CC BY
48
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Моноклональные антитела к рецептору интерлейкина-6 при лечении COVID-19 у пациентов с хронической болезнью почек
Государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская клиническая больница № 52 Департамента здравоохранения города Москвы», 123182, г. Москва, Российская Федерация
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова Минздрава России», 127473, г. Москва, Российская Федерация
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр трансплантологии и искусственных органов имени академика В.И. Шумакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 123182, г. Москва, Российская Федерация Федеральное бюджетное учреждение науки «Московский научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского» Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 125212, г. Москва, Российская Федерация
Фролова Н.Ф.1' 2, Томилина Н.А.1, 2, Усатюк С.С.1, Артюхина Л.Ю.1, Дьякова Е.Н.1, Майоров В.В.1, Сысоева И.Л.1, Столяревич Е.С.1-3, Ким И.Г.1' 4, Волгина Г.В.2
i
2
3
4
Интерлейкин-6 (ИЛ-6) играет ключевую роль в патогенезе С0УЮ-19, что определяет показания к терапевтическому применению его антагонистов. Однако данные об их эффективности и оптимальных сроках назначения противоречивы. Не изучен вопрос о возможности их использования при снижении функции почек.
Цель работы - оценка эффективности и безопасности применения моноклональных антител к рецепторам ИЛ-6 при С0УЮ-19 у больных хронической болезнью почек (ХБП) 2-5-й (додиализной) стадий, не нуждающихся в заместительной почечной терапии.
Материал и методы. В клиническое ретроспективное неконтролируемое одноцентровое исследование включены 45 пациентов (60% мужчин) с ХБП 2-5-й стадий в возрасте 22-95 лет (медиана - 58 лет), госпитализированных с преимущественно тяжелой некритической инфекцией С0УЮ-19. Лечение С0УЮ-19 проводили в соответствии с Временными методическими рекомендациями по профилактике и лечению новой коронавирусной инфекции Минздрава России.
Результаты. У большинства (п=36; 73,3%) пациентов была ХБП стадий 3б-5, у 7 (15,5%) - стадии 2 и у 5 (11,1%) - стадии 3а. Медиана уровня креатинина в сыворотке крови составляла 164 [131; 292] мкмоль/л, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) - 30 [13; 49] мл/мин/1,73м2, уровень С-реактивного белка (СРБ) -67,5 [37,2; 106,75] мг/л. По решению врачебной комиссии пациентам вводили моноклональные антитела к рецепторам ИЛ-6: тоцилизумаб (п=36; 80%), левилимаб (п=2; 4,4%), проводили сочетанную терапию двумя препаратами (п=7; 15,5%). Введение препаратов моноклонального антитела к рецепторам ИЛ-6 способствовало снижению активности инфекционного процесса (СРБ 1,55 [0,33; 4,15] мг/л, р<0,001), регрессированию пневмонии, не потребовавшей механической вентиляции легких и госпитализации в отделение интенсивной терапии. Терапия антагонистами ИЛ-6 не оказала отрицательного влияния на функцию почек. Концентрация креатинина в сыворотке крови снизилась в среднем с 224,3+145,2 мкмоль/л при поступлении до 160+92,55 мкмоль/л при выписке (р<0,001), СКФ повысилась с 32,6+20,9 мл/мин/1,73м2 при поступлении до 53+31,7 мл/мин/1,73м2 при выписке (р<0,001). У большинства пациентов (п=36, 80%) показатель СКФ повысился, и лишь в 9 (20%) случаях он оставался примерно на том же низком уровне. Серьезных неже-
Ключевые слова:
COVID-19;
моноклональные
антитела
к рецептору ИЛ-6; тоцилизумаб; хроническая болезнь почек; нарушение функции почек
лательных явлений при применении антагонистов ИЛ-6, а также сопутствующих инфекционных осложнений не зарегистрировано. Летальные исходы не зарегистрированы. Медиана длительности пребывания на койке составила 14 [10; 19] дней.
Заключение. Результаты проведенного наблюдения позволяют констатировать, что у пациентов с заболеваниями почек моноклональные антитела к рецепторам ИЛ-6 обладают хорошим профилем безопасности и могут с успехом применяться при среднетяжелой и тяжелой формах COVID-19 независимо от состояния функции почек.
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Концепция и дизайн исследования - Томилина Н.А., Фролова Н.Ф.; сбор и обработка материала -Усатюк С.С., Артюхина Л.Ю., Дьякова Е.Н., Майоров В.В., Сысоева И.Л.; статистическая обработка данных - Столяревич Е.С., Ким И.Г.; написание текста - Томилина Н.А., Фролова Н.Ф., Волгина Г.В.; редактирование - Томилина Н.А., Фролова Н.Ф., Волгина Г.В.; утверждение окончательного варианта статьи - Томилина Н.А., Волгина Г.В.
Для цитирования: Фролова Н.Ф., Томилина Н.А., Усатюк С.С., Артюхина Л.Ю., Дьякова Е.Н., Майоров В.В., Сысоева И.Л., Столяревич Е.С., Ким И.Г., Волгина Г.В. Моноклональные антитела к рецептору интерлейкина-6 при лечении COVID-19 у пациентов с хронической болезнью почек // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 11, № 1. С. 77-84. DOI: https:// doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-1-77-84
Статья поступила в редакцию 23.07.2021. Принята в печать 10.01.2022.
Monoclonal antibodies to the interleukin-6 receptor in the treatment of COVID-19 in patients with
chronic kidney disease
Frolova N.F.1'2, 1 Moscow City Hospital 52 of Moscow Health Department, 123182, Moscow, Rus-
Tomilina N.A.12, sian Federation
Usatiuk S.S.1, 2 A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the
Artyukhina L.Yu.1, Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 127473, Moscow, Russian
Diakova E.N.1, Federation
Mayorov V.V.1, 3 V.I. Schumakov National Medical Research Centre of Transplantology and Arti-
Sysoyeva I.L.1, ficial Organs of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 123182,
Stolyarevich E.S.1-3, Moscow, Russian Federation
Kim I.G.14, 4 G.N. Gabrichevsky Research Institute for Epidemiology and Microbiology,
Volgina G.V.2 125212, Moscow, Russian Federation
InterLeukin-6 (IL-6) plays a key role in the pathogenesis of COVID-19, which determines the indications for the therapeutic use of its antagonists. However, data on their effectiveness and optimal timing of appointment are contradictory. The question of the possibility of their use in patients with impaired kidney function has not been studied.
The aim of the study is to evaluate the efficacy and safety of the use of monoclonal antibodies to IL-6 receptors in COVID-19 in patients with chronic kidney disease (CKD) of stages 2-5 (predialysis) who do not need renal replacement therapy.
Material and methods. A clinical retrospective uncontrolled single-center study included 45 patients (60% of men) with CKD stages 2-5 aged 22-95 years (median - 58 years) hospitalized with predominantly severe uncritical COVID-19 infection. Treatment of COVID-19 was carried out in accordance with the Interim guidelines for the prevention and treatment of new coronavirus infection of the Ministry of Health of Russian Federation.
Results. The majority of patients (n=36; 73.3%) had CKD stage 3b-5, CKD stage 2 was in 7 (15.5%) and stage 3a - in 5 (11.1%) patients. The median serum creatinine level (Cr) was 164 [131; 292] pmol/l, glomerular filtration rate (GFR) was 30 [13; 49] ml/min/1.73 m2, CRP 67.5 [37.2; 106.75] mg/l. The introduction of monoclonal antibody to IL-6 receptors led to a decrease in the activity of the infectious process (CRP 1.55 [0.33; 4.15] mg/l, p<0.001), regression of pneumonia, which did not require mechanical ventilation and hospitalization in the intensive care unit. According to the decision of the medical commission, patients were injected with monoclonal antibodies to IL-6 receptors: tocilizumab (n=36; 80%), levilimab (n=2; 4.4%), combined therapy with two drugs (n=7; 15.5%). Therapy with IL-6 antagonists did not have a negative effect on kidney function. The levels of Cr decreased on average from 224.3+145.2 mmol/l at admission to 160+92.55 mmol/l at discharge (p<0.001), GFR increased from 32.6+20.9 ml/min/1.73 m2 at admission to 53+31.7 ml/min/1.73 m2 at discharge (p<0.001). In the majority of patients (n=36, 80%) GFR has risen,
Keywords:
COVID-19; monoclonal antibodies to the IL-6 receptor; tocilizumab; chronic kidney disease; impaired kidney function
and only in 9 (20%) cases it remained approximately at the same Low Level. No serious adverse events have been reported with the use of IL-6 antagonists, as well as concomitant infectious complications. No deaths have been reported. The median length of stay in bed was 14 [10; 19] days.
Conclusion. The results of the study allow us to state that in patients with CKD, monoclonal antibodies to IL-6 receptors have a good safety profile and can be successfully used in moderate and severe forms of COVID-19, regardless of the state of kidney function.
Funding. The study had no financial support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. Research concept and design - Tomilina N.A., Frolova N.F.; collection and processing of material - Usatiuk S.S., Artyukhina L.Yu., Diakova E.N., Mayorov V.V., Sysoyeva I.L.; statistical data processing - Stolyarevich E.S., Kim I.G.; text writing -Tomilina N.A., Frolova N.F., Volgina G.V.; editing - Tomilina N.A., Frolova N.F., Volgina G.V.; approval of the final version of the article -Tomilina N.A., Volgina G.V.
For citation: Frolova N.F., Tomilina N.A., Usatiuk S.S., Artyukhina L.Yu., Diakova E.N., Mayorov V.V., Sysoyeva I.L., Stolyarevich E.S., Kim I.G., Volgina G.V. Monoclonal antibodies to the interleukin-6 receptor in the treatment of COVID-19 in patients with chronic kidney disease. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2022; 11 (1): 77-84. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2022-11-1-77-84 Received 23.07.2021. Accepted 10.01.2022.
Новая коронавирусная инфекция COVID-19, регистрируемая с декабря 2019 г., приобрела характер пандемии с высокими показателями заболеваемости и летальности [1, 2].
COVID-19 - инфекция дыхательных путей, примерно в 80% случаев она имеет легкое (бессимптомное) течение, приблизительно у 20% больных протекает тяжело, с развитием распространенной двусторонней пневмонии и требует обязательной госпитализации. Прогрессирование заболевания в таких случаях характеризуется нарастающей гипоксемией и дыхательной недостаточностью. У 5% пациентов может возникать критическое состояние с развитием острого респираторного дистресс-синдрома и тяжелой гипоксемической дыхательной недостаточности с потребностью в искусственной вентиляции легких (ИВЛ), осложняется септическим шоком с полиорганной дисфункцией или недостаточностью. Уровень летальности при критическом течении болезни варьирует от 37-49 до 61% [3-6]. Течение COVID-19 характеризуется развитием экссудативного и про-лиферативного диффузного альвеолярного повреждения, воспалительной инфильтрацией легочной ткани и микрова-скулярным тромбозом [7].
Согласно опубликованным данным, в механизме повреждения легочной ткани при COVID-19 ключевую роль играет гипериммунный ответ с развитием синдрома высвобождения цитокинов подобно тому, как это происходит при гриппе или при тяжелом остром респираторном синдроме (SARS) [5, 8-11]. Это подтверждается данными о высоком и коррелирующем с тяжестью заболевания уровне маркеров воспаления и воспалительных цитокинов в крови больных c COVID-19 [1, 10, 12]. Поэтому одним из подходов к лечению новой коронавирусной инфекции является применение глю-кокортикоидов, в частности дексаметазона, введение которых рекомендуется при тяжелом и крайне тяжелом течении COVID-19 [5, 13, 14].
Другим направлением в терапии COVID-19 является введение антагонистов интерлейкина-6 (ИЛ-6), который рассматривается как ключевой медиатор, играющий централь-
ную роль в патогенезе этого заболевания и в механизме развития повреждения легких. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных болезней, в том числе воспалительных и онкологических [15-18].
Повреждающий эффект ИЛ-6 может быть прерван введением препаратов моноклональных антител к его рецепторам (тоцилизумаб, сарилумаб и левилимаб). Все 3 препарата представляют собой гуманизированное моноклональное антитело из подкласса иммуноглобулинов G1 кото-
рое селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 ^11.-61} и т11_-6К), нейтрализуя связывание комплекса ИЛ-6/растворимый рецептор с альвеолярными клетками, что и препятствует их повреждению [10, 18].
К настоящему времени накоплено достаточно данных об эффективности тоцилизумаба при С0УШ-19-пневмонии [19-30], однако вопрос о показаниях к применению этого препарата и оптимальных сроках его введения пока однозначно не решен. Практически отсутствуют и сведения о действии антагонистов ИЛ-6 при С0УШ-19 у больных с хронической болезнью почек (ХБП). Хотя в инструкции к препарату тоцилизумабу указано, что заболевания почек не влияют на фармакокинетические показатели препарата, тем не менее специальных исследований по его действию у больных с почечной недостаточностью не проводилось. Исключением являются только случаи легкого нарушения функции почек, в которых, как указано в инструкции к препарату, коррекции его дозы не требовалось. В опубликованных источниках имеются лишь единичные сообщения о применении тоцилизумаба у пациентов на гемодиализе и после трансплантации почки, в которых отмечен его некоторый положительный эффект [31-33]. Собственные наблюдения также показывают, что тоцилизумаб может быть достаточно эффективен при С0УШ-19 у реципиентов алогенной почки и у больных на гемодиализе, причем у последних его эффект выявляется главным образом при небольшом объеме поражения легких и применении препарата в первые 3 сут после госпитализации [34, 35].
Цель работы - оценка эффективности и безопасности применения моноклональных антител к рецепторам интер-лейкина-6 при COVID-19 у больных ХБП 2-5-й (додиализ-ной) стадий, не нуждающихся в заместительной почечной терапии.
Материал и методы
Проведено клиническое ретроспективное неконтролируемое одноцентровое исследование, в которое были отобраны 45 больных COVID-19 с ХБП. Все пациенты были госпитализированы с июня по декабрь 2020 г. в нефрологическое отделение ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», перепрофилированное для оказания медицинской помощи SARS-CoV-2 инфицированным пациентам.
Диагноз COVID-19 устанавливали на основании клинической картины болезни, результатов компьютерной томографии (КТ) грудной клетки и подтверждали с помощью поли-меразной цепной реакции (ПЦР) при выявлении РНК вируса в материале мазка из носоглотки.
ПЦР выполняли с использованием тест-систем «Ампли Тест SARS-CoV-2» (ФГБУ «ЦСП» ФМБА России), «Поливир SARS-CoV-2 Express» (ООО НПФ «Литех», Россия), «РеалБест РНК SARS-CoV-2» (ФБУН ГНЦ ВБ «Вектор», Россия).
КТ-диагностику и лабораторное обследование проводили в соответствии с Временными методическими рекомендациями по профилактике и лечению новой коронавирусной инфекции Минздрава России [36]. У всех пациентов регулярно оценивали сатурацию (SpO2), контролировали в динамике показатели клинического и биохимического анализов крови. Определяли С-реактивный белок (СРБ) и ферритин сыворотки крови, исследовали уровень D-димера. В динамике проводили анализ мочи и определяли суточную про-теинурию. При поступлении и выписке рассчитывали показатель скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по формуле CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, 2009 г. в модификации 2010 г.) [37].
Лечение COVID-19 проводили в соответствии с Временными рекомендациями Минздрава России [13, 19, 36]. Всем больным вводили препараты моноклонального антитела к рецептору ИЛ-6 (тоцилизумаб, который назначали оff-label по решению врачебной комиссии, и левилимаб). Последний в соответствии с инструкцией не применяли у пациентов с уровнем СКФ <30 мл/мин/1,73 м2. Тоцилизумаб вводили внутривенно в дозе 8 мг/кг 22 больным однократно, 21 пациенту - дважды с интервалом 24 ч. Левилимаб в однократной дозе 324 мг вводили от 1 до 3 раз. У 36 больных применяли только тоцилизумаб, у 2 - только левилимаб, у 7 пациентов использовали оба препарата. Учитывая, что и Актемра® (тоцилизумаб), и Илсира® (левилимаб) обладают одинаковым механизмом действия, результаты лечения оценивали в целом во всей группе больных.
У 34 больных введение моноклональных антител к рецептору ИЛ-6 сочетали с назначением дексаметазона в дозе 8-12 мг 2 раза в сутки. 17 больных одновременно получали ремдесивир. Во всех случаях с целью профилактики возможных тромботических осложнений вводили низкомолекулярный гепарин.
Статистический анализ: при нормальном распределении непрерывных переменных рассчитывали средние значения и среднеквадратическое отклонение, а в случаях их неправильного распределения вычисляли медиану (Ме), процен-тили (Q25 и Q75). Сравнительный анализ средних показателей выполняли по t-критерию Стьюдента. При сравнении переменных значимыми считали различия при p<0,05. При статистической обработке данных использовали пакет программ SPSS (версия 22).
Результаты и обсуждение
В клиническое ретроспективное неконтролируемое одноцентровое исследование включены 45 больных COVID-19 на фоне ХБП, их них 27 (60,0%) мужчин, 18 (40,0%) женщин. Возраст наблюдаемых пациентов составлял от 22 до 95 лет (Ме 58 [48; 67]), из которых 16 (33%) человек -в возрасте 65 лет и старше.
Среди причин развития ХБП у пациентов доминировал гломерулонефрит, который диагностирован у 18 (40,0%) больных, у 12 из них он был первичным идиопатическим, а у 5 - быстропрогрессирующим, ассоциированным с васку-литом, связанным с действием антител к цитоплазме ней-трофилов (АНЦА). У 1 пациентки имел место волчаночный нефрит. На 2-м месте по частоте (n=10, 22,2%) тубулоинтер-стициальная нефропатия разной природы. Диабетическое поражение почек имели 8 (17,8%) пациентов, гипертонический нефроангиосклероз - 6 (13,3%) больных. В единичных случаях выявлялись поликистоз почек (n=2) и миеломная нефропатия (n=1).
У большинства больных (n=33, 73,3%) установлена ХБП 3б-5 (додиализной) стадий, что означает весьма значительное снижение функции почек (показатель СКФ <45-12 мл/мин/1,73м2). Лишь у 7 (15,5%) пациентов диагностирована ХБП стадии 2 и у 5 (11,1%) - стадии 3а.
В отобранной группе пациентов медиана уровня креати-нина в сыворотке крови составила 164 [131; 292] мкмоль/л, а Ме показателя СКФ - 30 [13; 49] мл/мин/1,73м2. Мочевой синдром характеризовался протеинурией, Ме 0,8 [0,43; 2,3] г/л при умеренных изменениях осадка мочи или их отсутствии.
Следует отметить, что на фоне TOVID-19 у 4 (8,9%) пациентов, 2 из них страдали АНЦА-ассоциированным гломеруло-нефритом, а 2 других - хроническим первичным гломеруло-нефритом, диагностирована активность нефрологического заболевания, что потребовало применения патогенетической терапии. С этой целью назначали преднизолон в дозе 30 мг/сут, который у 1 больного, страдавшего АНЦА-асссоци-ированным васкулитом, сочетался с однократным введением 500 мг ритуксимаба.
Диагноз TOVID-19 у всех наблюдаемых больных был подтвержден результатами ПЦР, а также данными КТ грудной клетки, выявлявшей характерную картину пневмонии, свойственную этому заболеванию. В подавляющем большинстве случаев (n=34, 75,6%) поражение легких составляло от 25 до 50%, что по КТ соответствует COVID-19-пневмо-нии 2-й степени (КТ-2). Минимальная тяжесть легочного процесса, соответствующая КТ-1, диагностирована лишь в 3 (6,7%) случаях, в то время как у 8 (17,8%) пациен-
тов изменения в легких были наиболее распространенными (более 50% легочной ткани) и соответствовали КТ 3-4. Большинство пациентов нуждались в кислородной поддержке, которая обеспечивалась назальной инсуф-фляцией увлажненного кислорода потоком 4-5 л/мин. В наблюдаемой группе преобладали среднетяжелая и (реже) тяжелая формы СОУШ-19-пневмонии.
Поражению легких сопутствовала лихорадка. При поступлении температура тела у большинства больных (в 64,4% случаев) была в диапазоне от 37,6 до 39 °С (чаще 38-38,5 °С). В 20,0% случаев имел место субфебрилитет, и только у 7 (15,6%) пациентов температура была нормальной.
Изменения со стороны периферической крови характеризовались в основном лимфопенией, Ме числа лимфоцитов 0,9х109/л [0,6х109/л; 1,2х109/л] при Ме количества лейкоцитов 6,4х109/л [5,1х109/л; 8,2х109/л].
С-реактивный белок у всех больных был повышен и находился в диапазоне от 9 до 204 мг/л, Ме 67,5 [37,25; 106,75] мг/л. Уровень ферритина крови повышен, Ме 545 [296,5; 723] мкг/л, Ме уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в сыворотке крови 287 [242; 328] ед/л.
Введение моноклональных антител к рецепторам ИЛ-6 приводило к снижению активности инфекционного процесса, что проявлялось нормализацией температуры тела и уровня СРБ, Ме при поступлении 67,5 [37,2; 106,75] мг/л, а при выписке Ме 1,55 [0,33; 4,15] мг/л (р<0,001).
На фоне лечения состояние всех больных улучшилось, пневмония регрессировала, все пациенты были выписаны из стационара, летальных исходов не было. Серьезных побочных действий применявшихся препаратов, и в частности сопутствующих инфекционных осложнений, не зарегистрировано. Длительность пребывания в стационаре сократилась, Ме 14 [10; 19] дней.
Отрицательной динамики функции почек на фоне проводившегося лечения не отмечено. Напротив, после улучшения состояния и регрессии пневмонии у большинства пациентов (п=36, 80%) показатель СКФ повысился, и лишь в 9 (20%) случаях он оставался примерно на одном и том же низком уровне. В среднем величина СКФ повысилась с 32,6+20,9 мл/мин/1,73м2 при поступлении до 53+31,7 мл/ мин/1,73м2 при выписке (р<0,001). Концентрации креати-нина в сыворотке крови снизилась с 224,3+145,2 мкмоль/л при поступлении до 160+92,55 мкмоль/л при выписке (р<0,001).
В проведенном исследовании ни ренальных, ни экстра-ренальных отрицательных побочных явлений при применении моноклональных антител к рецепторам ИЛ-6 не зарегистрировано.
Отмечено успешное применение при СОУШ-19 моноклональных антител к рецептору ИЛ-6, которые в подавляющем большинстве случаев (75,5%) вводили в сочетании с дексаметазоном. Следует отметить, что исследование проведено на выборке больных СОУШ-19 на фоне ХБП, и это существенно отличается от ранее опубликованных работ по оценке применения моноклональных антител у больных новой коронавирусной инфекцией. У всех пациентов, включенных в клиническое ретроспективное неконтролируемое одноцентровое исследование, новая коронавирусная инфек-
ция развивалась на фоне ХБП со снижением функции почек, которое в 73% случаев было весьма значительным и характеризовалось уровнем показателя СКФ <45 мл/мин/1,73 м2. Такого рода исследований при COVID-19 в доступной литературе не найдено.
Другое отличие касается тяжести COVID-19 у леченых больных. В проведенном исследовании преобладали пациенты со среднетяжелым течением этого заболевания (75,6% случаев), при котором поражение легких соответствовало КТ-2 и лишь у 17,8% пациентов достигало КТ 3-4. В то же время в большинстве опубликованных исследований эффективность антагонистов ИЛ-6 изучали, как правило, при тяжелом и/или крайне тяжелом течении заболевания, в частности у больных, нуждавшихся в интенсивной терапии и в искусственной вентиляции легких [25-27, 29, 30].
В отличие от этого, согласно Временным методическим рекомендациям Минздрава России, рекомендована тактика раннего применения антагонистов ИЛ-6 при COVID-19, учитывая, что введение тоцилизумаба в комбинации с глю-кокортикоидами до развития тяжелого поражения легких может способствовать «подавлению цитокинового шторма и предотвращению развития полиорганной недостаточности» [19]. С этим предположением согласуется и собственный, накопленный за время пандемии опыт, который выявил недостаточную эффективность тоцилизумаба при прогрессировании патологического процесса в тканях легких и увеличении его распространения с 50 до >75%. Анализ особенностей течения, факторов риска и возможностей терапии у больных COVID-19 на программном гемодиализе показал, что при умеренном поражении легких (КТ 1-2) введение тоцилизумаба в первые 3 сут госпитализации статистически значимо эффективнее, чем назначение этого препарата в более поздние сроки. В то же время его эффективность при COVID-19 пневмонии (КТ 3-4) существенно ниже, чем при менее тяжелом поражении легких [35].
Однако обоснованности использованного подхода противоречат данные отдельных публикаций, в которых изучена эффективность тоцилизумаба у больных, не нуждавшихся в интенсивной терапии. C. SaLvarani и соавт. выполнили проспективное открытое рандомизированное исследование с участием 126 больных COVID-19-пневмонией из 24 госпиталей Италии, целью которого была оценка возможности предупреждения прогрессирования патологического процесса в тканях легких путем раннего (в первые 8 ч после рандомизации) введения тоцилизумаба. При этом положительного влияния упреждающей тактики на прогрессирова-ние инфекционного процесса по сравнению со стандартным подходом терапии выявить не удалось [38]. В другом, также рандомизированном исследовании, которое, в отличие от предыдущего, было двойным слепым плацебо-контролиру-емым, изучено влияние тоцилизумаба на течение COVID-19 при такой же умеренной тяжести заболевания. В исследование были включены 243 больных, и рандомизацию проводили в режиме 2 : 1, так что тоцилизумаб получал 161 пациент, а группу плацебо составили 82 человека. Критериями включения были повышение температуры тела >38 °С в тече-
ние 72 ч до рандомизации, легочная инфильтрация и потребность в кислородной поддержке, обеспечивающей уровень Бр02 >92%. Проведенные исследования не выявили заметного влияния тоцилизумаба ни на течение заболевания, ни на риск смерти и потребность в интубации [39].
Таким образом, очевидно, что вопрос об оптимальных сроках применения тоцилизумаба и возможностях его введения с целью предупреждения тяжелого течения C0VID-19 нуждается в дальнейшем изучении. Заметных нежелательных явлений при применении антагонистов ИЛ-6 не отмечено. Не выявлено и отрицательного влияния этих препаратов на функцию почек. Более того, заслуживает специального внимания повышение показателей функции почек у 80% больных на фоне применения антагонистов ИЛ-6, что наблюдали на фоне регрессии пневмонии и снижения активности маркеров воспаления, и в частности уровня СРБ. Поэтому можно полагать, что в активной фазе С0VID-19 на фоне ХБП возможно транзиторное падение функции почек, устраняющееся по мере выздоровления, что согласуется с данными другого исследования, в котором в стадии активной инфекции, вызванной БАКБ-Сс^-2, было выявлено острое обратимое, не связанное с отторжением почечного трансплантата снижение функции почек [34].
Причина наблюдаемой при C0VID-19 обратимой дисфункции почек неясна. Весьма вероятно, что у большинства больных на фоне хронической нефропатии возникает острое повреждение почек, которое может быть обусловлено острым повреждением почечных канальцев, связанным со свойственной C0VID-19 гиперпродукцией цитокинов и развитием острого тубулонекроза, а возможно, и тубуло-интерстициального нефрита [40]. Однако этот вопрос также нуждается в изучении.
Заключение
Результаты проведенных наблюдений позволяют констатировать, что у больных с заболеваниями почек препараты моноклонального антитела к рецепторам ИЛ-6 обладают хорошим профилем безопасности и могут с успехом применяться при среднетяжелой и тяжелой формах C0VID-19 независимо от состояния функции почек. Особенностью этого заболевания у нефрологических больных является высоковероятное в его активной фазе наслоение острого повреждения почек на предшествующую нефропатию, что требует пристального мониторинга возможных последствий C0VID-19 в более отдаленные сроки.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Фролова Надия Фяатовна (Nadiya F. Frolova) - кандидат медицинских наук, заместитель главного врача по нефрологической помощи ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected]
Томилина Наталья Аркадьевна (Natalia A. Tomilina)* - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой нефрологии факультета дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, консультант консультативно-нефрологического отделения ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-3603-8524
Усатюк Сергей Сергеевич (Sergei S. Usatiuk) - заведующий нефрологическим отделением ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected]
Артюхина Людмила Юрьевна (Lyudmila Yu. Artyukhina) - кандидат медицинских наук, заведующий отделением патологии трансплантированной почки ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0003-3353-1636
Дьякова Екатерина Николаевна (Ekaterina N. Diakova) - врач нефрологического отделения ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», Москва,
Российская Федерация
E-mail: [email protected]
Майоров Василий Владимирович (Vasiliy V. Mayorov) - врач нефрологического отделения ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected]
^соева Ирина Леонидовна (Irina L. Sysoyeva) - врач нефрологического отделения ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected]
Столяревич Екатерина Сергеевна (Ekaterina S. Stolyarevich) - доктор медицинских наук, врач патологоанатомического отделения ГБУЗ «ГКБ № 52 ДЗМ», профессор кафедры нефрологии факультета дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава России, старший научный сотрудник ФГБУ «НМИЦ ТИО им. ак. В.И. Шумакова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected]
* Автор для корреспонденции.
Ким Ирина Гиховна (Irina G. Kim) - кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник ФБУН МНИИЭМ им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected]
Волгина Галина Владимировна (Galina V. Volgina) - доктор медицинских наук, профессор кафедры нефрологии факультета дополнительного профессионального образования ФГБОУ ВО МГМСУ им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: [email protected] https://orcid.org/0000-0002-7771-4074
ЛИТЕРАТУРА
1. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L. et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10223. P. 497-506.
2. Johns Hopkins University of Medicine Coronavirus Resource Center. Data in Motion. 27.06.2021.
3. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and Important Lessons from the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72314 Cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention // JAMA. 2020. Vol. 323, N 13. P. 1239-1242. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648.
4. Yang X., Yu Y., Xu J., Shu H. et al Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study // Lancet Respir. Med. 2020. Vol 8, N 5. P. 475-481. DOI: https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5
5. Horby P., Lim S., Emberson J.R. et al Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 - Preliminary Report. The RECOVERY Collaborative Group // N. Engl. J. Med. 2021.Vol. 384, N 8. P. 693-704. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436
6. Zhou F., Yu T., Du R. et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study // Lancet. 2020. Vol. 395, N 10229. P. 1054-1062. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3
7. Carsana L., Sonzogni A., Nasr A. et al. Pulmonary post-mortem findings in a series of COVID-19 cases from northern Italy:a two-centre descriptive study // Lancet Infect. Dis. 2020. Vol. 20, N 10. P. 1135-1140. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30434-5
8. Wong C.K., Lam C.W.K., Wu A.K.L. et al. Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome // Clin. Exp. Immunol. 2004. Vol. 136, N 1. P. 95-103. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2004.02415.x
9. Baillie J.K., Digard P. Influenza - time to target the host? // N. Engl. J. Med. 2013. Vol. 369, N 2. P. 191-193. DOI: 10.1056/NEJMcibr1304414
10. Moore J.B., June C.H. Cytokine release syndrome in severe COVID-19 // Science. 2020. Vol. 368, N 6490. P. 473-474. DOI: https://doi.org/10.1126/science. abb8925
11. Gupta S., Leaf D.E. Tocilizumab in COVID-19: some clarity amid controversy // Lancet. 2021.Vol. 397, N 10285. P. 1599-1601. DOI: https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(21)00712-1
12. Ruan Q., Yang K., Wang W. et al. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China // Intensive Care Med. 2020. Vol. 46, N 5. P. 846-848. DOI: https://doi.org/10.1007/ s00134-020-05991-x
13. Временные методические рекомендации. "Профилактика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)." Версия 11 (от 07.05.2021). Москва : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021.
14. Rochwerg B., Siemieniuk R.A., Agoritsas T. еt al. Corticosteroids for COVID-19 Practice guideline // BMJ. 2020. Vol. 370. P. m3379. DOI: https://doi. org/10.1136/bmj.m3379
15. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T., IL-6 in inflammation, immunity, and disease // Cold Spring Harb. Perspect Biol. 2014. Vol 6, N 10. P. 1-16. DOI: https:// doi.org/10.1101/cshperspect.a016295
16. Kang S., Narazaki M., Metwally H., Kishimoto T. Historical overview of the interleukin-6 family cytokine // J. Exp. Med. 2020. Vol. 217, N 5. P. 1-10. DOI: https:// doi.org/10.1084/jem.20190347
17. Murakami M., Kamimura D., Hirano T. Pleiotropy and specificity: insights from the interleukin 6 family of cytokines // Immunity 2019. Vol. 50, N 4. P. 812-823. DOI: https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.027
18. Samaee H., Mohsenzadegan M., Ala S. et al. Tocilizumab for treatment patients with COVID-19: Recommended medication for novel disease // Int. Im-munopharmacol. 2020. Vol. 89, PT A. 107018. DOI: https://doi.org/10.1016/j.in-timp.2020.107018
19. Временные методические рекомендации. "Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)": версия 9 (от 26.10.2020). Москва : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020.
20. Kaplon H., Reichert J.M. Antibodies to watch in 2021 // Mabs. 2021. Vol. 13, N 1. 1860476. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1860476
21. Ghosn L., Chaimani A., Evrenoglou T. et al. Interleukin-6 blocking agents for treating COVID-19: a living systematic review. Meta-Analysis // Cochrane Database Syst. Rev. 2021. Vol. 3, CD013881. DOI: 10.1002/14651858.CD013881
22. Parr J.B. Time to reassess tocilizumab's role in COVID-19 pneumonia // JAMA Intern. Med. 2021. Vol. 181, N 1. P 12-15. DOI: https://doi.org/10.1001/ja-mainternmed.2020.6557
23. Xu X., Han M., Li T. et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab // Nat. Acad. Sci. USA. 2020. Vol. 117, N 20. P. 10970-10975. DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2005615117
24. Luo P., Liu Y., Qiu L. et al Tocilizumab treatment in COVID-19: A single center experience // J. Med. Virol. 2020. Vol. 92, N 7. P. 814-818. DOI: https://doi. org/10.1002/jmv.25801
25. Guaraldi G., Meschiari M., Cozzi-Lepri A. et al. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study // Lancet Rheumatol. 2020. Vol. 2, N 8. P. e474-e484. DOI: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30173-9
26. Somers E.C., Eschenauer G.A., Troost J.P. et al. Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19 // Clin. Infect. Dis. 2020. Ciaa954. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa954. Online ahead of print.
27. Biran N., Ip A., Ahn J. et al. Tocilizumab among patients with COVID-19 in the intensive care unit: a multicenter observational study // Lancet Rheumatol. 2020. Vol. 2, N 10. P. e603-e612. DOI: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30277-0
28. Hermine O., Mariette X., Tharaux P-L. et al. for the CORIMUNO-19 Collaborative Group. Effect of tocilizumab vs usual care in adults hospitalized with COVID-19 and moderate or severe pneumonia. A randomized clinical trial // JAMA Intern. Med. 2021. Vol. 181, N 1. P. 32-40. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6820
29. Gupta S., Wang W., Hayek S.S. et al. Association between early treatment with tocilizumab and mortality among critically ill patients with covid-19 // JAMA Intern. Med. 2021. Vol. 181, N 1. P. 41-51. DOI: https://doi.org/10.1001/jamain-ternmed.2020.6252
30. REMAP-CAP Investigators; Gordon A. C., Mouncey P.R., Al-Beidh F. et al. Inter-leukin-6 receptor antagonists in critically ill patients with covid-19 // N. Engl. J. Med. 2021. Vol. 384, N 16. P. 1491-1502. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2100433
31. Alberici F., Delbarba E., Manenti C. et al. Management of patients on dialysis and with kidney transplantation during the SARS-CoV-2 (COVID-19) pandemic in Brescia, Italy. // Kidney Int. Rep. 2020. Vol. 5, N 5. P. 580-585. DOI.org/10.1016/j.ekir.2020.04.001
32. Trujillo H., Caravaca-Fontán F., Sevillano Á. et al. Tocilizumab use in kidney transplant patients with COVID-19 // Clin. Transplant. 2020. Vol. 34, N 11. E14072. DOI: https://doi.org/10.1111/ctr.14072
33. Pérez-Sáez M.J., Blasco M., Redondo-Pachón D. et al. Use of tocilizumab in kidney transplant recipients with COVID-19 // Am. J. Transplant. 2020. Vol. 20, N 11. P. 3182-3190. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.16192
34. Ким И.Г., Артюхина Л.Ю., Фролова Н.Ф. и др. SARS-CoV-2 инфекция у реципиентов почечного трансплантата // Нефрология и диализ. 2021. Т. 23, № 2. C. 174-184. DOI: https://doi.org/10.28996/2618-9801-2021-2-174-184
35. Фролова Н.Ф., Ким И.Г., Ушакова А.И. и др. COVID-19 у больных, получающих лечение программным гемодиализом // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 10, № 1. С. 14-23. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-1-14-23
36. Временные методические рекомендации. «Профилактика, диагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19)». Версия 8 (от 03.09.2020). Москва : Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2020.
37. Levey A.S., Stevens L.A. Estimating GFR using the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) creatinine equation: more accurate GFR estimates, lower CKD prevalence estimates, and better risk predictions // Am. J. Kidney Dis. 2010. Vol. 55, N 4. P. 622-627. DOI: https://doi.org/10.1053Zj.ajkd.2010.02.337
38. Salvarani C., Dolci G., Massari M. et al. Effect of tocilizumab vs standard care on clinical worsening in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia: a randomized clinical trial // JAMA Intern. Med. 2021. Vol. 181, N 1. P. 24-31. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6615
39. Stone J.H., Frigault M.J., Serling-Boyd N.J. et al Efficacy of tocilizumab in patients hospitalized with Covid-19 // N. Engl. J. Med. 2020. Vol. 383, N 24. P. 23332344. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028836
40. Ng J.H., Bijol V., Sparks M.A. et al. Pathophysiology and pathology of acute kidney injury in patients with COVID-19 // Adv. Chronic Kidney Dis. 2020. Vol. 27, N 5. P. 365-376. DOI: https://doi.org/10.1053/j.ackd.2020.09.003
REFERENCES
1. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel Coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020; 395 (10223): 497-506.
2. Johns Hopkins University of Medicine Coronavirus Resource Center. Data in Motion. 27.06.2021.
3. Wu Z., McGoogan J.M. Characteristics of and important lessons from the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA. 2020; 323 (13): 1239-42. DOI: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2648
4. Yang X., Yu Y., Xu J., Shu H., et al Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med. 2020; 8 (5): 475-81. DOI: https://doi. org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5
5. Horby P., Lim S., Emberson J.R., et al Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 - Preliminary Report. The RECOVERY Collaborative Group. N Engl J Med. 2021; 384 (8): 693-704. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2021436
6. Zhou F., Yu T., Du R., et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020; 395 (10229): 1054-62. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30566-3
7. Carsana L., Sonzogni A., Nasr A., et al. Pulmonary post-mortem findings in a series of COVID-19 cases from northern Italy: a two-centre descriptive study. Lancet Infect Dis. 2020; 20 (10): 1135-40. DOI: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30434-5
8. Wong C.K., Lam C.W.K., Wu A.K.L., et al. Plasma inflammatory cytokines and chemokines in severe acute respiratory syndrome. Clin Exp Immunol. 2004; 136 (1): 95-103. DOI: https://doi.org/10.1111/j.1365-2249.2004.02415.x
9. Baillie J.K., Digard P. Influenza - time to target the host? N Engl J Med. 2013; 369 (2): 191-3. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMcibr1304414
10. Moore J.B., June C.H. Cytokine release syndrome in severe COVID-19. Science. 2020; 368 (6490): 473-4. DOI: https://doi.org/10.1126/science.abb8925
11. Gupta S., Leaf D.E. Tocilizumab in COVID-19: some clarity amid controversy. Lancet. 2021; 397 (10285): 1599-601. DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(21)00712-1
12. Ruan Q., Yang K., Wang W., et al. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020; 46 (5): 846-8. DOI: 10.1007/s00134-020-05991-x
13. Interim guidelines "Prevention, diagnostics and treatment of the new coronavirus infection (COVID-19). Version 11. (May 07, 2021). Moscow: Ministry of Healthcare of Russia. 2021 (in Russian)
14. Rochwerg B., Siemieniuk R.A., Agoritsas T., et al. Corticosteroids for COVID-19. Practice guideline. BMJ. 2020; 370: m3379. DOI: https://doi.org/10.1136/bmj. m3379
15. Tanaka T., Narazaki M., Kishimoto T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014; 6 (10): 1-16. DOI: https://doi. org/10.1101/cshperspect.a016295
16. Kang S., Narazaki M., Metwally H., Kishimoto T. Historical overview of the interleukin-6 family cytokine. J Exp Med. 2020; 217 (5): 1-10. DOI: https://doi. org/10.1084/jem.20190347
17. Murakami M., Kamimura D., Hirano T. Pleiotropy and specificity: insights from the interleukin 6 family of cytokines. Immunity. 2019; 50 (4): 812-23. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.027
18. Samaee H., Mohsenzadegan M., Ala S., et al. Tocilizumab for treatment patients with COVID-19: Recommended medication for novel disease. Int Immunophar-macol. 2020; 89: PT A. 107018. DOI: https://doi.org/10.1016Zi.intimp.2020.107018
19. Interim guidelines "Prevention, diagnostics and treatment of the new coronavirus infection (COVID-19)." Version 9. (October 26, 2020). Moscow: Ministry of Healthcare of Russia. 2020 (in Russian)
20. Kaplon H., Reichert J.M. Antibodies to watch in 2021. Mabs. 2021; 13 (1): 1860476. DOI: https://doi.org/10.1080/19420862.2020.1860476
21. Ghosn L., Chaimani A., Evrenoglou T., et al. Interleukin-6 blocking agents for treating COVID-19: a living systematic review. Meta-Analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2021; 3: CD013881. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD013881
22. Parr J. B. Time to reassess tocilizumab's role in COVID-19 pneumonia. JAMA Intern Med. 2021; 181 (1): 12-5. DOI: https://doi.org/10.1001/jamain-ternmed.2020.6557
23. Xu X., Han M., Li T., et al. Effective treatment of severe COVID-19 patients with tocilizumab. Nat Acad Sci U S A. 2020; 117 (20): 10970-5. DOI: https://doi. org/10.1073/pnas.2005615117
24. Luo P., Liu Y., Qiu L. et al Tocilizumab treatment in COVID-19: A single center experience. J Med Virol. 2020; 92 (7): P.814-818. DOI: 10.1002/jmv.25801
25. Guaraldi G., Meschiari M., Cozzi-Lepri A., et al. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol. 2020; 2 (8): e474-484. DOI: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30173-9
26. Somers E.C., Eschenauer G.A., Troost J.P., et al. Tocilizumab for treatment of mechanically ventilated patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020; Ciaa954. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa954. Online ahead of print.
27. Biran N., Ip A., Ahn J., et al. Tocilizumab among patients with COVID-19 in the intensive care unit: a multicenter observational study. Lancet Rheumatol. 2020; 2 (10): e603-12. DOI: https://doi.org/10.1016/S2665-9913(20)30277-0
28. Hermine O., Mariette X., Tharaux P-L., et al. for the CORIMUNO-19 Collaborative Group. Effect of tocilizumab vs usual care in adults hospitalized with COVID-19 and moderate or severe pneumonia. A randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2021; 181 (1): 32-40. DOI:10.1001/jamainternmed.2020.6820.
29. Gupta S., Wang W., Hayek S.S., et al. Association between early treatment with tocilizumab and mortality among critically ill patients with covid-19. JAMA Intern Med. 2021; 181 (1): 41-51. DOI: https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.6252
30. REMAP-CAP Investigators; Gordon A. C., Mouncey P.R., Al-Beidh F., et al. In-terleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19. N Engl J Med. 2021; 384 (16): 1491-502. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2100433
31. Alberici F., Delbarba E., Manenti C., et al. Management of patients on dialysis and with kidney transplantation during the SARS-CoV-2 (COVID-19) pandemic in Brescia, Italy. Kidney Int Rep. 2020; 5 (5): 580-5. DOI: https://doi.org/10.1016/j. ekir.2020.04.001
32. Trujillo H., Caravaca-Fontán F., Sevillano Á., et al. Tocilizumab use in kidney transplant patients with COVID-19. Clin Transplant. 2020; 34 (11): E14072. Org/10.1111/ctr.14072.
33. Pérez-Sáez M.J., Blasco M., Redondo-Pachón D., et al. Use of tocilizumab in kidney transplant recipients with COVID-19. Am J Transplant. 2020; 20 (11): 318290. DOI: https://doi.org/10.1111/ajt.16192
34. Kim I.G., Artyukhina L.Yu., Frolova N.F., et al. SARS-CoV-2 infection in kidney transplant recipients. Nefrologiya i dializ [Nephrology and Dialysis]. 2021; 23 (2): 17484. DOI: https://doi.org/10.28996/2618-9801-2021-2-174-184 (in Russian)
35. Frolova N.F., Kim I.G., Ushakova A.I., et al. COVID-19 in hemodialysis patients. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2021; 10 (1): 14-23. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-1-14-23
36. Interim guidelines "Prevention, diagnostics and treatment of the new coronavirus infection (COVID-19)." Version 8. (September 3, 2020). Moscow: Ministry of Healthcare of Russia; 2020 (in Russian).
37. Levey A.S., Stevens L.A. Estimating GFR using the CKD Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) creatinine equation: more accurate GFR estimates, lower CKD prevalence estimates, and better risk predictions. Am J Kidney Dis. 2010; 55 (4):622-7. DOI: https://doi.org/10.1053Zj.ajkd.2010.02.337
38. Salvarani C., Dolci G., Massari M., et al. Effect of tocilizumab vs standard care on clinical worsening in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med. 2021; 181 (1): 24-31. DOI: https://doi. org/10.1001/jamainternmed.2020.6615
39. Stone J.H., Frigault M.J., Serling-Boyd N.J., et al Efficacy of tocilizumab in patients hospitalized with Covid-19. N Engl J Med. 2020; 383 (24): 2333-4. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2028836
40. Ng J.H., Bijol V., Sparks M.A., et al. Pathophysiology and pathology of acute kidney injury in patients with COVID-19. Adv Chronic Kidney Dis. 2020; 27 (5): 36576. DOI: https://doi.org/10.1053/j.ackd.2020.09.003
