risk factors of adverse prognosis in patients on maintenance hemodialysis with Covid-19. Focus on cardivascular comorbidity (single center experience). Nefrologiia i dializ. 2020;22:9-20 (in Russian)]. DOI:10.28996/2618-9801-2020-Special_Issue-9-20.
7. Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 8.1 (1.10.2020). Временные методические рекомендации. М.: Минздрав РФ, 2020 [Profilaktika, diagnostika i lechenie novoi koronavirusnoi infektsii (COVID-19). Versiia 8.1 (1.10.2020). Vremennye metodicheskie rekomendatsii. Moscow: Minzdrav RF, 2020 (in Russian)].
8. Ranieri VM, Rubenfeld GD, Thompson BT, et al. Acute respiratory distress syndrome: the Berlin Definition. JAMA. 2012;307(23):2526-33. DOI:10.1001/jama.2012.5669
9. Hemmelgarn BR, Manns BJ, Quan H, Ghali WA. Adapting the Charlson Comorbidity Index for use in patients with ESRD. Am J Kidney Dis. 2003;42(1):125-32. DOI:10.1016/s0272-6386(03)00415-3
Заключение
Таким образом, новая коронавирусная инфекция у значительной части пациентов с ХБП5Д отличается тяжелым течением и неблагоприятным прогнозом. Выявление надежных предикторов исхода болезни представляется неотложной задачей для клиницистов наряду с разработкой эффективных и безопасных методов лечения COVID-19 в группах повышенного риска, в том числе у гемодиализных больных.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.
ПЦР - полимеразная цепная реакция
СД - сахарный диабет
ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания
ХБП5Д - хроническая болезнь почек терминальной стадии (лечение ГД) ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких ЦВБ - цереброваскулярная болезнь
SARS-CoV-2 - коронавирус-2, вызывающий тяжелый острый
респираторный синдром
SpO2 - уровень сатурации кислорода в крови
10. Yi Y, Lagniton PNP, Ye S, et al. COVID-19: what has been learned and to be learned about the novel Coronavirus disease. Int J Biol Sci. 2020;6(10):1753-66. D0I:10.7150/ijbs.45134. eCollection 2020
11. Madjid M, Safavi-Naeini P, Solomon SD, Vardeny O. Potential effects of coronaviruses on the cardiovascular system: a review. JAMA Cardiol. 2020;5(7):831-40. D0I:10.1001/jamacardio.2020.1286
12. Scarpioni R, Manini A, Valsania T, et al. Covid-19 and its impact on nephropathic patients: the experience at Ospedale "Guglielmo da Saliceto" in Piacenza. G ItalNefrol. 2020;37(2):1-5.
13. Covid-19 Registro ERA-EDTA. Available at: https://www.era-edta.org/ en/registry/covid-19. Accessed: 03.08.2020.
14. Alberici F, Delbarba E, Manenti C, et al. Management of patients on dialysis and with kidney transplantation during the SARS-CoV-2 (COVID-19) pandemic in Brescia, Italy. Kidney Int Rep. 2020;5(5):580-5. DOI:10.1016/j.ekir.2020.04.001
15. Ma Y, Diao B, Lv X, et al. 2019 novel coronavirus disease in hemodialysis (HD) patients: Report from one HD center in Wuhan China. MedRxiv. 2020. DOI:10.1101/2020.02.24.20027201
16. Wang R, Liao C, He H, et al. COVID-19 in hemodialysis patients: a report of 5 cases. Am J Kidney Dis. 2020;76(1):141-6. DOI:10.1053/j.ajkd.2020.03.009
17. Ugur M, Ebru HAS, Ozlem KA, et al. Incidence and Immunologic Analysis of Coronavirus Disease (COVID-19) in Hemodialysis Patients: A Single-Center Experience. Exp Clin Transplant. 2020;18(3):275-83. DOI:10.6002/ect.2020.0194
18. Clarke C, Prendecki M, Dhutia A, et al. High Prevalence of Asymptomatic COVID-19 Infection in Hemodialysis Patients Detected Using Serologic Screening. J Am Soc Nephrol. 2020;31(9):1969-75. DOI:10.1681/ASN.2020060827
19. Зубкин М.Л., Шило В.Ю., Новикова Л.И., и др. Частота инфицирования SARS-CoV-2 среди больных, получающих лечение программным гемодиализом. Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021 (в печати) [Zubkin ML, Shilo VIu, Novikova LI, et al. Frequency of SARS-CoV-2 infection in hemodialysis patients.Нужен перевод. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniia, obuchenie. 2021;10(3):23-32 (in Russian)]. DOI:10.33029/2305-3496-2021-10-3-23-32
20. Фролова Н.Ф., Ким И.Г., Ушакова А.И., и др. COVID-19 у больных, получающих лечение программным гемодиализом. Инфекционные
болезни: новости, мнения, обучение. 2021;10(1):14-23 [Frolova NF, Kim IG, Ushakova AI, et al. COVID-19 in hemodialysis patients. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniia, obuchenie. 2021;10(1):14-23 (in Russian)]. DOI:10.33029/2305-3496-2021-10-1-14-23
21. Goicoechea M, Camara LAS, Macias N, et al. COVID-19: clinical course and outcomes of 36 hemodialysis patients in Spain. Kidney Int. 2020;98(1):27-34. DOI:10.1016/j.kint.2020.04.031
22. Valeri AM, Robbins-Juarez SY, Stevens JS, et al. Presentation and Outcomes of Patients with ESKD and COVID-19. J Am Soc Nephrol. 2020;31(7):1409-15. DOI:10.1681/ASN.2020040470
23. Ng JH, Hirsch JS, Wanchoo R, et al. Outcomes of patients with end-stage kidney disease hospitalized with COVID-19. Kidney Int. 2020;98(6):1530-9. DOI:10.1016/j.kint.2020.07.030
24. Grasselli G, Zangrillo A, Zanella A, et al. COVID-19 Lombardy ICU Network. Baseline characteristics and outcomes of 1591 patients infected with SARS-CoV-2 admitted to ICUs of the Lombardy Region, Italy. JAMA. 2020;323(16):1574-81. DOI:10.1001/jama.2020.5394
25. Fisher M, Yunes M, Mokrzycki MH, et al. Chronic Hemodialysis Patients Hospitalized with COVID-19: Short-term Outcomes in the Bronx, New York. Kidney 360. 2020;1(8):755-62. DOI:10.34067/KID.0003672020
26. Xiong F, Tang H, Liu L, et al. Clinical Characteristics of and Medical Interventions for COVID-19 in Hemodialysis Patients in Wuhan, China. J Am Soc Nephrol. 2020;31(7):1387-97. DOI:10.1681/ASN.2020030354
27. Corbett RW, Blakey S, Nitsch D, et al. Epidemiology of COVID-19 in an Urban Dialysis Center. J Am Soc Nephrol. 2020;31(8):1815-23. DOI:10.1681/ASN.2020040534
28. Manganaro M, Baldovino S. First considerations on the SARS CoV 2 epidemic in the Dialysis Units of Piedmont and Aosta Valley, Northern Italy. J Nephrol. 2020;33(3):393-5. DOI:10.1007/s40620-020-00732-1
29. Singh AK, Gupta R, Ghosh A, Misra A. Diabetes in COVID-19: Prevalence, pathophysiology, prognosis and practical considerations. Diabetes Metab Syndr. 2020;14(4):303-10. DOI:10.1016/j.dsx.2020.04.004
30. Scheen AJ. Obesity and risk of severe COVID-19. Rev Med Suisse. 2020;16(695):1115-9.
31. Li X, Wang L, Yan S, et al. Clinical characteristics of 25 death cases with COVID-19: a retrospective review of medical records in a single medical center, Wuhan, China. Int J Infect Dis. 2020;94:128-32. DOI:10.1016/j.ijid.2020.03.053
32. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult in patients with COVID-19 in Wuhan, China: A retrospective cohort study. Lancet. 2020;395(10229):1054-62. DOI:10.1016/S0140-6736(20)30566-3
33. Liu W, Zhou P, Chen K, et al. Efficacy and safety of antiviral treatment for COVID-19 from evidence in studies of SARS-CoV-2 and other acute viral infections: a systematic review and meta-analysis. CMAJ. 2020;192(27):734-44. D01:10.1503/cmaj.200647
34. Hernandez AV, Roman YM, Pasupuleti V, et al. Hydroxychloroquine or Chloroquine for Treatment or Prophylaxis of COVID-19. Ann Intern Med. 2020;173(4):287-96. DOI:10.7326/L20-0945
35. Kim MS, An MH, Kim WJ, Hwang TH. Comparative efficacy and safety of pharmacological interventions for the treatment of COVID-19: a systematic review and network meta-analysis. PLoS Med. 2020;17(12):e1003501. DOI:10.1371/journal.pmed.1003501
36. Jorgensen SCJ, Tse CLY, Burry L, Dresser LD. Baricitinib: A review of pharmacology, safety and emerging clinical experience in COVID-19. Pharmacotherapy. 2020;40(8):843-56. DOI:10.1002/phar.2438
37. Hariyanto TI, Hardyson W, Kurniawan A. Efficacy and Safety of Tocilizumab for Coronavirus Disease 2019 (Covid-19) Patients: A Systematic Review and Meta-analysis. Drug Res (Stuttg). 2021;71(5):265-74. DOI:10.1055/a-1336-2371
38. Alunno A, Najm A, Mariette X, et al. Immunomodulatory therapies for SARS-CoV-2 infection: a systematic literature review to inform EULAR points to consider. Ann Rheum Dis. 2021;80(6):803-15. DOI:10.1136/annrheumdis-2020-219725
39. Tleyjeh IM, Kashour Z, Damlaj M, et al. Efficacy and safety of tocilizumab in COVID-19 patients: a living systematic review and meta-analysis. Clin Microbiol Infect. 2021;27(2):215-27. DOI:10.1016/j.cmi.2020.10.036.
Статья поступила в редакцию / The article received: 14.09.2021
omnidoctor.ru
