Палиперидон в терапии шизофрении у больных с длительными ремиссиями Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

© Н.А. Ильина, Н.В. Захарова, 2012 УДК 615.036:616.895.8-08

Для корреспонденции

Ильина Наталья Алексеевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник Отдела по изучению психической патологии и психосоматических расстройств ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН Адрес: 115522, г. Москва, Каширское шоссе, д. 34 Телефон: (499) 617-81-47 E-mail: [email protected]

Н.А. Ильина, Н.В. Захарова

Палиперидон в терапии шизофрении у больных с длительными ремиссиями

Paliperidone in the treatment of schizophrenic patients with sustained remission

N.A. Ilyina, N.V. Zakharova

ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН, Москва Mental Health Research Centre, Moscow

Цель - оценка влияния палиперидона на состояние пациентов при переводе с лечения традиционными нейролептиками; назначении взамен нерациональной поддерживающей (без или при наличии неадекватных доз нейролептиков) психофармакотерапии; некомплайентности в отношении других антипсихотиков у стабильных больных с приступообразной шизофренией. Наряду с эффективностью определялись безопасность, переносимость, изменение качества жизни и комплайентности пациентов. Методы. Исследование основывалось на краткосрочной (12 нед) оценке эффективности терапии палиперидоном, показателем которой было снижение общего балла PANSS >20% от исходного значения. Оценивалось также изменение баллов по Шкале общего клинического впечатления (CGI-I), Опроснику качества жизни (SF-36), Шкале нежелательных явлений (UKU). Результаты. В исследование включены 30 амбулаторных пациентов в состоянии синдромальной/симптоматическойремиссии, длительность которой составила >5 лет. Клиническое улучшение зарегистрировано у 26 (79%) пациентов. Назначение палиперидона способствовало улучшению качества жизни, повышению комплайентности за счет отсутствия клинически значимых нежелательных явлений и удобства приема препарата. Выводы. Исследование подтвердило данные о предпочтительности назначения адекватных доз пролонгированных форм атипичных антипсихотиков для профилактики рецидивов у стабильных пациентов с шизофренией. Ключевые слова: шизофрения, длительные ремиссии, палиперидон

The objective of the study was to evaluate the impact of paliperidone on the state of patients when switching from conventional antipsychotic drugs to a new medication to replace irrational maintenance psychopharmacotherapy

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

(with or without the presence of inadequate doses of neuroleptics) and also in cases of noncompliance with other antipsychotics in stable patients with paroxysmal schizophrenia. Besides efficacy also evaluated were safety, tolerability, changes in quality of life and patient compliance. Methods employed: the study was based on short-term (12 weeks) evaluation of the efficacy of paliperidone treatment as indicated by a reduction from baseline of 20% or more in PANSS total score. Also assessed were changes in scores on the Clinical Global Impression Scale (CGI-I), Quality of Life Questionnaire (SF-36), Scale of adverse events (UKU). Treatment outcomes: The study included 30 outpatients in a state of syndromal/symptomatic remission lasting for five or more years. Clinical improvement was recorded in 26 patients (79%). Prescribing paliperidone was conducive to improved quality of life, enhanced compliance due to the absence of clinically significant adverse events and convenience of drug administration. Conclusion: The study confirmed the data on the advisability of prescribing adequate doses of long-acting atypical antipsychotics for preventing psychotic relapses in stable patients with schizophrenia.

Key words: schizophrenia, sustained remission, paliperidone

#

Как известно, шизофрения - хроническое заболевание, протекающее с периодическими обострениями и требующее длительного лечения. В связи с этим наиболее важной задачей в терапии шизофрении является достижение и сохранение состояния ремиссии, при которой болезненные симптомы выражены минимально или отсутствуют на протяжении не менее 6 мес. Устойчивость ремиссии и достижение функционального выздоровления все чаще признается показателем эффективной терапии шизофрении [8]. Действительно, пациенты, достигающие функционального улучшения, обычно находятся в ремиссии и с клинической точки зрения [20, 24]. Улучшение качества жизни, которое оценивается с учетом субъективного впечатления пациентов, также рассматривается как один из важных критериев клинической ремиссии [3, 11].

При частых обострениях ухудшаются результаты лечения и прогноз заболевания [29]. Именно поэтому в задачи лечения шизофрении входит не только быстрое купирование симптомов в целях улучшения функционального статуса больных, но и предупреждение рецидивов, что может быть обеспечено соблюдением режима приема поддерживающей терапии. Вместе с тем некомплайент-ность в отношении лечения у больных шизофренией, являющаяся одним из основных факторов риска обострения заболевания и последующей инвалидизации пациентов, по данным некоторых авторов [18, 22], зарегистрирована почти у половины амбулаторных пациентов, находившихся под наблюдением в течение года после начала терапии. В то же время к условиям, способствую-

щим нонкомплайенсу, относят отсутствие инсайта, низкую переносимость, недоступность лечения, отсутствие поддержки близких, страх стигматизации или недостаточно критичное отношение к необходимости лечения [10, 14, 30].

Основным средством стабилизации и профилактики рецидивов у больных шизофренией в настоящее время являются антипсихотические препараты [7, 16]. Важным залогом комплайентности в отношении длительной терапии шизофрении является удовлетворенность больных лечением, которая может быть достигнута путем эффективного воздействия на симптомы заболевания, коррелирующего с удовлетворительной переносимостью препарата, обладающего низкой склонностью потенцировать не только развитие экстрапирамидных расстройств, но и других нежелательных явлений (повышение массы тела, гиперпролактинемия, изменение длины QT-интервала), а также удобство дозирования лекарственного средства. Этим характеристикам в настоящее время во многом соответствуют атипичные антипсихотики пролонгированного действия, что подтверждено результатами многоцентровых сравнительных исследований [6, 9, 23, 26]. В связи с этим в последние годы предпочтение все чаще отдают назначению этих препаратов, поскольку их применение ассоциируется не только с большей эффективностью в отношении профилактики возникновения рецидива [7, 17] и увеличения продолжительности ремиссии [9], но и с меньшим риском развития обратимых и необратимых двигательных нарушений, характерных для традиционных нейролептиков [7, 13, 16, 27]. Доказана также большая комплайент-

58

ность больных в отношении атипичных антипсихотиков (в сравнении с традиционными), закономерно снижающая риск обострения психотической симптоматики и расстройств других регистров у больных шизофренией. Напротив, несоблюдение режима приема поддерживающей терапии нередко становится причиной регоспитализации этих пациентов [3].

В современной клинической практике уже стала повсеместной практика не только замены лечения традиционными нейролептиками на терапию атипичными (для повышения качества жизни и социального функционирования наряду с улучшением показателей соматоневрологичес-кого состояния [9]), но и одного антипсихотика нового поколения на другой. В ряде случаев это связано с неполной эффективностью воздействия препаратов на широкий спектр симптомов шизофрении [21].

При этом уже общепринято считать, что ком-плайентность больных повышается при назначении инъекционных и пролонгированных форм антипсихотиков, более удобных в использовании [12, 18, 25]. Таким образом, значительно возрастает вероятность формирования длительных, стойких ремиссий, свободных не только от манифестных психотических симптомов, но и от симптоматических обострений процессуального заболевания [26], что способствует стабилизации состояния с последующим формированием синдромальных ремиссий.

В настоящее время среди таких препаратов широкое применение получил один из первых атипичных антипсихотиков пролонгированного действия палиперидон, основной активный метаболит рисперидона. Палиперидон пролонгированного действия (extended release) - Инвега® - особая таблетированная форма, созданная на основе технологии OROS для непрерывного длительного высвобождения активного вещества в течение 24 ч при отсутствии колебаний концентрации препарата в плазме, что позволяет начинать лечение с эффективной терапевтической дозы без начального титрования [8, 12, 19]. Важной фармакокине-тической характеристикой палиперидона является то, что препарат не подвергается метаболизму в печени, что снижает риск клинически значимого взаимодействия с другими лекарственными средствами. Эффективность и безопасность рисперидона и палиперидона продемонстрированы в рандомизированных контролируемых двойных слепых исследованиях при лечении обострений шизофре-

# г~шт тл

Н.А. Ильина, Н.В. Захарова

нии [12, 19], а также в многочисленных многоцентровых сравнительных исследованиях по применению Рисперидона и его активного метаболита в профилактике рецидивов у пациентов, находящихся в стабильном состоянии после перенесенного манифестного эпизода шизофрении [2, 9, 15, 17, 21, 23, 26]. При этом в большинстве исследований основное внимание было уделено преимущественно изучению диапазона активности инъекционного палиперидона у когорт пациентов с непродолжительными и нестойкими периодами стабилизации состояния.

Материал и методы

Настоящее исследование проведено в Отделе по изучению пограничной психической патологии и психосоматических расстройств ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН.

Открытое неконтролируемое натуралистическое исследование продолжительностью 1 год было направлено на оценку краткосрочной эффективности, безопасности и переносимости (UKU для антипсихотиков) палиперидона, назначаемого в гибких дозах в диапазоне от 3 до 12 мг/сут. Объектом исследования стали пациенты с приступообразным типом течения параноидной шизофрении (по МКБ-10), находящиеся к моменту обследования в состоянии длительной (>5 лет) ремиссии

Целями исследования являлись:

- оценка влияния палиперидона на состояние пациентов при переводе с лечения традиционными нейролептиками; назначении взамен нерациональной поддерживающей (без или при наличии неадекватных доз антипсихоти-ка) психофармакотерапии; некомплайентности в отношении других антипсихотиков;

- анализ динамики психического (по шкалам PANSS - клиническое улучшение определялось как снижение общего балла на 20% и более; CGI-I, а также изменение комплайентности и качества жизни с помощью адаптированного Опросника качества жизни*) и соматического (артериальное давление, ЧСС, ЭКГ, клинические анализы крови и мочи, биохимический анализ крови, контроль массы тела) состояния пациентов на каждом визите;

- определение времени возможной экзацерба-ции психотической/сопутствующей симптоматики, приводящей к госпитализации за период исследования.

* Одним из наиболее широко распространенных общих опросников для оценки качества жизни является Short Form Medical Outcomes Study (SF-36) [28]. Русская версия SF-36 валидизирована на базе Межнационального центра исследования качества жизни в г. Санкт-Петербурге [4], надежность и чувствительность шкалы подтверждены при исследовании ее психометрических свойств [1, 5].

Российский психиатрический журнал № 6, 2012 59

Таблица 1. Распределение пациентов изученной выборки (п=30) в соответствии с профессиональным и семейным статусом

Показатель Профессиональный статус Семейный статус

работают/ не работают, в браке, одиноки/разведены,

учатся, абс. (%) абс. (%) абс. (%) абс. (%)

Мужчины 8 (26,7) 3 (10) 9 (30) 2 (6,6)

Женщины 13 (43,3) 6 (20) 5 (16,7) 14 (46,7)

И т о г о 21 (70) 9 (30) 14 (46,7) 16 (53,3)

#

Результаты и обсуждение

Психопатологическим методом обследованы 33 амбулаторных пациента (13 мужчин, 20 женщин), в возрасте от 34 до 62 лет в состоянии длительной (>5 лет) ремиссии после перенесенных галлюцинаторно-бредовых/кататонических приступов шизофрении.

Курс лечения завершили 30 пациентов. На 1-й неделе исследования были исключены пациенты (2 мужчин, 1 женщина), отказавшиеся от смены ставшей привычной терапии. Таким образом, исследованная выборка составила 30 пациентов (11 мужчин, 19 женщин, средний возраст 49,6±8,4 года), полностью завершивших курс лечения.

Социальный статус обследованных пациентов представлен в табл. 1.

Как можно видеть в табл. 1, более 2/3 пациентов заняты учебной/профессиональной деятельностью, что отражает удовлетворительные функционирование и качество ремиссии больных, включенных в исследование. Действительно, на момент обследования клиническая картина состояния у 17 (57%) из 30 пациентов может быть квалифицирована как синдромальная ремиссия (рис. 1).

На момент включения в исследование у больных с синдромальной ремиссией преобладали жалобы астенического характера (утомляемость, сонливость в течение дня, повышенные потребность в отдыхе и умственная истощаемость), что в ряде

Рис. 1. Распределение пациентов изученной выборки (п=30) в соответствии с типом ремиссии

случаев может быть отнесено на счет эффекта предшествующей массивной терапии инъекционными формами традиционных антипсихотиков пролонгированного действия (модитен-депо, гало-перидол-деканоат).

Психическое состояние остальных пациентов, квалифицированное как симптоматическая ремиссия, определялось неврозоподобной (в том числе ипохондрической) симптоматикой (рис. 2) и аффективными расстройствами (пси-хогенно провоцированная тревожно-апатическая депрессия по типу «реакции отказа», гипомания). У 6 (20%) пациентов зарегистрированы паранойяльные/параноидные феномены (сенситивные идеи отношения, явления редуцированного синдрома Кандинского-Клерамбо).

Кроме того, в 20% наблюдений на первый план в клинической картине выступали симптомы экстрапирамидных расстройств (ЭПС), сформировавшихся на фоне предшествующей поддерживающей антипсихотической терапии, проводимой до включения в выборку.

В обеих группах больных в период ремиссии наблюдались субклинические симптомы процессуального заболевания, требующие терапевтической коррекции в целях профилактики экзацер-бации психоза. Однако если у больных с симптоматическими ремиссиями проявления болезни постоянно присутствовали в клинической картине, то у пациентов с синдромальными ремиссиями субпсихотические феномены наблюдались лишь в период превышения субъективно допустимого порога психических/физических нагрузок и проявлялись кратковременными эпизодами тревоги.

13% пациентов (с синдромальными ремиссиями) не получали поддерживающую терапию в течение нескольких лет до момента включения в исследование, отказавшись от нее по собственной инициативе (рис. 3). Остальные больные эпизодически или постоянно прибегали к приему различных антипсихотиков, за исключением палиперидона.

В настоящем исследовании определение начальной дозы палиперидона и последующее ее изменение проводилось в гибком режиме и обусловливалось психическим состоянием больных, эффективностью лечебного воздействия и наличием нежелательных явлений. При этом

60

Н.А. Ильина, Н.В. Захарова

Неврозоподобная 13%

Пролонгированные инъекционные

формы антипсихотиков 20%

Рис. 2. Доли расстройств, преобладавших в клинической картине ремиссии у пациентов изученной выборки.

* ЭПС - эктрапирамидная симптоматика.

Рис. 3. Распределение пациентов изученной выборки (п=30) в соответствии с терапией антипсихотиками, предшествующей началу исследования

в 4 наблюдениях эффективная доза препарата составила 3 мг/сут на всем протяжении терапии палиперидоном, в 5 - потребовалось увеличение дозы до 6 мг/сут. Остальные пациенты (с симптоматическими ремиссиями) получали палиперидон в дозе 9 мг/сут, и лишь у 1 больной максимальная доза достигла 12 мг/сут. При этом в 4 наблюдениях начальная доза палиперидона 9 мг/сут в последующем была снижена до 6 мг/сут в связи

60

50

40

30

20 -

10 -

53

"4Т

28

45 44

45 44

IHWH

23 22

Визит 0

4 нед

8 нед

12 нед

Общие психопатологические расстройства I Негативные расстройства Позитивные расстройства

с улучшением психического состояния и редукцией основных жалоб уже на 3-й неделе терапии.

Большинство (22 пациента) получали монотерапию палиперидном на всем протяжении исследования. Лишь в 3 наблюдениях в течение 1-й недели лечения применялись гипнотики для коррекции инсомнии, отмечавшейся к моменту включения в исследование. 5 пациентам с аффективными расстройствами были назначены антидепрессанты.

Показателем краткосрочной (12 нед) оценки эффективности терапии палиперидоном служило 20% и более снижение общего балла PANSS от исходного значения к окончанию исследования, которое происходило постепенно и наблюдалось у 26 (79%) пациентов (рис. 4).

Улучшение психического состояния больных также было зафиксировано и с помощью Шкалы общего клинического впечатления (рис. 5).

В период приема палиперидона учет возможных побочных эффектов проводился с использова-

LI

Визит 0

4 нед

8 нед

12 нед

Рис. 4. Динамика состояния пациентов изученной выборки (п=30) по Шкале PANSS

Рис. 5. Динамика состояния пациентов изученной выборки (п=30) по Шкале общего клинического впечатления (CGI-I)

0

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

18

16

14

2 12

10

1 нед

2 нед 4 нед 8 нед

Сроки появления

12 нед

-♦— Дистония

Акатазия

Тремор -■— Сухость во рту

-ж— Седация -•— Сердцебиение

Рис. 6. Динамика зарегистрированных нежелательных явлений в период терапии палиперидоном

#

нием Шкалы оценки нежелательных явлений для антипсихотиков (рис. 6).

Нейролептические явления отмечались в 5 наблюдениях (у 1 пациента, не принимавшего антипсихотической терапии до момента включения, и у 4 больных, переведенных с депонированных форм нейролептиков). Экстрапирамидные явления купировались назначением корректоров (тригек-сифенидил, бипериден в дозе 2-6 мг/сут, аманта-дин - до 150 мг/сут) в зависимости от выраженности нежелательных явлений с последующим уменьшением доз и отменой вспомогательной терапии.

Среди других нежелательных явлений, наблюдаемых у пациентов в период проведения исследования, отмечены сухость во рту, седация и сердцебиение, беспокоившие в течение первых двух недель терапии палиперидоном и подвергшиеся редукции без дополнительного вмешательства. В 3 6-недельных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях установлено, что нежелательными явлениями, наиболее часто наблюдавшимися у испытуемых, были бессонница и головная боль, которые не были отмечены у пациентов изученной выборки.

На фоне приема палиперидона не было зарегистрировано изменений клинических показателей состава крови и мочи. В 5 наблюдениях анализ ЭКГ выявил снижение реполяризации на фоне приема 9-12 мг/сут палиперидона. За время исследования нежелательные явления, свидетельствующие о гиперпролактинемии (галактореи, нарушения менструального цикла), а также нарушении углеводного обмена (повышение массы тела), не были

выявлены. Увеличение массы тела ко времени окончания исследования, по данным литературы, составляло 1,1±5,5 кг [2]. В то же время данные настоящего исследования показали, что даже за период последующей за основным этапом лечения поддерживающей терапии увеличение массы тела пациентов не достигло 1 кг.

Полученные в настоящем исследовании данные о благоприятном профиле безопасности согласуются с результатами исследования M. Kramer и соавт. [15], в соответствии с которыми частота нежелательных явлений, связанных с лечением, была сопоставима в группах пациентов, принимавших палиперидон и плацебо (35 vs 40%).

В период настоящего исследования оценивалась динамика баллов Опросника качества жизни, позволившая судить об общем повышении показателей функционирования пациентов в ремиссии, переведенных на терапию палиперидоном. Как можно видеть на рис. 7, наибольшую динамику претерпели такие пункты опросника, как «общее», преимущественно «психическое здоровье», «жизнестойкость», а также отмечено субъективное возрастание «соматической» и «эмоциональной роли». Полученные данные могут быть отнесены на счет повышения комплайентности больных в период исследования, что способствовало не только возможности непосредственного терапевтического воздействия палиперидона на психическое состояние больных (уменьшение выраженности психопатологической симптоматики, улучшение когнитивных процессов, эффективность в профилактике рецидивов заболевания), но и повышению показателей функционирования в соматоневроло-

62

8

6

4

Н.А. Ильина, Н.В. Захарова

гической сфере (за счет благоприятного профиля безопасности и переносимости препарата).

По завершении 12-недельного курса терапии из 30 пациентов 4 (12,1%) продолжили прием палиперидона на протяжении 1,5-2,5 года. За период катамнестического наблюдения этих больных не наблюдалось экзацербации заболевания. Выраженность нежелательных явлений не превышала уровня, установленного в основной период исследования. Одной из наиболее важных причин согласия продолжать прием поддерживающей терапии палиперидоном стало общее впечатление пациентов от улучшения состояния в целом, основанное на существенном уменьшении явлений поведенческой токсичности (и связанного с этим повышения продуктивности когнитивных процессов, уровня активности), а также нежелательных эффектов, наблюдаемых в период предшествующего приема традиционных нейролептиков.

Заключение

Настоящее исследование позволило подтвердить результаты многоцентровых международных исследований, продемонстрировавших безопасность, удовлетворительную переносимость и высокую эффективность применения гибких доз палиперидона для поддерживающей терапии у больных шизофренией на этапе ремиссии. Кроме того, палиперидон может быть рекомендован в качестве эффективного средства профилактики рецидивов шизофрении у стабильных пациентов в течение длительного периода, поскольку применение этого препарата сопровождается не только редукцией остаточной психопатологической

90 1 80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 -

Визит 0

12 нед

■ Общее здоровье

□ Соматическое функционирование

□ Соматическая роль

□ Эмоциональная роль

□ Социальное функционирование

□ Жизнестойкость

□ Психическое здоровье

Рис. 7. Динамика показателей Опросника качества жизни

симптоматики, но и улучшением качества жизни и социального функционирования за счет нивелирования нежелательных явлений, развившихся при терапии традиционными антипсихотиками, а также сохранением высокой комплайентнос-ти больных и увеличением продолжительности ремиссии.

0

Сведения об авторах

Ильина Наталья Алексеевна - доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник Отдела по изучению психической патологии и психосоматических расстройств ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН (Москва) E-mail: [email protected]

Захарова Наталья Владимировна - аспирант Отдела по изучению психической патологии и психосоматических расстройств ФГБУ «Научный центр психического здоровья» РАМН (Москва) E-mail: [email protected]

Литература

Ионова Т.И., Новик А.А., Гандек Б. и др. Качество жизни здорового населения Санкт-Петербурга. Тез. докл. Всерос. конф. с междунар. участ. «Исследование качества жизни в медицине». - СПб., 2000. - С. 54-57. Морозов П.В. Безопасность, переносимость и эффективность применения гибких доз палиперидона ER у больных

шизофренией в фазе обострения и вне острой фазы заболевания (обзор-реферат) // Обозр. психиатр. и мед. психол. -2009. - № 2. - С. 64-67.

Незнанов Н.Г., Масловский С.Ю., Иванов М.В. Качество жизни больных шизофренией в процессе противорецидивной терапии // Журн. невропа-

ТЕРАПИЯ ПСИХИЧЕСКИ БОЛЬНЫХ

тол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. - 2004. - Т. 6(5). -С. 211-215.

4. НовикА.А, Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. - М.: ОЛМА-ПРЕСС, 2002. - 314 с.

5. НовикА.А, Ионова Т.И. Руководство по исследованию качества жизни в медицине. 2-е изд. / Под ред. Ю.Л. Шевченко. -М.: ОЛМА-ПРЕСС, 2007. - 313 с.

6. Cassano G.B., Fagiolini A, Lattanzi L. et al. Aripiprasole in the treatment of schizophrenia: a consensus report produced schizophrenia experts in Italy // Clin. Drug Investig. -2007. - Vol. 27. - P. 1-13.

7. Csernansky J.G., Mahmoud R, Brenner R. A comparison of risperidone and haloperidol for the prevention of relapse in patients with schizophrenia // N. Engl. J. Med. - 2002. -Vol. 346. - P. 16-22.

8. Davidson L, Schmutte T, Dinzeo T, Andres-Hyman R. Remission and Recovery in Schizophrenia: Practitioner and Patient Perspectives // Schizophr. Bull. - 2008. - Vol. 34. -P. 5-8.

9. de Arche R, Eding E, Marques-Teixeira J. et al. Descriptive analyses of the aripiprasole arm in the risperidone long-acting injectable versus quetiapine relapse prevention trial. - Poster paper, presented at the European Meeting of Psychiatry, January 24-28, 2009. - Lisbon, 2009.

10. Dolder C.R, Lacro J.P., Dunn L.B. et al. Antipsychotic medication adherence: is there a difference between typical and atypical agents? // Am. J. Psychiatry. - 2002. - Vol. 159. - P. 103-108.

11. Dunayevich E. et al. Characteristics of two alternative schizophrenia remission definitions: relationship to clinical and quality of life outcomes // Schizophr. Res. - 2006. -Vol. 86. - P. 300-308.

12. KaneJ.M.Review of treatments that can ameliorate nonadherence in patients with schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. -2006. - Vol. 67, suppl. 5. - P. 9-14.

13. Kane J.M. Tardive Dyskinesia Circa // Am. J. Psychiatry. -

2006. - Vol. 163. - P. 1316-1318.

14. Kane J.M. Treatment adherence and long-term outcomes // CNS Spectr. - 2007. - Vol. 12, suppl. 17. - P. 21-26.

15. Kramer M, Simpson G, Maciulis V. et al. Paliperidone extended-release tablets for prevention of symptom recurrence in patients with schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study // J. Clin. Psychopharmacol. -

2007. - Vol. 27 (1). - P. 6-14.

16. Lehman A.F, Lieberman J.A., Dixon L.B. et al. Am. Psychiatr. Association; Steering Committee on Practice Guidelines. Practice guideline for the treatment of patients with schizophrenia. 2nd ed. // Am. J. Psychiatry. - 2004. - Vol. 161 (2 Suppl.). - P. 1-56.

17. Leucht S, Barnes T.R., Kissling W. et al. Relapse prevention in schizophrenia with new-generation antipsychotics: a systematic review and exploratory meta-analysis

of randomized, controlled trials // Am. J. Psychiatry. -2003. - Vol. 160 (7). - P. 1209-1222.

18. Leucht S., Heres S. Epidemiology, clinical consequences, and psychosocial treatment of nonadherence in schizophrenia // J. Clin. Psychiatry. - 2006. - Vol. 67 (suppl. 5). - P. 3-8.

19. Marder S.R. Drug initiatives to improve cognitive function // J. Clin. Psychiatry. - 2006. - Vol. 6 (7 Suppl). - P. 31-35; discussion 36-42.

20. Robinson D.G., Woerner M.G., McMeniman M. et al. Symptomatic and functional recovery from a first episode of schizophrenia or schizoaffective disorder // Am. J. Psychiatry. - 2004. -Vol. 161. - P. 473-479.

21. Rosa F., Thomas P., Schreiner A. et al. Risperidone long-acting injectable in stable patients with schizophrenia or related disorders switched from oral olanzapine. - Poster paper, presented at the European Meeting of Psychiatry, January 24-28, 2009. - Lisbon, 2009.

22. Rosa M.A., Marcoln M.A., Elkis H. Evaluation of the factors interfering with drug treatment compliance among Brasilian patients with schizophrenia // Rev. Bras. Psychiatr. -2005. - Vol. 27. - P. 78-84.

23. Rouillon F., Eriksson L., Burba B. et al. Functional improvement in schizophrenia and schizoaffective disorder: results from the risperidone long-acting injectable versus quetiapine relapse prevention trial (ConstaTRE) Poster paper, presented at the European Meeting of Psychiatry, January 24-28, 2009. - Lisbon, 2009.

24. San L., Ciudad A, Alvarez E. et al. Symptomatic remission and social/vocational functioning in outpatients with schizophrenia: prevalence and associations in a cross-sectional study // Eur. Psychiatry. - 2007. - Vol. 22 (8). - P. 490-498.

25. Schooler N.R. Relapse and rehospitalization: comparing oral and depot antipsychotics // J. Clin. Psychiatry. - 2003. -Vol. 64, suppl. 16. - P. 14-17.

26. Smeraldi E., Cavallaro R., Folnegovic-Smalc V. et al. Long-term remission in schizophrenia and schizoaffective disorder: results from the risperidone long-acting injectable versus quetiapinerelapse prevention trial (ConstaTRE). Poster paper, presented at the European Meeting of Psychiatry, January 24-28, 2009. - Lisbon, 2009.

27. TaylorD. Fewer new drugs from the pharmaceutical industry // Br. Med. J. - 2003. - Vol. 326 (7386). - P. 408-409.

28. Ware J.E., SnowK.K., KosinskiM, GandekB. Sf-36 Health Survey. Manuel and Interpretation Guide. - Lincoln, RI: Quality Metric Incorporated, 2000. - 150 p.

29. Wyatt R.J. Early intervention with neuroleptics may decrease the long-term morbidity of schizophrenia // Schizophr. Res. -1991. - Vol. 5(3). - P. 201-202.

30. Yamada K, Watanabe K, Nemoto N. et al. Prediction of medication noncompliance in outpatients with schizophrenia: 2-year follow-up study // Psychiatry Res. - 2006. - Vol. 141. - P. 61-69.

64 Российский психиатрический журнал № 6, 2012