CC BY
39
КЛИНИЧЕСКИЙ ОПЫТ
DOI: 10.23868/202104012
ПРИМЕНЕНИЕ КЛЕТОК ПУПОВИННОЙ КРОВИ В ТЕРАПИИ ШИЗОФРЕНИИ В СОСТОЯНИИ РЕМИССИИ
Я.В. Морозова1' 2, С.М. Радаев3, Е.И. Воронова4' 5, Д.А. Емелина6 Шсгутт: 27П62<Э20
Принята к печати: 02.12.2021
1 Национальный медицинский исследовательский центр ОПубликована on-line. 10.03.2021 кардиологии, Москва, Россия
2 ООО «КриоЦентр», Москва, Россия
3 ООО «НекстГен», Москва, Россия
4 Научный центр психического здоровья, Москва, Россия
5 Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова, Москва, Россия
6 Национальный медицинский исследовательский центр психиатрии и неврологии им. В.М. Бехтерева, Санкт-Петербург, Россия
UMBILICAL CORD BLOOD CELLS IN THE TREATMENT OF PATIENTS WITH SCHIZOPHRENIA IN REMISSION
Ya.V. Morozova1' 2, S.M. Radaev3, E.I. Voronova4' 5, D.A. Emelina6
1 National Medical Research Center of Cardiology, Moscow, Russia
2 Cryocenter, LLC, Moscow, Russia
3 NextGene, LLC, Moscow, Russia
4 Mental Health Research Center, Moscow, Russia
51.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russia
6 V.M. Bekhterev National Research Medical Center for Psychiatry and Neurology, Saint-Petersburg, Russia
e-mail: radaevsm@gmail.com
Шизофрения является одним из самых тяжелых хронических рецидивирующих психических заболеваний, которая в значительной степени влияет на уровень социальной адаптации, качество жизни больных и нередко приводит к инвалидизации. Несмотря на успехи современной психофармакологии, достижение устойчивой ремиссии при шизофрении остается трудно решаемой задачей.
Цель исследования: оценка безопасности и переносимости внутривенного введения аллогенных АВ0/РИ-совместимых мононуклеарных клеток пуповинной крови, а также изучение изменения когнитивных показателей у больных с шизофренией в стадии ремиссии после терапии клетками пуповинной крови.
В исследовании участвовали 30 больных шизофренией (мужчины; средний возраст 32,4 ± 9,7 лет) в состоянии ипохондрической ремиссии с преобладанием когнитивных расстройств на фоне выраженных негативных изменений (F20.01-F20.04 по МКБ-10). Дизайн исследования — проспективное, плацебо-контролируемое испытание безопасности и эффективности препарата мононуклеарных клеток пуповин-ной крови человека.
Исследование состояло из 2 фаз. В пилотной фазе (3 месяца) оценивали переносимость однократного введения криокон-сервированного концентрата мононуклеарных клеток пуповин-ной крови человека в дозе 260± 20 млн клеток. Длительность и выраженность получаемого эффекта сравнивали с плацебо. В клинической фазе (48 месяцев) больным было выполнено по 4 введения суспензии клеток пуповинной крови в той же дозе с интервалами в 14 ± 3 суток. Эффективность и безопасность воздействия оценивали с применением психопатологического, психометрического (шкала позитивных и негативных симптомов шизофрении — PANSS) и психологического (когнитивная батарея The MATRIX Consensus Cognitive Battery) методов.
Полученные результаты позволяют сделать вывод о том, что влияние мононуклеарных клеток пуповинной крови человека на когнитивные функции реализуется за счет выраженного метаболического (ноотропного), психостимулирующего действия и восстановления нормального соотношения нейромедиаторов. Эффекты проявляются в виде активации интеллектуальной деятельности, ускорения процессов обработки информации, коррекции мнестических функций, повышения уровня внимания и бдительности, а также заметного роста «социального интеллекта» и, как следствие, улучшения качества жизни. Эффект применения клеток пуповинной крови в отношении улучшения когнитивных функций отличается стойкостью и длительностью не менее 4 лет.
Ключевые слова: клетки пуповинной крови, шизофрения, когнитивные функции, нейрогенез.
Schizophrenia is one of the most severe chronic relapsing mental diseases that significantly affect the level of social adaptation and quality of life of patients, often leads to their disability. Despite the success of modern psychopharmacology, achieving sustainable remission in schizophrenia remains a difficult task.
The purpose of the study were the assessments of the safety and tolerability of intravenous administration of allogeneic AB0/ Rh-compatible mononuclear cord blood cells, as well as to study changes in cognitive performance in patients with schizophrenia in remission after treatment with umbilical cord blood cells.
The study involved 30 patients with schizophrenia (men; average age 32,4 ± 9,7 years) in a state of hypochondria remission with a predominance of cognitive disorders against the background of prominent negative changes (F20.01-F20.04 according to ICD-10). Design is a prospective, placebo-controlled trial of efficiency and safety.
The study consisted of 2 phases. In the pilot phase (3 months), the tolerability of a single cryopreserved concentrate of human cord blood injection containing mononuclear cells in a dose of 260± 20 million cells was estimated. The duration and severity of the effect was compared with placebo. In the clinical phase (48 months), patients received 4 injections of cord blood cell suspension in the same dose with intervals of 14 ± 3 days. The efficacy and safety of exposure were assessed using psychopathological, psychometric (scale of positive and negative symptoms of schizophrenia — PANSS) and psychological (The MATRIX Consensus Cognitive Battery) methods.
The obtained results allow to conclude that the influence of human cord blood mononuclear cells on cognitive functions is realized due to the expressed metabolic (nootropic) and psychostimulating effects and restoration of normal neurotransmitters ratio.
The effects are manifested in the form of activation of intellectual activity, acceleration of information processing, correction of memory functions, increase in the level of attention and vigilance, as well as a noticeable increase in "social intelligence" and, as a result, improvement in the quality of life. The effect of applying cord blood cells to enhance cognitive functions is characterized by resistance and duration of at least 4 years.
Keywords: cord blood cells, schizophrenia, cognitive functions, neurogenesis.
Введение
Шизофрения — разрушительное психическое заболевание, многофакторное по происхождению, затрагивающее приблизительно 1% населения планеты. Во всем мире число зарегистрированных случаев заболевания выросло с 13,1 млн в 1990 г. до 20,9 млн в 2016 г. [1, 2]. Шизофрения в значительной степени препятствует социальной и профессиональной адаптации больных и приводит к их инвалидизации. Признаны две основные гипотезы возникновения шизофрении — нейродегене-ративная и нейроонтогенетическая. В пользу последней свидетельствует массив данных о множественных отклонениях, проявляющихся в раннем возрасте у детей, которые впоследствии заболевают шизофренией [2-7].
Одним из механизмов реализации этих феноменов может быть изменение фолдинга коры (образования борозд и извилин) головного мозга. Сформировавшаяся кора представляет собой стабильную морфологическую структуру, не изменяющуюся ни вследствие лечения, ни под воздействием большинства внешних факторов [8, 9]. Фолдинг коры и увеличение массы мозга контролируются, по-видимому, различными механизмами развития [10]. Это приводит к тому, что шизофрения отличается особой гетерогенностью симптоматики и динамики течения. В большинстве случаев острые периоды с бредом и галлюцинациями перемежаются со стадиями ремиссий, когда психотические симптомы редуцируются, и на первый план в клинической картине выступают негативные симптомы (притуплённый аффект, эмоциональная отгороженность, нарушение спонтанности и плавности речи и т. п.) и когнитивные расстройства. Стоит подчеркнуть, что стабилизации состояния на стадии ремиссии полностью не происходит в силу прогредиентности именно негативных изменений и нарастания когнитивного дефицита после психозов.
В качестве значимой характеристики ремиссий при шизофрении в современной психиатрии (помимо остаточной позитивной и нарастающей негативной симптоматики) выделяются параметры когнитивного функционирования, изучение которых получило статус самостоятельного научного направления. Исследования, проводимые в рамках этого направления, используют мультидисциплинарный подход (эпидемиологический, нейробиологический, генетический, клинический и патопсихологический) [11-13].
Признаки снижения познавательных функций у больных шизофренией, (существование изъяна в этой сфере традиционно рассматривается в российской психологии в контексте нарушений познавательной деятельности [14, 15]) встречаются, по меньшей мере, в 10 раз чаще, чем у здоровых (85-94% против 7% соответственно) [16], предваряют развитие манифестного психоза, усиливаясь при экзацербации и возвращаясь к «базовому» уровню по его завершении [17]. При этом нарушения, определяемые термином «нейрокогнитив-ный дефицит», коррелируют с выраженностью негативной симптоматики [18-20].
Данные о структуре нейрокогнитивного дефицита (включающего бедность ассоциативного процесса, нарушение внимания, памяти и продуктивности мышления, скорости переработки информации и исполнительных функций) к началу XXI в. позволили дополнить модель позитивно-негативной шизофрении третьей ключевой группой симптомов, объединяемых этим понятием [21-24].
Нейрокогнитивный дефицит рассматривается в качестве предиктора не только исхода заболевания, но и адаптивных возможностей больных [25]. По мнению ряда
исследователей, явления нейрокогнитивного дефицита сохраняются и при полной редукции клинических симптомов в стадии ремиссии и даже более информативны для прогноза функционирования больных, поскольку могут препятствовать их реинтеграции в социум [26-28].
Терапевтические стратегии, направленные на оптимизацию когнитивного функционирования больных, могут способствовать сохранению стабильности ремиссии, повышению уровня функционирования больных и качества их жизни. Кроме того, как показано в ряде исследований, ремиссии с преобладанием негативной симптоматики и когнитивных нарушений (и в их числе ипохондрические), отличаются высокой устойчивостью к медикаментозным воздействиям даже препаратами последних генераций [29, 30].
С момента появления клеточной терапии ее использовали в тех областях медицины, где традиционно применяемые технологии лечения не давали выраженного и(или) стойкого эффекта [31]. Клеточная терапия прошла путь от упрощенного понимания механизма своего действия, как встраивания и дифференцировки клеток под воздействием нового микроокружения, до осознания и принятия паракринного эффекта, как основного механизма действия, влияющего на морфогенез, апоптоз и пролиферацию клеток [32-35].
Одним из перспективных источников клеток для терапии являются минимально манипулированные клетки [36] пуповинной крови (КПК), выделенные по общепринятым протоколам для использования в лечении онкогематологических заболеваний [37]. В пуповинной крови клеточный пул в подавляющем большинстве представлен клетками гемопоэтического ряда, также есть незначительное количество мезенхимальных стволовых клеток и эндотелиальных прогениторных клеток [38, 39]. Новые данные свидетельствуют о том, что механизм, лежащий в основе эффективности КПК в лечении психических и неврологических нарушений, основан на стимуляции нейрогенеза большим количеством длительно вырабатываемых клетками трофических и ростовых факторов, а не миграцией клеток в пораженные зоны и их последующей дифференциации, как предполагали ранее [40]. Большинство факторов, продуцируемых КПК, известны своим противовоспалительным, нейропротекторным, ангиогенным, иммуномо-дулирующим и анти-апоптотическим действием, которое, в свою очередь, обеспечивает условия и средства для достижения терапевтического результата. В качестве примера действия факторов роста, продуцируемых КПК, можно привести фактор роста нервов (1\6П, секреторный белок, который способствует распространению, диффе-ренцировки, миграции, выживанию и(или) созреванию клеток-предшественниц нейронов на протяжении всей жизни [41, 42]. Он также регулирует нейрокогнитивные функции, такие как обучение и память, нарушения которых при шизофрении коррелируют с изменениями концентрации нейротрофинов и рецепторов к ним в ряде участков головного мозга [43].
Нами была сформулирована гипотеза о том, что КПК могут участвовать в восстановлении структуры и(или) функционирования нервной системы, регулируя активность нейронов и нейроглии посредством продукции нейротрофических факторов, и чем более длительным будет их присутствие в крови, тем стабильнее будет ожидаемый эффект. Эта гипотеза послужила исходной позицией при проведении ограниченного исследования, в рамках которого предпринята попытка использования КПК в терапии ипохондрических ремиссий, формирующихся у больных шизофренией.
Таблица. Параметры исследованных групп
г. * 1Ч11ХГ Пол/ „ п Среднее число Длительность
_ ,, Рубрика МКБ Воз Длительность ^ "
Группы больных , _ количество , , "Т , , перенесенных ремиссии
г' 10 раст (лет) болезни (лет) г , ,
участников приступов (мес.)
Основная группа F20.01-F20.04 Муж/10 33,6 ± 10,6 17,3 ± 4,1 4,4 ± 2,2 36,7 ± 24,8 (пилотная фаза)
Группа плацебо F20.01-F20.04 Муж/10 31,5 ±9,5 15,0± 3,9 3,9± 1,9 32,6± 20,4 (пилотная фаза)
Группа F20.01-F20.04 Муж/10 32,2 ± 9,2 16,2 ± 4,0 4,2 ± 2,1 34,5 ± 22,2 клинической фазы
Цель исследования: оценка безопасности и переносимости внутривенного введения аллогенных АВ0/ ПИ-совместимых КПК, а также изучение изменения когнитивных показателей у больных с шизофренией в стадии ремиссии после терапии КПК.
Материал и методы
Дизайн исследования
Было выполнено проспективное, плацебо-контролиру-емое исследование безопасности и эффективности внутривенного введения аллогенных АВ0/ПИ-совместимых КПК в терапии шизофрении в состоянии ремиссии. Для проведения исследования был разработан протокол, рассмотренный и одобренный Комитетом по этике Научного Центра Психического здоровья РАМН и Ученым советом указанного Центра (протокол № 010 от 11 января 2008). Исследование проводили в рамках договора о научно-техническом сотрудничестве, заключенном между банком пуповинной крови «КриоЦентр» и ФГБУ НЦПЗ РАМН.
В исследование были включены больные шизофренией (мужчины; п=30; средний возраст 32,4 ± 9,7 лет) в состоянии ипохондрической ремиссии с преобладанием когнитивных расстройств в структуре дефекта (F20.01-F20.04 по МКБ-10). Все пациенты или их опекуны подписывали информированное согласие на участие в исследовании. На момент включения в исследование у больных регистрировали стабильное состояние (ремиссию) с преобладанием негативных симптомов и когнитивных расстройств в структуре дефекта в отсутствие позитивных и аффективных расстройств длительностью 2 года и более, либо при их субсиндромальным уровне, психофармакотерапия либо отсутствовала полностью, либо была неизменной по составу препаратов и их дозировке на протяжении минимум 3 мес. до включения.
Критерии невключения: наличие острых или хронических (в фазе обострения) соматических заболеваний, органическое поражение ЦНС любого генеза, значимая соматическая или неврологическая патология с нестабильной симптоматикой, несовместимая с методами терапии в исследовании и(или) влияющая на способность пациента выполнять процедуры исследования, алкоголизм и наркомания.
Было сформировано три группы больных с одинаковым диагнозом, сопоставимых по полу, возрасту и параметрам болезни (табл.).
В структуре ремиссии у больных изученных групп преобладала негативная симптоматика (эмоциональная отгороженность, трудности в общении, утрата энергии и волевых побуждений) в сочетании с выраженными когнитивными нарушениями и структурными нарушениями мышления в виде соскальзывания, шперрунгов, разноплановости
мышления на фоне субдепрессивных расстройств круга негативной аффективности (апатия, чувство собственной несостоятельности). Клинической особенностью во всех наблюдениях была болезненная заостренность на собственном самочувствии с обостренным вниманием к малейшим изменениям психического состояния с невозможностью переубедить стремление пациента вернуть доболезненный уровень функционирования. При этом осознание собственной измененности, борьба с болезнью отодвигали на второй план остальные жизненные проблемы. Отличительным свойством этих больных была парадоксальная реакция на лечебные воздействия с мнимой «восприимчивостью к микродозам препаратов».
Исследование включало 2 фазы: пилотную и клиническую.
Пилотная фаза
В пилотной фазе оценивали переносимость и безопасность однократной инфузии КПК, а также динамику когнитивных показателей в сравнении с плацебо. Последнее было особенно важным, поскольку больные с ипохондрической формой шизофрении отличаются парадоксальной готовностью «ответа» на терапию, вне зависимости от воздействия лекарственного вещества или плацебо.
Основная группа пилотной фазы включала 10 больных, получавших лечение КПК на фоне поддерживающей терапии типичными и атипичными нейролептиками в хлорпромазиновом (аминазиновом) эквиваленте, равном 60 ± 24 мг. В контрольной группе пилотной фазы (10 больных с тем же диагнозом, сопоставимых по возрасту и параметрам болезни) аналогичную поддерживающую терапию в той же дозе сочетали с плацебо. Суспензию КПК или плацебо в ходе пилотной фазы вводили однократно. Исключалось применение ноотропов, нейропротекторов или других препаратов, содержащих следующие субстанции: пирацетам, винпоцетин, пирити-нол, циннаризин, глицин, актовегин, кортексин, церебро-лизат, семакс, церебролизин, холин альфосцерат.
Состояние больных оценивали клинически, психометрически и патопсихологически исходно перед введением суспензии КПК или плацебо, а затем через 3, 5 и 7 нед. после введения.
Клиническая фаза
В клинической фазе изучали эффективность многократного введения КПК: была сформирована новая группа больных, сопоставимая по диагнозам, параметрам болезни, полу и возрасту с больными, участвовавшими в пилотной фазе, эти больные получали по 4 внутривенных введения суспензии КПК с интервалом в 14 ± 3 сут. Суспензию КПК вводили на фоне поддерживающей терапии типичными и атипичными нейролептиками
в хлорпромазиновом (аминазиновом) эквиваленте в той же дозе, что и больным пилотной фазы. Запрещенная терапия была прежней.
Состояние больных оценивали клинически, психометрически и патопсихологически исходно перед каждым введением, а затем через 3, 5, 7, 9, 11, 13 и 26 недель и через 1 и 4 года после четвертого введения.
Оценка состояния больных в динамике
Патопсихологическую оценку проводили с использованием когнитивной батареи The MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB) [44], состоящей из 10 методик, оценивающих 7 когнитивных областей. Последняя из методик представляет собой тест «сознательное управление эмоциями для личностного роста и улучшения межличностных отношений», заимствованный из Mayer-Salovey-Caruso Emotional Intelligence Test (MSCEIT, шкала 4) и обозначенный в этой методике как «социальный интеллект» или «социальная когниция». Остальные девять методик сгруппированы в шесть когнитивных областей, направленных на оценку следующих параметров: 1 — скорость обработки информации (TMT, BACS Sc, беглость речи); 2 — внимание и бдительность (CPT-IP); 3 — рабочая память (WMS-III, LNS); 4 — вербальное научение (HVLT-R); 5 — визуальное научение (BVMT-R); 6 — рассуждения и разрешение проблем (NAB executive functions). Для психометрической оценки позитивной и негативной симптоматики шизофрении использовали Шкалу оценки позитивных и негативных симптомов (PANSS).
Препарат клеток пуповинной крови человека
Образцы пуповинной крови забирали после пересечения пуповины по общепринятой методике в рамках безвозмездного донорства на основании добровольного информированного согласия, подписанного беременными, госпитализированными в НЦАГиП им. В.И. Кулакова. В течение максимум 4 ч. после забора образцы доставляли в лабораторию, где КПК выделяли по методике их подготовки для применения при онкогематологических заболеваниях в качестве альтернативы донорскому костному мозгу [45]. Концентрат КПК разливали в криопробирки из расчета 3-4х108 клеток/пробирка. КПК хранили в кри-опробирках в жидком азоте при температуре -196 °С.
Одновременно образцы крови родильницы и пуповин-ной крови отправляли для исследования на стерильность и наличие гемотрансмиссивных инфекций в независимую лабораторию. Образцы пуповинной крови были проверены и признаны отрицательными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1/2, антиген/ антитела), вирусов гепатитов В (HBs Ag, anti-HBc-total) и С (anti-HCV-total), вируса Т-клеточного лейкоза (anti-HTLV-1/2), вирусов простого герпеса 1 и 2 типа (anti-HSV IgM), цитомегаловируса (anti-CMV IgM), возбудителей токсоплазмоза (anti-Toxo IgM), сифилиса (Syphilis RPR), бактериальных и грибковых агентов.
Перед клиническим применением КПК в асептических условиях размораживали, отмывали от крио-протектора, оценивали их жизнеспособность в тесте с трипановым синим и помещали в инфузионную среду, состоящую из стерильного физиологического раствора с добавлением реополиглюкина (ОАО «Биохимик», Россия) и человеческого сывороточного альбумина (Октофарма Фармацевтика Продуктионсгес м. б.Х., Австрия). Готовый к клиническому применению препарат представлял собой суспензию 2б0 ± 20 млн ядросодер-жащих КПК в инфузионной среде.
Транспортировку размороженных и отмытых от кри-опротектора клеток в отделение НЦПЗ осуществляли в термоконтейнере при температуре +1-+4 C (на льду). Время от момента размораживания концентрата до начала введения больному не превышало 4 ч.
Препарат плацебо
В качестве плацебо использовали аллогенные АВ0/ Rh-совместимые лейкоциты, выделенные из периферической крови взрослых доноров, обследованных в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. Лейкоциты периферической крови выделяли, хранили и готовили к клиническому применению строго по протоколу, использованному для КПК. Количество ядросодержащих клеток (лейкоцитов) в готовой к применению суспензии составляло также 260 ± 20 млн.
Процедура введения препарата
пуповинной крови человека
С целью профилактики развития аллергических реакций за 5 мин. до начала инфузии суспензии КПК больному внутривенно вводили 2,0 мл 1% раствора кле-мастина гидрофумарата (Тавегил®, ГлаксоСмитКляйн Хелскер АО, Россия). Клеточную суспензию вводили внутривенно (в периферическую вену) капельно в разовой дозе 260± 20 млн клеток. Перед введением основного объема суспензии проводили биологическую пробу (введение 5-7 мл суспензии со скоростью 40-60 капель в мин.), после чего инфузию прекращали и в течение 5-10 мин. оценивали общее состояние больного (частота дыхания, пульс, артериальное давление, цвет кожных покровов). При отсутствии побочных реакций внутривенное введение суспензии возобновляли со скоростью 3-5 мл (60-100 капель) в мин. под контролем общего состояния больного (частота дыхания, пульс, артериальное давление, цвет кожных покровов). В случае возникновения побочных реакций, выходящих за пределы адаптационно-приспособительных, предполагалось прекращение введения клеточной суспензии и проведение комплекса необходимых лечебных мероприятий.
В пилотной фазе исследования КПК в указанной дозе вводили больным основной группы однократно. Больные группы плацебо получали однократное введение концентрата ядросодержащих клеток в аналогичной дозе.
В клинической фазе введение КПК осуществляли четырехкратно с интервалом 14 ± 3 сут. между введениями после проведения запланированных исследований и оценок.
Статистический анализ
Статистическую обработку результатов осуществляли при помощи лицензионных комплектов программ Statistica 6.0 (Statsoft Inc, США) и SPSS Statistics 17.0.1 (SPSS: An IBM Company, США). Парный t-критерий Стьюдента был использован в связи с небольшими величинами коэффициентов асимметрии и эксцентриситета. Статистически значимым считали уровень p<0,05).
Результаты и обсуждение
Однократное введение КПК в ходе пилотной фазы не сопровождалось серьезными и(или) тяжелыми нежелательными явлениями и было признано безопасным. У 2 больных (20%) основной группы были отмечены транзиторные эпизоды субфебрилитета (t°
0 3 5 7
Период наблюдения, неделя
—Депрессия — Моторная заторможенность Нарушение спонтанности и плавности речи
Рис. 1. Динамика психометрических показателей по шкале оценки позитивных и негативных симптомов РДЫББ (группа клинической фазы)
до 37,1-37,2 °С в течение 3-6 ч.) и еще у 2 (20%) -трудности засыпания. Указанные нежелательные явления не потребовали дополнительных вмешательств и купировались самостоятельно.
В пилотной фазе исследования при патопсихологическом обследовании больных (на основе батареи тестов МССВ) через 3 недели после однократного введения КПК у 80% больных основной группы и 30% больных группы плацебо отмечали тенденцию к улучшению их состояния, которое возвращалось к исходному уровню через 5 и 7 недель в группе плацебо и основной группе соответственно. Наблюдение на протяжении 7 недель не выявило развития нежелательных эффектов за весь период.
В клинической фазе исследования по психометрическим показателям статистически значимое (р<0,05) улучшение показателей, оцениваемых с помощью шкалы РДИББ, было зарегистрировано лишь по трём пунктам, один из которых относится к параметру «негативные симптомы» (рис. 1), а два других — к «общей психопатологии». По пункту «нарушение спонтанности и плавности речи» исходная сумма баллов составляла 3,0 ± 0,71, после серии из 4 инфузий она снизилась до 2,3 ± 0,27 (р=0,049). После курса 4 инфузий также произошло снижение по пункту «депрессия» до 2,2 ± 0,45 (исходно 3,3 ± 0,71, р=0,047) и по пункту «моторная заторможенность» — до 2,3 ± 0,45 (исходно 3,7 ± 0,71, р=0,043). За период динамического наблюдения на протяжении 4 лет показатели психического состояния существенно не изменились и находились на уровне плато.
Полученные психометрические данные коррелировали с клиническими симптомами: улучшение состояния больных сопровождалось появлением оптимистического настроя, оживлением мимики и пантомимики, признаками заинтересованности в общении, заботой о своей внешности, стремлением устроиться на работу и активизацией межличностных контактов с окружающими. В качестве объективных положительных изменений следует подчеркнуть снижение частоты обращения за психиатрической помощью больными исследуемой группы на протяжении всего периода наблюдения, что не характерно для столь выраженного ипохондрического состояния на период включения в исследование.
В клинической фазе исследования было установлено, что четырехкратное последовательное введение КПК оказывало положительное воздействие на когнитивное функционирование. На патопсихологическом уровне с высокой статистической значимостью (р<0,001) регистрировали значительное улучшение. Динамика когнитивного профиля по МССВ представлена на рис. 2.
Было обнаружено значимое улучшение по ряду показателей через 12 и 48 мес. после курса 4 инфузий КПК по сравнению с исходными. Повысилась скорость психических процессов за счет интенсификации процесса обработки информации через улучшение зрительного восприятия, зрительно-двигательного прослеживания и зрительно-двигательной скорости наряду со способностью к запоминанию парных символов и цифр. Кроме того, было отмечено повышение скорости спонтанного воспроизведения слов. В клиническом плане указанные изменения отражались в виде концентрации внимания и(или) бдительности и улучшения рабочей памяти, включая вербальную и невербальную память. Было зарегистрировано улучшение способности к научению (визуальному и вербальному) и расширение исполнительных функций, что приводит к оптимизации процессов предвидения, планирования и импульсивного контроля, являющихся важнейшими аспектами рационального мышления и решения проблем.
Из данных, представленных на рис. 2, видно, что результаты обследования через 4 года после терапии КПК подтвердили улучшение когнитивных функций, а также их стойкость. По параметрам «скорость психических процессов», «рабочая память», «вербальное научение» и «визуальное научение» наблюдалось лишь незначительное снижение, по параметрам «внимание и бдительность» и «социальный интеллект» шло повышение до уровня среднестатистической нормы, а область «исполнительные функции» имела тенденцию к росту.
Стоит отметить, что степень восстановления когнитивных функций, зарегистрированная в ходе проспективного наблюдения, достигала уровня среднестатистической нормы, т. е. превышала среднюю шкальную оценку в 50 Т-баллов и в 50 процентилей, соответственно, по когнитивной батарее МССВ.
* - р< 0,001 по сравнению с исходными значениями 80 + - р< 0,01 по сравнению с исходными значениями
70 ********
мш
/ / / / / /
Я * .£>
я Измерение до введения клеток ш измерение после 4-х кратного введения, спустя 1 год Измерение спусти 4 года
Рис. 2. Показатели когнитивных областей по МССВ до лечения и через 12 и 48 мес. после лечения (группа клинической фазы)
Зарегистрированный положительный эффект сохранялся в течение длительного времени: через 12 и 48 мес. наблюдения параметры когнитивного функционирования находились на уровне плато. При этом наиболее выраженный эффект проявлялся в таких когнитивных областях как визуальное научение и исполнительные функции. Визуальное научение отвечает за способность к заучиванию материала в зрительной модальности, и его снижение основывается на дефиците базисных навыков. В свою очередь, исполнительные функции задействуют процессы контроля, планирования и программирования психической деятельности. Решение проблем предполагает наличие знаний различного рода, необходимых для понимания проблемы и для поиска способов ее решения (хорошая ориентация в проблемном и поисковом пространствах). Когнитивные нарушения (например, концентрация внимания, хранение информации в памяти, формирование ассоциативных связей и т. д.) и недостаточное умение использовать имеющиеся знания приводят к нарушению способности решения проблем. Расстройства решения проблем тесно связаны с развитием и еще больше с поддержанием психических расстройств, а улучшение навыков и умений мыслить и решать проблемы улучшают как психическое самочувствие, так и здоровье больного в целом. Больные, прошедшие терапию с применением КПК, приобрели умение ориентироваться в процессе решения проблем (например, действовать шаг за шагом, достаточно точно определять суть проблемы, продумывать большее количество вариантов решения).
Нужно отметить, что значимое улучшение социальной когниции через 1 и 4 года после курса инфузий КПК — один из важнейших результатов, полученных в ходе применения КПК. Социальная когниция считается важным показателем, являющимся посредником в отношениях между нейрокогницией и функциональным исходом заболевания. Она относится к функциям психики, лежащим в основе социальных взаимодействий, которые включают восприятие, интерпретацию и реализацию реакции на намерения, расположение, и поведение окружающих. Дефицит в социальном функционировании, включая общение с окружающими и занятость
(работа и учёба), наблюдается при многих расстройствах, но является облигатным признаком шизофрении. Снижение социального функционирования приводит к снижению качества жизни и существенным образом отражается на исходах шизофрении, в том числе оно связано с рецидивами, плохим течением заболевания, а также стойким снижением работоспособности. Таким образом, социальная дисфункция — такая особенность шизофрении, которая имеет важное значение, как для течения, так и для исхода заболевания.
Экспериментальные данные показали, что терапевтическое воздействие КПК привело к более адаптивному стилю поведения больных шизофренией. По прошествии 1 года больные продемонстрировали возросшую социальную активность, им удалось расширить круг занятий и интересов, некоторые из них закончили отложенную учебу в институте, поступили в аспирантуру, занялись поиском работы. Улучшение социальной когниции также привело к выраженному позитивному сдвигу в межличностном взаимодействии, больные смогли установить нехарактерные для них эмоциональные связи, а именно товарищеские, романтические и семейные взаимоотношения. По-видимому, социальные когнитивные дефициты действительно являются ключевыми детерминантами функционального результата, включая социальные и профессиональные аспекты адаптации больных в стадии ремиссии. Можно высказать предположение, что именно улучшение этого параметра позволило больным эффективней взаимодействовать с их социальным окружением, более точно и адекватно воспринимать различные внешние стимулы, и тем самым избежать дальнейшей социальной изоляции.
Настоящее исследование выполнено на ограниченном количестве больных, без формирования группы плацебо в клинической фазе. Это было связано, прежде всего, с трудностью набора достаточно большого количества больных, сопоставимых по полу, возрасту, диагнозу и особенностям течения заболевания. На этапе принятия решения о введении группы плацебо в клиническую фазу приоритет был отдан вопросам безопасности предлагаемого вмешательства, поэтому контроль производили именно в пилотной фазе. Верификация представленных результатов возможна при расширении объема
регистрируемых данных клинических и патопсихологических исследований при введении группы контроля.
Заключение
Данные пилотной фазы исследования показали, что введение концентрата КПК не вызывает серьезных и(или) тяжелых нежелательных побочных эффектов и является безопасным. В дальнейшем за все время наблюдения за больными клинической фазы также не было выявлено нежелательных побочных эффектов или угроз их здоровью. Можно предположить, что
ЛИТЕРАТУРА [REFERENCES]:
1. Алфимова М.В., Уварова Л.Г., Трубников В.И. Электроэнцефалография и познавательные процессы при шизофрении. Журнал неврологии и психиатрии 1998; 98: 11. [Alfimova M.V., Uvarova L.G., Trubnikov V.I. Electroencephalography and cognitive processes in schizophrenia. Journal of Neurology and Psychiatry 1998; 98: 11].
2. Критская В.П., Мелешко Т.К., Борисова Д.Ю. Прогностические критерии социально-трудовой адаптации подростков с формирующимся шизоидным расстройством личности (патопсихологическое исследование). Психиатрия. Научно-практический журнал 2007; 3: 34-9. [Kritskaya V.P., Meleshko T.K., Borisova D.Yu. Prognostic criteria for the social and labor adaptation of adolescents with an emerging schizoid personality disorder (pathopsychological study). Psychiatry. Scientific and practical journal 2007; 3: 34-9].
3. Crow T.J., Done D.J., Sacker A. Childhood precursors of psychosis as clues to its evolutionary origins. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience 1995; 173(4): 61-9.
4. Charlson F.J., Ferrari A.J., Santomauro D.F. et al. Global Epidemiology and Burden of Schizophrenia: Findings from the Global Burden of Disease Study 2016. Schizophr. Bull. 2018; 44: 1195-203.
5. Fish B. Infants at Risk for Schizophrenia: Sequelae of a Genetic Neurointegrative Defect. Archives of General Psychiatry 1992; 49(3): 221.
6. Hans S.L., Marcus J., Nuechterlein K.H. et al. Neurobehavioral Deficits at Adolescence in Children at Risk for Schizophrenia. Archives of General Psychiatry 1999; 56(8): 741.
7. Hirjak D., Meyer-Lindenberg A., Kubera K.M. et al. Motor dysfunction as research domain in the period preceding manifest schizophrenia: A systematic review. Neurosci. Biobehav. Rev. 2018; 87: 87-105.
8. Zilles D., Jung R., Gruber E. et al. Differential working memory performance as support for the Kraepelinian dichotomy between schizophrenia and bipolar disorder? An experimental neuropsychological study using circuit-specific working memory tasks. World J. Biol. Psychiatry 2013; 14: 258-67.
9. Nenadic I., Maitra R., Dietzek M. et al. Prefrontal gyrification in psychotic bipolar I disorder vs. schizophrenia. J. Affect. Disord. 2015; 185: 104-7.
10. Zilles K., Palomero-Gallagher N., Amunts K. Development of cortical folding during evolution and ontogeny. Trends Neurosci. 2013; 36: 275-84.
11. Green M.F. What are the functional consequences of neurocogni-tive deficits in schizophrenia? Am.J. Psychiatry 1996; 153: 321-30.
12. Green M.F., Olivier B., Crawley J.N. et al. Social cognition in schizophrenia: recommendations from the measurement and treatment research to improve cognition in schizophrenia new approaches conference. Schizophr. Bull. 2005; 31: 882-7.
13. Green M.F., Penn D.L., Bentall R. et al. Social Cognition in Schizophrenia: An NIMH Workshop on Definitions, Assessment, and Research Opportunities. Schizophrenia Bulletin 2008; 34(6): 1211-20.
14. Зейгарник Б.В. Патопсихология. изд. 2-е, переработанное и дополненное. Москва: Издательство Московского университета; 1986. [Zeigarnik B.V. Pathopsychology. 2nd ed., revised and supplemented. Moscow: Publishing house of Moscow University; 1986].
15. Мелешко-Брушлинская Т., Критская В. Патопсихология шизофрении. Москва: Litres; 2018. [Meleshko-Brushlinskaya T., Critskaya V. Pathopsychology of schizophrenia. Moscow: Litres; 2018].
16. Saykin A.J., Shtasel D.L., Gur R.E. et al. Neuropsychological deficits in neuroleptic naive patients with first-episode schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 1994; 51: 124-31.
17. Spaulding W.D., Sullivan M., Weiler M. et al. Changing cognitive functioning in rehabilitation of schizophrenia. Acta Psychiatr. Scand. Suppl. 1994; 384: 116-24.
18. Bergman A.J., Harvey P.D., Roitman S.L. et al. Verbal learning and memory in schizotypal personality disorder. Schizophr. Bull. 1998; 24: 635-41.
19. Harvey P.D., Parrella M., White L. et al. Convergence of cognitive and adaptive decline in late-life schizophrenia. Schizophrenia Research 1 999; 35(1): 77-84.
20. Kane J. The treatment of schizophrenia in the next decades. European Neuropsychopharmacology 2000; 10 Suppl 3: 107.
21. Gold J.M., Harvey P.D. Cognitive deficits in schizophrenia. Psychiatr. Clin. North. Am. 1993; 16: 295-312.
22. Gallhofer B., Bauer U., Lis S. et al. Cognitive dysfunction in schizophrenia: Comparison of treatment with a novel atypical antipsychotic agent
влияние мононуклеарных КПК на когнитивные функции реализуется за счет выраженного метаболического (ноотропного) и психостимулирующего действия и, по-видимому, имеет триггерную природу. Эффекты проявляются в виде активации интеллектуальной деятельности, ускорения процессов обработки информации, коррекции мнестических функций, повышения уровня внимания и бдительности, а также заметного роста «социального интеллекта» и, как следствие, улучшения качества жизни. Эффект применения КПК в отношении улучшения когнитивных функций отличается стойкостью и длительностью не менее 4 лет.
versus conventional neuroleptic drugs. European Neuropsychopharmacol-ogy 1996; 6 Suppl 2: 13-20.
23. Stratta P., Daneluzzo E., Bustini M. et al. Schizophrenic deficits in the processing of context. Archives of general psychiatry 1998; 55(2): 186-8.
24. Weickert T.W., Goldberg T.E., Gold J.M. et al. Cognitive impairments in patients with schizophrenia displaying preserved and compromised intellect. Arch. Gen. Psychiatry 2000; 57: 907-13.
25. Breier A. Cognitive deficit in schizophrenia and its neurochemical basis. Br.J. Psychiatry 1999; 174 Suppl 37: 16-8.
26. Goldberg T.E., Gold J.M., Coppola R. et al. Unnatural practices, unspeakable actions: a study of delayed auditory feedback in schizophrenia. Am.J. Psychiatry 1997; 154: 858-60.
27. Sharma T. Cognitive effects of conventional and atypical antipsychotics in schizophrenia. Br.J. Psychiatry 1999; 174 Suppl 38: 44-51.
28. Mueser K.T., Bond G.R. Psychosocial treatment approaches for schizophrenia. Current Opinion in Psychiatry 2000; 13(1): 27-35.
29. Мосолов С.Н. Резистентность к психофармакотерапии и методы ее преодоления. Психиатрия и психофармакотерапия 2002; 4: 132-6. [Mosolov S.N. Resistance to psychopharmacotherapy and methods to overcome it. Psychiatry and psychopharmacotherapy 2002; 4: 132-6].
30. Смулевич А.Б. Неманифестные этапы шизофрении: психопатология и терапия. Журн. невропат. и психиатр. им. С.С. Корсакова 2005; 5: 4-10. [Smulevich A.B. Non-manifested stages of schizophrenia: psychopathology and therapy. S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry 2005; 5: 4-10].
31. Галант И.Б. О лечении шизофрении плацентарной кровью. Советская психоневрология 1935; 1: 63-70. [Galant I.B. On the treatment of schizophrenia with placental blood. Soviet psychoneurology 1935; 1: 63-70].
32. Gnecchi M., Zhang Zh., Ni A. et al. Paracrine mechanisms in adult stem cell signaling and therapy. Circ. Res. 2008; 103(11): 1204-19.
33. Baraniak P.R., McDevitt T.C. Stem cell paracrine actions and tissue regeneration. Regen. Med. 2010; 5(1): 121-43.
34. Ratajczak M.Z., Kucia M., Jadczyk T. et al. Pivotal role of paracrine effects in stem cell therapies in regenerative medicine: can we translate stem cell-secreted paracrine factors and microvesicles into better therapeutic strategies? Leukemia 2012; 26: 1166-73.
35. Maacha S., Sidahmed H., Jacob S. et al. Paracrine Mechanisms of Mesenchymal Stromal Cells in Angiogenesis. Stem Cells International 2020; 2020, https://doi.org/10.1155/2020/4356359.
36. Мельникова Е.В., Горяев А.А., Савкина М.В. и др. Международный опыт нормативно-правового регулирования препаратов, содержащих жизнеспособные клетки человека. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение 2018; 3: 150-60. [Melnikova E.V., Goryaev A.A., Savkina M.V. et al. International Approaches to Regulation of Medicinal Products Containing Viable Human Cells. BIOpreparations. Prevention, Diagnosis, Treatment 2018; 3: 150-60].
37. Romanov Y.A., Balashova E.E., Volgina N.E. et al. Optimized Protocol for Isolation of Multipotent Mesenchymal Stromal Cells from Human Umbilical Cord. Bull. Exp. Biol. Med. 2015; 160: 148-54.
38. Riordan N.H., Chan K., Marleau A. et al. Cord blood in regenerative medicine: do we need immune suppression? Journal of Translational Medicine 2007; 5: 8.
39. Matsumoto T., Mugishima H. Non-hematopoietic stem cells in umbilical cord blood. International Journal of Stem Cells 2009; 2(2): 83-9.
40. Neuhoff S., Moers J., Rieks M. et al. Proliferation, differentiation, and cytokine secretion of human umbilical cord blood-derived mononuclear cells in vitro. Experimental Hematology 2007; 35(7): 1119-31.
41. Curtis M.A., Eriksson P.S., Faull R.L.M. Progenitor cells and adult neurogenesis in neurodegenerative diseases and injuries of the basal ganglia. Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 2007; 34(5-6): 528-32.
42. Bath K.G., Lee F.S. Neurotrophic factor control of adult SVZ neurogenesis. Developmental Neurobiology 2010; 70: 339-49.
43. Kumar A., Pareek V., Faiq M.A. et al. Regulatory role of NGFs in neu-rocognitive functions. Rev. Neurosci. 2017; 28: 649-73.
44. Nuechterlein K.H., Green M.F., Kern R.S. et al. The MATRICS Consensus Cognitive Battery, part 1: test selection, reliability, and validity. Am.J. Psychiatry 2008; 165(2): 203-13.
45. Rubinstein P., Dobrila L., Rosenfield R.E. et al. Processing and cryo-preservation of placental/umbilical cord blood for unrelated bone marrow reconstitution. PNAS USA 1995; 92(22): 10119-22.
