CC BY
73Для корреспонденции
Зозуля Светлана Александровна - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» Адрес: 115522, Москва, Каширское шоссе, д. 34 Телефон: +7 (962) 943-01-41 E-mail: s.ermakova@mail.ru
С.А. Зозуля1, А.В. Якимец2, И.В. Олейчик1, Т.П. Клюшник1
Эффект плацебо в терапии астенических расстройств у больных шизофренией в стадии ремиссии
Результаты оригинального исследования
1 ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», Москва, Россия
2 ФКУ «Орловская психиатрическая больница (стационар) специализированного типа с интенсивным наблюдением» Минздрава России, Орел, Россия
В оригинальном исследовании получены клинико-иммунологические показатели эффективности применения плацебо у больных шизофренией в стадии ремиссии с различными вариантами астенического симптомокомплекса. В ходе проведённого исследования выявлено значительно большее (хотя и временное) влияние плацебо-эффекта на аффективные расстройства. Показано также, что данный эффект не проявляется в отношении пациентов, в клинической картине которых доминируют негативно-астенические симптомы, что свидетельствует о необратимом характере данных расстройств. Воспалительные маркёры сыворотки крови лейкоцитарная эластаза и острофазный белок - а1-протеиназный ингибитор отражают клинико-биологические особенности астенического симптомокомплекса в рамках эндогенного процесса и взаимосвязаны с изменением клинического состояния пациентов с аффективно-астенической симптоматикой в ходе плацебо-терапии. Ключевые слова: шизофрения, эндогенная астения, плацебо-эффект, лейкоцитарная эластаза,
агпротеиназный ингибитор Для цитирования: Зозуля С.А., Якимец А.В., Олейчик И.В. и др. Эффект плацебо в терапии
астенических расстройств у больных шизофренией в стадии ремиссии // Российский психиатрический журнал. 2019. № 1. С. 38-46.
SA Zozulya1, AV Yakimets2, IV Oleichik1, TP Klyushnik1
Placebo effect in asthenic disorders therapy in patients with schizophrenia in remission
Original article
1 Mental Health Research Centre, Moscow, Russia
2 Oryol Mental Health Facility with Intensive Care, Oryol, Russia
The article presents the results of a clinical and immunological study of the efficacy of a placebo in patients with schizophrenia with various types of asthenic symptom complex in remission. In this research a considerably longer (though temporary) placebo effect influence on the affective disorders was confirmed. This effect does not occur in patients with asthenic-negative symptoms in their clinical picture which confirms their irreversible nature. Inflammatory markers leukocyte elastase (LE) and acute phase protein a1-proteinase inhibitor (a1-PI) reflect clinical-biological features of asthenic symptom-complex within the endogenous process and they are interconnected with the change in the clinical condition of the patients with affective-asthenic symptoms in placebo therapy.
Keywords: schizophrenia; endogenous asthenia; placebo effect; leukocyte elastase; a1-proteinase inhibitor For citation: Zozulya SA, Yakimets AV, Oleichik IV, Klyushnik TP. [Placebo effect in asthenic disorders therapy in patients with schizophrenia in remission]. Rossiiskii psikhiatricheskii zhurnal [Russian Journal of Psychiatry]. 2019;(1):38-46. Russian.
© ФГБУ «НМИЦПН им. В.П. Сербского» Минздрава России, 2019 УДК 616.895.8; 616.89.008; 616.89.02-085 DOI: 10.24411/1560-957X-2019-11906
До настоящего времени вопрос терапии астенических состояний остаётся спорным и вызывает много дискуссий. Это связано, с одной стороны, с большим перечнем препаратов, используемых для лечения астении, с другой стороны, с тем, что астению в клинической практике часто не рассматривают как отдельную проблему и самостоятельную мишень для терапии. Традиционно для коррекции данных состояний используют антиастенические препараты, антидепрессанты, транквилизаторы, нейролептики, психостимуляторы, ноотропы, витаминно-минеральные комплексы, растительные сборы, препараты животного и растительного происхождения, стимулирующие обмен веществ в организме и повышающие неспецифическую реактивность [1-4].
Для того чтобы объективно оценить эффективность и безопасность фармакологических препаратов, все современные клинические исследования, как правило, проводятся с использованием плацебо-контроля. Эффект плацебо является сложным психобиологическим явлением, реализующимся посредством ожидания и классического кондиционирования. Большое значение имеют окружение пациента, его взаимоотношения с лечащим врачом, особенности применяемого препарата, способ и кратность его введения и т.д. В основе эффекта плацебо лежит воздействие на работу нервной, иммунной и эндокринной систем, в результате плацебо-терапии улучшается работа желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой и дыхательной систем [5]. Обсуждается вклад генетических факторов в появление эффекта плацебо [6, 7].
Активируя нейротрансмиттерные (дофаминерги-ческую, опиодную, серотонинергическую) системы мозга, плацебо вызывает так называемый мобилизационный эффект - активацию иммунной системы и мобилизацию защитных сил организма. На экспериментальных животных показано, что в результате реализации механизмов действия плацебо происходят существенные сдвиги как в клеточном, так и в гуморальном звеньях иммунитета (изменение общего количества лейкоцитов, активности NK-клеток, пролиферации лимфоцитов, продукции некоторых цитокинов (^-2, ^-у) и синтеза антител) [8, 9].
Особый интерес представляет изучение плацебо-эффекта в терапии астенических состояний у больных шизофренией. Это связано с тем, что, во-первых, шизофреническая астения имеет свои особенности, её клинические проявления коррелируют с прогредиентностью эндогенного процесса, а во-вторых, с тем, что данные нарушения тесно связаны с ипохондрическими, истерическими и аффективными расстройствами, что ещё более осложняет решение вопросов терапии подобных состояний. Эффективность назначения плацебо больным шизофренией, по данным разных авторов, варьирует
от 13 до 60% [10-12]. Большое количество публикаций посвящено динамике плацебо-эффекта при шизофрении, времени его появления, клинической специфичности и устойчивости, однако авторы до настоящего времени не могут прийти к единому мнению по этому вопросу. На современном этапе исследований доминирует точка зрения о кратковременности эффекта плацебо-терапии.
Принципиально новым направлением изучения в области нейробиологии астенических расстройств при шизофрении является исследование роли воспаления в развитии этих патологических состояний [13-15]. Уровень активации воспалительных реакций при шизофрении рассматривается в качестве индикатора активности текущего патологического процесса в мозге [16, 17]. Одним из таких воспалительных маркеров может выступать лейкоцитарная эластаза (ЛЭ) - сериновая протеаза, являющаяся индикатором функциональной активности ней-трофилов, характеризующая эффекторное звено воспалительного ответа. Другой воспалительный маркер, а1-протеиназный ингибитор (а1-ПИ), ограничивает протеолитическую активность ЛЭ и вместе с другими острофазными белками, а также цитокинами характеризует медиаторное звено воспалительной реакции.
С учётом полиморфизма клинических проявлений и малой курабельности феномен астении при шизофрении остаётся не до конца изучен и понят. Интерес представляет оценка эффекта применения плацебо в терапии астенических расстройств при шизофрении с применением в исследованиях воспалительных маркеров сыворотки крови.
Цель исследования заключалась в клинико-иммунологической оценке эффективности применения плацебо у больных шизофренией в стадии ремиссии с различными вариантами астенического симптомокомплекса.
Материал и методы
Данная работа является фрагментом рандомизированного плацебо-контролируемого исследования, посвящённого изучению эффективности применения иммунотропного препарата y-D-глу-тамил-триптофана в комплексной терапии астенических расстройств у больных шизофренией, выполненного на базе ФКУ «Орловская психиатрическая больница (стационар) специализированного типа с интенсивным наблюдением» Минздрава России совместно с лабораторией нейроиммунологии ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» (руководитель - профессор Т.П. Клюшник). Исследование выполнено в рамках диссертационной работы А.В. Якимец на соискание учёной степени кандидата медицинских наук (протокол ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» № 1 от 31.01.2017).
Для лечения астенических расстройств у больных шизофренией, входящих в общее исследование
(«=43), использовали иммунотропный препарат Y-D-глутамил-триптофан. Результаты этой работы подробно представлены в статье А.В. Якимец и соавт. [18]. В группе сравнения («=20) этот препарат не применяли. Все пациенты этой группы, помимо традиционной антипсихотической терапии, получали инъекции плацебо - 1 мл воды для инъекций внутримышечно 1 раз в сутки ежедневно, длительность курса составила 5 дней. В ходе проведённой терапии в группе сравнения был выявлен различный клинический эффект в отношении астенических симптомов: так, у одной части больных было зафиксировано уменьшение количества жалоб астенического характера, повысилась трудоспособность, уменьшилась раздражительность и в целом эмоциональный фон стал ровнее, а у других пациентов подобного рода изменений не наблюдалось. В связи с этим было принято решение провести детальный анализ особенностей психопатологической симптоматики у этих пациентов (группа плацебо), что и послужило материалом для данной работы.
Было обследовано 20 пациентов мужского пола с приступообразно-прогредиентной формой шизофрении в соответствии с критериями МКБ-10 (по МКБ-10 F20.x1; F20.x2) в возрасте от 23 до 58 лет (41,9±9,46 года). На момент обследования все больные находились в ремиссии и получали традиционную антипсихотическую терапию, назначавшуюся в соответствии с клиническими показаниями (галоперидол, хлорпромазин, хлор-протиксен, трифлуоперазин, кветиапин, риспери-дон, клозапин).
При клинической оценке состояния больных, помимо клинико-психопатологического метода, использовали адаптированные, традиционно применяющиеся в психиатрической клинике шкалу PANSS, шкалу Калгари (Calgary Depression Scale for Schizophrenia, CDSS) для оценки выраженности депрессивных расстройств у больных шизофренией [19], а также субъективную шкалу оценки астении MFI-20 (Multidimensional Fatigue Inventory) [20].
Шкала Калгари является одной из наиболее информативных валидизированных шкал для оценки уровня депрессии у больных шизофренией. Шкала MFI-20 позволяет оценить выраженность нескольких составляющих астенического синдрома (пониженную активность, снижение мотивации, общую, физическую и психическую астению), что было необходимо для данного исследования.
На основании клинико-психопатологического обследования у всех больных до начала исследования были диагностированы состояния, содержащие признаки астении разной степени выраженности: жалобы на повышенную психическую утомляемость, ослабление или утрату способности к продолжительному умственному напряжению, невозможность сосредоточиться на чём-нибудь одном, трудности
словесного выражения (не удаётся подобрать нужные слова), снижение психической активности и затруднения при выполнении элементарных видов интеллектуального труда, субъективное ощущение усталости и разбитости, жалобы на трудности концентрации внимания и усвоения информации.
Наряду с повышенной утомляемостью и непродуктивностью интеллектуальной деятельности при астении наблюдалась раздражительная слабость с эмоциональной лабильностью и реакциями недовольства. Больные легко теряли самообладание, становились раздражительными, вспыльчивыми, ворчливыми без видимой на то причины. Нередко радостные события влекли за собой появление слёз.
Также часто выявлялись нарушения сна: преимущественно трудности засыпания, поверхностный сон с обилием сновидений, пробуждение среди ночи и трудность последующего засыпания, раннее пробуждение. Симптомы психической астении явно преобладали над признаками физического утомления. Характерным было отчётливое снижение продуктивности при выполнении интеллектуальных заданий (например, батареи психологических тестов), в то время как умеренная физическая нагрузка (зарядка, прогулка) часто улучшала состояние больных.
У части больных в картине астенического симпто-мокомплекса отмечались выраженные вегетативные расстройства (головная боль, головокружение, тяжесть в голове, колебания артериального давления и пульса, диспепсия), лёгкость покраснения или побледнения кожных покровов, ощущение жара при нормальной температуре тела или, напротив, повышенная зябкость, гипергидроз.
Материалом для иммунологического исследования служила сыворотка крови, в которой определяли активность воспалительных маркеров ЛЭ и агПИ, входящих в медицинскую технологию «Ней-роиммунотест» [21].
Активность ЛЭ в сыворотке крови определяли энзиматическим методом [22]. Измерение функциональной активности агПИ в сыворотке крови проводили с помощью спектрофотометрического метода [23].
Клиническую оценку состояния пациентов, а также определение воспалительных маркеров сыворотки крови проводили в динамике: до начала введения плацебо, после окончании курса (через 5 дней) и на отдалённом этапе исследования, проведённом через месяц.
Критериями невключения в исследование служили: зависимость от психоактивных веществ; органические заболевания центральной нервной системы; выраженная экстрапирамидная симптоматика, связанная с приёмом антипсихотиков; острые ин-фекционно-воспалительные заболевания в течение 2 мес., предшествующих обследованию.
Статистический анализ данных проведён с помощью программы STATISTICA 10 (StatSoft Inc., 2007). Проверку нормальности распределения величин показателей проводили по Ж-критерию Шапиро-Уилка. Так как данные изучаемых выборок имели нормальное распределение, результаты во всех таблицах представлены в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (SD). Статистическую значимость различий между показателями выборок проводили с помощью /-критерия Стьюдента, указывали количество степеней свободы (df. Значимость была принята на уровне /><0,05.
Этический аспект. Исследование проводили с соблюдением прав, интересов и личного достоинства участников исследования. План исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГБНУ «Научный центр психического здоровья» (протокол № 335 от 14.02.2017).
Результаты и обсуждение
В целом у пациентов с шизофренией, входящих в группу плацебо, после проведённой плацебо-терапии отмечался различный клинический эффект в отношении астенических симптомов (см. раздел «Материалы и методы»). В связи с этим все больные были разделены на 2 группы в зависимости от особенностей астенического симптомокомплекса, развивающегося в рамках шизофрении.
1-я группа - аффективно-астеническая («=10). Несмотря на то что на первый план в состоянии этих больных выступала астеническая симптоматика, при детальном психопатологическом обследовании у большинства (85,7%) пациентов этой группы выявлялись те или иные признаки депрессии: нечёткие суточные колебания состояния с улучшением к вечеру; присутствие, хотя и стёртого, тимического компонента депрессии (пес-
симистическое содержание господствующих представлений при внешней безучастности больных, идеи самообвинения и малоценности, пассивные суицидальные мысли - «хорошо бы всё быстрее закончилось», «жизнь не сложилась», «вот бы заснуть и не проснуться» и т.д.); имеющиеся у большинства больных признаки повышенной рефлексии с ощущением своей изменённости сочетались с возможностью анализа наступивших с ними перемен; появление на фоне преобладающего безразличия кратковременных эпизодов тоскливого настроения. У части больных депрессивные расстройства, в структуре которых имела место астеническая симптоматика, нередко имели сезонный характер, в то время как собственно астенические симптомы были достаточно стойкими и лишь усиливались в периоды гипотимии. Наблюдаемый у этих пациентов астенический симптомокомплекс развивался в рамках депрессии с выраженными астеническими проявлениями, что отражало активную стадию патологического процесса.
2-я группа - негативно-астеническая («=10). Для пациентов этой группы были характерны негативные расстройства различной степени выраженности в виде редукции энергетического потенциала, эмоциональной нивелировки с рациональной оценкой окружающего, нарастающего аутизма, апатии, абулии, психопатоподобных изменений личности по типу фершробен. При психопатологическом обследовании в психическом статусе больных доминировали жалобы астенического круга, но с преобладанием в психическом статусе монотонности, стереотипности, эмоциональной нивелированности и ригидности психических функций, лишённых описанных выше признаков гипотимии. Отмечалась неадекватная оценка малозначимых событий в качестве пси-хотравмирующих, которые возникали на фоне
Таблица 1. Психометрическая оценка состояния больных шизофренией в стадии ремиссии с различными вариантами астенического симптомокомплекса до лечения
Шкалы 1-я группа 2-я группа Статистическая значимость
PANSS
• субшкала Р 20,0±3,6 9,6±2,1 /=2,74; df=18;p=0,008
• субшкала N 18,5±2,6 17,3±2,9 /=0,26; df=18;p=0,391
• субшкала G 43,2±4,6 35,7±4,2 /=3,03; df=18; p=0,006
Общий балл 81,7±7,4 62,6±3,9 /=3,47; df=18; p=0,002
CDSS
Общий балл 8,3±0,9 3,5±0,5 /=12,6; df=18; p<0,001
MFI-20
• пониженная активность 13,0±0,5 14,0±0,8 /=-1,52; df=18; p=0,073
• снижение мотивации 13,0±1,2 12,9±0,8 /=0,48; df=18; p=0,312
• общая астения 15,0±1,7 15,1±1,2 /=-0,15; df=18; p=0,524
• физическая астения 11,0±0,95 10,8±1,7 /=0,41; df=18; p=0,340
• психическая астения 10,0±0,8 14,2±1,4 /=-1,92; df=18; p=0,039
Общий балл 60,2±2,9 67,2±3,9 /=-1,77; df=18; p=0,047
отгороженности от окружающего, нередко враждебного отношения к родным и знакомым. После даже незначительных интеллектуальных нагрузок на передний план в статусе больных выступали умеренно выраженные нарушения мышления - соскальзывания, единичные шперрунги, витиеватость мышления, склонность к рассуждательству. Несмотря на то что пациенты выглядели вялыми, опустошёнными, депримированными, никто из них не жаловался на пониженное настроение. Астенические симптомы носили стойкий и монотонный характер и не зависели от времени года.
Психометрическая оценка состояния больных шизофренией с аффективно-астенической и негативно-астенической симптоматикой до начала введения плацебо приведена в табл. 1.
Как видно из табл. 1, средняя оценка по шкале PANSS была статистически значимо выше в 1-й группе по сравнению со 2-й группой (¿=3,47; </=18; р=0,002). В этой группе также выявлены наибольшие показатели по субшкале Р и субшкале G (=2,74; #=18; р=0,008 и =3,03; <#=18; р=0,006 соответственно).
Обследование пациентов по шкале Калгари подтвердило наличие депрессии у больных 1-й группы. Средний балл по шкале Калгари в этой группе составил 8,3±0,9, что соответствовало лёгкой степени тяжести депрессивного расстройства и было статистически выше по сравнению со средним баллом во 2-й группе (=12,6; <#=18;р<0,001).
Участники 2-й группы характеризовалась более высоким общим баллом по шкале астении MFI-20 и преобладанием симптомов психической астении по сравнению с 1-й группой (=-1,92; <#=18; р=0,039 и =-1,77; </=18; р=0,047 соответственно).
Результаты иммунологического обследования в выделенных группах представлены на рис. 1 и 2.
В ходе проведённого иммунологического обследования выявлено умеренное повышение актив-
ности как ЛЭ (238,2±16,2 нмоль/мин-мл), так и острофазного белка а1-ПИ (43,6±13,8 ИЕ/мл) в 1-й группе по сравнению с иммунологическим контролем (175±25 нмоль/мин-мл и 30±5 ИЕ/мл; =4,52; </=18; р<0,001 и =8,36; </=18; р<0,001 соответственно). В качестве иммунологического контроля были использованы результаты определения вышеуказанных воспалительных маркеров у 20 здоровых мужчин соответствующего возраста, не имеющих никаких признаков психической и соматической патологии [18].
Активность ЛЭ в сыворотке крови в этой группе больных была статистически выше, чем во 2-й (=5,21; </=18; р<0,001). Таким образом, показано, что аффективно-астеническая симптоматика при шизофрении в стадии ремиссии сопровождается активацией иммунной системы, затрагивающей как эффекторное, так и медиаторное звенья воспалительной реакции.
Для 2-й группы было характерно выраженное повышение активности а1-ПИ (48,8±13,5 ИЕ/ мл; =9,25; </=18; р<0,001) на фоне нормальной активности ЛЭ (172±23 нмоль/мин-мл; =-0,43; </=18; р=0,333) по отношению к контролю. Таким образом, больные шизофренией с преобладанием негативно-астенических симптомов обнаруживали преимущественно активацию медиаторного звена воспалительного ответа с недостаточной или сниженной активностью эффекторного звена.
При оценке динамики клинико-иммунологических показателей через 5 дней после введения плацебо было выявлено улучшение клинического состояния у всех пациентов с аффективно-астенической симптоматикой. При клинико-психопатологическом обследовании пациентов этой группы отмечался определённый активирующий эффект терапии, проявлявшийся уменьшением утомляемости и улучшением работоспособности. Больные становились контактнее, активнее в беседе, отмечали, что начинает восстанавливаться утраченный интерес к при-
300-\ 2501 200-
0
1 150-m
Ч 100 "
¡3
§ 50-
m
1
ABB □ 1-я группа ■ 2-я группа
Рисунок 1. Динамика активности лейкоцитарной эластазы (ЛЭ).
А - до введения плацебо; Б - через 5 дней от начала лечения; В - через 1 мес.
50 49 48 47 46 45 44 43 42 41
А Б В
□ 1-я группа ■ 2-я группа
Рисунок 2. Динамика активности острофазного белка а1-протеиназного ингибитора (а1-ПИ).
А - до введения плацебо; Б - через 5 дней от начала лечения; В - через 1 мес.
вычному кругу занятий, увлечений, отмечали прилив сил, появление желания заниматься физическими нагрузками - «посещать тренажёрный зал». Следует отметить редукцию пре- и постсомнических расстройств, исчезновение дневной сонливости и улучшение настроения у всех пациентов.
Однако несмотря на положительную динамику клинического состояния пациентов, выявленную при психопатологическом обследовании, значимых изменений в психометрической оценке состояния больных ни по одной из используемых психометрических шкал не выявлено.
После окончания курса плацебо выявлено снижение активности ЛЭ в сыворотке крови пациентов 1-й группы (204±8,4 нмоль/мин-мл), не достигающее, однако, уровня статистической значимости (/=1,51; ё/=18; р=0,071). Во 2-й группе больных достоверных изменений активности ЛЭ не наблюдалось (/=-0,53; ё/=18\р=0,291).
В дальнейшем темпы редукции психопатологической симптоматики замедлялись и через 30 дней после окончания курса плацебо выраженность астенического симптомокомплекса соответствовала первоначальному уровню. Имели место обращения со стороны пациентов (5 человек, 31,3%) с просьбой повторить курс иммунотропной терапии, чтобы вновь избавиться от состояния постоянной усталости.
На отдалённом этапе исследования наблюдалось дальнейшее снижение активности ЛЭ у больных 1-й группы (192±13,9 нмоль/мин-мл), достигающее высокого уровня статистической значимости по сравнению с соответствующим показателем до лечения (/=2,37; ё/=18\ р=0,018). Во 2-й группе статистически значимых изменений в активности ЛЭ не выявлено (/=-0,15; ё/=18\ р=0,53). Активность острофазного белка а1-ПИ в обеих обследованных группах в ходе плацебо-терапии также не изменялась (/=-0,29; ё/=18\ р=0,374 и /=0,27; ё/=18\ р=0,388 соответственно).
Результаты проведённого клинико-иммуноло-гического исследования свидетельствуют о том, что, безусловно, эффект плацебо существует и в определённой мере определяет эффективность проведённой терапии. Вместе с тем необходимо отметить его различную эффективность для разных групп пациентов. В наибольшей степени он был выражен у пациентов с аффективно-астенической симптоматикой. Однако следует учитывать, что в исследуемой группе аффективные расстройства соответствовали лёгкой степени тяжести, а редукция симптомов астении была кратковременной.
У пациентов, в клинической картине которых доминировали негативно-астенические расстройства, плацебо не оказывало какого-либо заметного эффекта. После проведённой терапии в этой группе больных сохранялась психопатологическая симптоматика той же степени выраженности, что и на момент включения в исследование.
Важно отметить, что на современном этапе развития психиатрии в большинстве случаев плацебо используется в научных исследованиях в качестве контроля для объективной оценки эффективности и безопасности применения фармакологических препаратов в терапии психических расстройств [24, 25]. В преобладающем большинстве публикаций отмечается положительный эффект при назначении плацебо больным шизофренией [10-12, 26]. Например, В^ Ктоп и соавт. (2011), изучая ответ плацебо у пациентов с шизофренией, описывают высокий уровень эффективности, но рекомендуют использовать многоплановый подход к минимизации чрезмерного ответа на плацебо, так как наблюдаемое влияние плацебо на психический статус больных может быть сходным по величине и качеству с реакцией, описанной при исследованиях депрессии [27]. В нескольких литературных источниках рассматривается и другая точка зрения по этому вопросу. Так, в исследованиях L. РапсЬюп и G.D. Kotzalidis (1991) отмечается низкая эффективность плацебо-эффекта при шизофрении [28].
В целом полученные результаты согласуются с данными других исследователей [10-12] и подтверждают эффективность назначения плацебо больным шизофренией в качестве самостоятельной терапии. В то же время такая терапия не может носить рекомендательный характер для всех пациентов с данной патологией, так как положительная динамика клинического состояния может зависеть от ряда факторов: уровня внушаемости больного, его отношения к врачу и назначаемому препарату и др. [29, 30].
Заключение
В исследовании подтверждена эффективность назначения плацебо-терапии при шизофрении. Выявлено влияние плацебо-эффекта на редукцию астенической симптоматики у больных шизофренией. Плацебо-ответ при эндогенной астении затрагивает как общие проявления астении, так и психическую и физическую её составляющие, а также оказывает положительное влияние на моти-вационную сферу пациентов аффективно-астенической группы.
Показано, что эффект плацебо зависит от особенностей психопатологической симптоматики у пациентов с различными вариантами астенического симптомокомплекса. Подтверждено значительно большее (хотя и временное) влияние плацебо-эффекта на аффективные расстройства, что соответствует данным литературы [31, 32]. В то же время данный эффект не проявляется при доминировании негативной симптоматики, что ещё раз подтверждает необратимый характер данных расстройств [33].
Выявленный эффект плацебо также подтверждён анализом объективных иммунологических
маркёров в сыворотке крови больных. Впервые показано, что воспалительные маркёры ЛЭ и острофазный белок а1-ПИ, характеризующие эф-фекторное и медиаторное звенья воспалительной реакции, отражают особенности астенического симптомокомплекса в рамках эндогенного процесса и взаимосвязаны с изменением клинического состояния пациентов с аффективно-астенической симптоматикой в ходе плацебо-терапии.
Аффективно-астеническая симптоматика при шизофрении сопровождается активацией иммунной системы с повышением активности воспалительных маркёров в сыворотке крови. Астенический симпто-мокомплекс у больных шизофренией с преобла-
данием негативной симптоматики ассоциирован преимущественно с недостаточностью функциональной активности нейтрофилов, что определяется снижением активности ЛЭ.
Таким образом, воспалительные маркеры, выявленные у больных шизофренией с доминированием астении в ремиссии, могут служить основой для понимания сложной проблемы дифференциации аффективной и негативной симптоматики, учитывая сложность и неоднозначность психопатологического анализа при попытках их разграничения. Это может расцениваться как новый шаг на пути решения проблемы эффективности терапии астенических расстройств при шизофрении.
Сведения об авторах
Зозуля Светлана Александровна - кандидат биологических наук, ведущий научный сотрудник ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва
Индексы: РИНЦ AuthorlD: 355958; ResearcherlD: J-7301-2016; Scopus Author ID: 57189596252; ORCID 0000-0001-5390-6007 E-mail: s.ermakova@mail.ru
Якимец Анна Владимировна - врач-психиатр, заведующая отделением ФКУ «Орловская психиатрическая больница (стационар) специализированного типа с интенсивным наблюдением» Минздрава России Индекс: ORCID 0000-0003-2924-1855 E-mail: a.v.yakimets@mail.ru
Олейчик Игорь Валентинович - доктор медицинских наук, профессор, главный научный сотрудник отдела по изучению эндогенных психических расстройств и аффективных состояний ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва
Индексы: РИНЦ AuthorlD: 87785; ResearcherlD: K-9462-2013; Scopus Author ID: 6603601287; ORCID 0000-0002-8344-0620 E-mail: i.oleichik@mail.ru
Клюшник Татьяна Павловна - профессор, доктор медицинских наук, руководитель лаборатории нейроимму-нологии ФГБНУ «Научный центр психического здоровья», г. Москва
Индексы: РИНЦ AuthorlD: 114497; ResearcherlD: B-8012-2016; Scopus Author ID 6603398307; ORCID 0000-0001-5148-3864 E-mail: klushnik2004@mail.ru
Литература
1. Смулевич Ab., Дубницкая Э.Б. Aстения и коморбидные психические расстройства // Психиатрия и психофармакотерапия. 2009. № 04. С. 4-7.
2. Дробижев М.Ю., Федотова A.B., Кикта С.В. Лечение астении. Можно ли предложить что-то новое? // Российский психиатрический журнал. 2017. № 9. С. 671-676.
3. Тяглова I/I.A. Aстенический синдром в клинике эндогенных заболеваний // Психиатрия. 2010. № 1 (43). С. 43-47.
4. Львова O.A., Орлова E.A. Aстенические состояния: современные подходы к диагностике и лечению (обзор литературы) // Вестник Уральской медицинской академической науки. 2010. № 3 (31). С. 23-28.
5. Colagiuri B., Schenk L.A., Kessler M.D. et al. The placebo effect: From concepts to genes // Neuroscience. 2015. Vol. 307. Р. 171-190.
6. Hauser W., Hansen E., Enck P. Nocebo phenomena in medicine: Their relevance in everyday clinical practice // Dtsch. Arztebl. Int. 2012. Vol. 109, № 26. P. 459-465.
7. Hall K.T., Loscalzo J., Kaptchuk T.J. Genetics and the placebo effect: the placebome // Trends in Molecular Medicine. 2015. Vol. 21, № 5. Р. 285-294.
8. Benedetti F., Carlino E., Pollo A. How Placebos Change the Patient's Brain // Neuropsychopharmacology. 2011. Vol. 36. P. 339-354.
9. Vits S., Cesko E., Enck P. et al. Behavioural conditioning as the mediator of placebo responses in the immune system // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 2011. Vol. 366, № 1572. P. 1799-1807.
10. Аведисова А.С., Чахава В.О., Люпаева Н.В. Плацебо-эффект в психиатрии (обзор литературы) // Психиатрия и психофармакотерапия. 2004. Т. 06, № 2. С. 48.
Литература
11. Аблахатов Ю.И., Лапин И.П. Нестабильность и стабильность выбора цвета и плацебо-реактивность психически больных // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В.М. Бехтерева. 1994. № 4. С. 80-83.
12. Лапин И.П. Плацебо и терапия. СПб.: Лань, 2000. 224 с.
13. Bergink V., Gibney S.M., Drexhage H.A. Autoimmunity, inflammation, and psychosis: a search for peripheral markers // Biological Psychiatry. 2014. Vol. 75, № 4. Р. 324-331.
14. Tomasik J., Rahmoune H., Guest P.C., Bahn S. Neuroimmune biomarkers in schizophrenia // Schizophrenia Research. 2016. Vol. 176. P. 3-13.
15. Watkins C.C., Andrews S.R. Clinical studies of neuroinflammatory mechanisms in schizophrenia // Schizophrenia Research. 2016. Vol. 176. P. 14-22.
16. Зозуля С.А., Олейчик И.В., Андросова Л.В. и др. Мониторинг течения эндогенных психозов по иммунологическим показателям // Психическое здоровье. 2017. № 1. С. 11-18.
17. Клюшник Т.П., Зозуля С.А., Олейчик И.В. Биологические маркеры шизофрении: поиск и клиническое применение. Новосибирск: Изд-во ИЭОПП СО РАН, 2017. С. 34-46.
18. Якимец А.В., Зозуля С.А., Олейчик И.В., Клюшник Т.П. Особенности динамики клинико-биологических показателей астенического сим-птомокомплекса у больных шизофренией в процессе иммунотропной терапии // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2018. № 3. С. 70-76.
19. Addington D., Addington J., Maticka-Tyndale E., Joyce J. Reliability and validity of a depression rating scale for schizophrenics // Schizophr. Res. 1992. Vol. 6, № 3. Р. 201-208.
20. Smets E.M., Garssen B., Bonke B., De Haes J.C. The Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) psychometric qualities of an instrument to assess fatigue // J. Psychosom. Res. 1995.Vol. 39, № 3. Р. 315-325.
21. Клюшник Т.П., Зозуля С.А., Андросова Л.В. и др. Лабораторная диагностика в мониторинге пациентов с эндогенными психозами («Нейро-иммуно-тест»): Медицинская технология. 2-е изд., испр. и доп. М.: Медицинское информационное агентство, 2016. 32 с.
22. Доценко В.Л., Нешкова Е.А., Яровая Г.А. Выявление лейкоцитарной эластазы человека из комплекса с плазменным а1-протеиназным ингибитором по ее энзиматической активности с синтетическим
субстратом // Вопросы медицинской химии. 1994. Т. 40, № 3. С. 20-25.
23. Нартикова В.Ф., Пасхина Т.С. Унифицированный метод определения активности альфа-1-антитрипсина и альфа-2-макроглобулина в сыворотке (плазме) крови человека // Вопросы медицинской химии. 1979. Т. 25, № 4. С. 494-499.
24. Осадший Ю.Ю., Арчаков Д.С., Тараканова Е.А., Вобленко Р.А. Рандомизированное простое слепое плацебо-контролируемое исследование мемантина как дополнительного средства для лечения негативных симптомов при параноидной шизофрении // Современная терапия психических расстройств. 2015. № 3. С. 2-7.
25. Софронов А.Г., Спикина А.А., Рыльская О.В. Эффективность Вальдоксана в комплексной терапии больных шизофренией с сопутствующей депрессивной симптоматикой // Психиатрия и психофармакотерапия им. П.Б. Ганнушкина. 2016. № 05. С. 18-24.
26. Alphs L., Benedetti F., Fleischhacker W.W., Kane J.M. Placebo-related effects in clinical trials in schizophrenia: what is driving this phenomenon and what can be done to minimize it? // Int. J. Neuropsychopharmacol. 2012 Aug. Vol. 15, № 7. Р. 1003-1014.
27. Kinon B.J., Potts A.J., Watson S.B. Placebo response in clinical trials with schizophrenia patients // Curr. Opin. Psychiatry. 2011 Mar. Vol. 24, № 2. P. 107-113.
28. Pancheri L., Kotzalidis G.D. Placebo effectiveness in psychiatric disorders: Is it in part a dopamine-mediated effect? A hypothesis // New Trends in Experimental & Clinical Psychiatry. 1991. Vol. 7, № 4. Р. 205-211.
29. Михайлин В.В. Механизм эффекта плацебо // Бюллетень медицинских интернет-конференций. 2016. Т. 6, № 5. 570 с.
30. Каращук Л.Н., Пономарева С.А. Психологические механизмы эффекта плацебо и перспектива его применения // Личность в меняющемся мире: здоровье, адаптация, развитие. 2018. Т. 6, № 3 (22). С. 553-562.
31. Brown W.A. Placebo as a treatment for depression // Neuropsycho-pharmacology. 1994. Vol. 10. P. 265-269.
32. Kelley J.M., Kaptchuk T.J., Cusin C. et al. Open-label placebo for major depressive disorder: A pilot randomized controlled trial // Psychotherapy and Psychosomatics. 2012. Vol. 81. Р. 312-314.
33. Дубницкая Э.Б., Мазаева Н.А. Вклад А.В. Снежневского в развитие учения о шизофрении // Шизофрения и расстройства шизофренического спектра. М.: НЦПЗ РАМН, 1999. C. 4-24.
References
1. Smulevich AB, Dubnitskaya EB. Asteniya i komorbidnye psikhicheskie rasstroistva. Psikhiatriya i psikhofarmakoterapiya. 2009;04:4-7. Russian.
2. Drobizhev MYu, Fedotova AV, Kikta SV. Lechenie astenii. Mozhno li predlozhit' chto-to novoe? Rossiiskii psikhiatricheskii zhurnal [Russian Journal of Psychiatry]. 2017;(9):671-6. Russian.
3. Tyaglova IA. Astenicheskii sindrom v klinike endogennykh zabolevanii. Psikhiatriya. Nauchno-prakticheskii zhurnal. 2010;1(43):43-7. Russian.
4. Lvova OA, Orlova EA. Astenicheskie sostoyaniya: slvremennye podkhody k diagnostike i lecheniyu (obzor literatury). Vestnik Ural'skoi meditsinskoi akademicheskoi nauki. 2010;3(31):23-8. Russian.
5. Colagiuri B, Schenk LA, Kessler MD, et al. The placebo effect: From concepts to genes. Neuroscience. 2015;307:171-90. DOI: 10.1016/j. neuroscience.2015.08.017
6. Hauser W, Hansen E, Enck P. Nocebo phenomena in medicine: Their relevance in everyday clinical practice. Dtsch Arztebl Int. 2012;109:459-65. DOI: 10.3238/arztebl.2012.0459
7. Hall KT, Loscalzo J, Kaptchuk TJ. Genetics and the placebo effect: the placebome. Trends in Molecular Medicine. 2015;21(5):285-94. DOI: 10.1016/j.molmed.2015.02.009
8. Benedetti F, Carlino E, Pollo A. How Placebos Change the Patient's Brain. Neuropsychopharmacology. 2011;36:339-54. DOI: 10.1038/ npp.2010.81
9. Vits S, Cesko E, Enck P, et al. Behavioural conditioning as the mediator of placebo responses in the immune system. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2011 ;366(1572):1799-807. DOI: 10.1098/rstb.2010.0392
10. Avedisova AS, Chakhava VO, Lyupaeva NV. Platsebo-effekt v psikhiatrii (obzor literatury). Psikhiatriya i psikhofarmakoterapiya. 2004;06(2):48. Russian.
11. Ablahatov Yul, Lapin IP. Nestabil'nost' i stabil'nost' vybora tsveta i platsebo-reaktivnost' psikhicheski bol'nykh. Obozrenie psikhiatrii i meditsinskoi psikhologii im. VM Bekhtereva. 1994;4:80-3. Russian.
12. Lapin IP. Placebo and therapy. SPb.: Lan, 2000. 224 p. Russian.
13. Bergink V, Gibney SM, Drexhage HA. Autoimmunity, inflammation, and psychosis: a search for peripheral markers. Biological Psychiatry. 2014;75(4):324-31. DOI: 10.1016/j.biopsych.2013.09.037
14. Tomasik J, Rahmoune H, Guest PC, Bahn S. Neuroimmune biomarkers in schizophrenia. Schizophrenia Research. 2016;176:3-13. DOI: 10.1016/j.schres.2014.07.025
15. Watkins CC, Andrews SR. Clinical studies of neuroinflammatory mechanisms in schizophrenia. Schizophrenia Research. 2016;176:14-22. DOI: 10.1016/j.schres.2015.07.018
16. Zozulya SA, Oleichik IV, Androsova LV, et al. Monitoring techeniya endogennykh psikhozov po immunologicheskim pokazatelyam. Psikhicheskoe zdorov'e. 2017;1:11-8. Russian.
17. Klyushnik TP, ZozulyaT SA, Oleichik IV. Biologicheskie markery shizofrenii: poisk i klinicheskoe primenenie. Novosibirsk: Izdatel'stvo IEOPP SO RAN, 2017:34-46. Russian.
18. Yakimets AV, Zozulya SA, Oleichik IV, Klyushnik TP. Dynamics of clinical and biological indices of the asthenic symptom-complex during immunotropic therapy of patients with schizophrenia. Zh Nevrol Psikhiatr Im SS Korsakova. 2018;3:70-6. Russian. DOI: 10.17116/j nevro20181183170 -76
References
19. Addington D, Addington J, Maticka-Tyndale E, Joyce J. Reliability and validity of a depression rating scale for schizophrenics. Schizophr Res. 1992;6(3):201 —8. DOI: 10.1016 /0920-9964(92)90003-n
20. Smets EM, Garssen B, Bonke B, De Haes JC. The Multidimensional Fatigue Inventory (MFI) psychometric qualities of an instrument to assess fatigue. J Psychosom Res. 1995;39(3):315-25. DOI: 10.1016/0022-3999(94)00125-o
21. Klyushnik TP, Zozulya SA, Androsova LV, et al. Laboratornaya diagnostika v monitoringe patsientov s endogennymi psikhozami (Neiro-immuno-test): Meditsinskaya tekhnologiya. Moscow: Meditsinskoe informatsionnoe agentstvo, 2016. p. 32. Russian.
22. Dotsenko VL, Neshkova EA, Yarovaya GA. Vyyavlenie leikotsitarnoi elastazy cheloveka iz kompleksa s plazmennym a1-proteinaznym ingibitorom po ee enzimaticheskoi aktivnosti s sinteticheskim substratom. Voprosy meditsinskoi khimii. 1994;40(3):20-5. Russian.
23. Nartikova VF, Paskhina TS. Unifitsirovannyi metod opredeleniya aktivnosti a1 -antitripsina i a2-makroglobulina aktivnosti v syvorotke krovi cheloveka (plazmy). Voprosy meditsinskoi khimii. 1979;25(4):494-9. Russian.
24. Osadshii YuYu, Archakov DS, Tarakanova EA, Voblenko RA. Randomizirovannoe prostoe slepoe platsebo-kontroliruemoe issledovanie memantina kak dopolnitel'nogo sredstva dlya lecheniya negativnykh simptomov pri paranoidnoi shizofrenii. Sovremennaya terapiya psikhicheskikh rasstroistv. 2015;3:2-7. Russian.
25. Sofronov AG, Spikina AA, Ryl'skaya OV. Effektivnost' Val'doksana v kompleksnoi terapii bol'nykh shizofreniei s soputstvuyushchei depressivnoi simptomatikoi. Psikhiatriya i psikhofarmakoterapiya im PB Gannushkina. 2016;05:18-24. Russian.
26. Alphs L, Benedetti F, Fleischhacker WW, Kane JM. Placebo-related effects in clinical trials in schizophrenia: what is driving this phenomenon and what can be done to minimize it? Int J Neuropsychopharmacol. 2012;15(7):1003-14. DOI: 10.1017/ S1461145711001738, PMID: 22217384
27. Kinon BJ, Potts AJ, Watson SB. Placebo response in clinical trials with schizophrenia patients. Curr Opin Psychiatry. 2011;24(2):107-13. DOI: 10.1097/Yc0.0b013e32834381b0, PMID: 21285702
28. Pancheri L, Kotzalidis GD. Placebo effectiveness in psychiatric disorders: Is it in part a dopamine-mediated effect? A hypothesis. New Trends in Experimental & Clinical Psychiatry. 1991;7(4):205-11.
29. Mikhailova VV, Solomatina AS, Yurin KI, Mikhailin VV. Mekhanizm effekta platsebo. Byulleten' meditsinskikh internet-konferentsii. 2016;6 (5):570. Russian.
30. Karashchuk LN, Ponomareva SA. Psikhologicheskie mekhanizmy effekta platsebo i perspektiva ego primeneniya. Lichnost' v menyayushchemsya mire: zdorov'e, adaptatsiya, razvitie. 2018;6(3(22)): 553-62. Russian.
31. Brown WA. Placebo as a treatment for depression. Neuropsychopharma-cology. 1994;10:265-9. DOI: 10.1038/npp.1994.5, PMID: 7945737
32. Kelley JM, Kaptchuk TJ, Cusin C, et al. Open-label placebo for major depressive disorder: A pilot randomized controlled trial. Psychotherapy and Psychosomatics. 2012;81:312-4. DOI: 10.1159/000337053, PMID: 22854752
33. Dubnitskaya EB, Mazaeva NA. Vklad A.V. Snezhnevskogo v razvitie ucheniya o shizofrenii. V sb. Shizofreniya i rasstroistva shizofrenicheskogo spektra. Moscow: NTsPZ RAMN, 1999: 4-24. Russian.
