CC BY
34Предлагаемый методический подход позволяет осуществлять правильный выбор индивидуальных доз в начале лечения, предупреждать побочные эффекты у медленных «окислителей», избежать малоэффективного варианта терапии у быстрых «окислителей».
Применение относительно дешевого, необременительного для врача и пациента метода определения фенотипа окислительного метаболизма по показателям фармакокинетики препарата-маркера может позволить оптимизировать терапию многих заболеваний лекарственными средствами, имеющими сходные фармакометаболические пути в организме.
Литература
1. АроновДМ. Лечение и профилактика атеросклероза. М.: Триада-Х, 2000.
2. Арчаков АИ. Цитохромы Р-450, лекарственная болезнь и персонифицированная медицина. Ч. I. АИАрчаков, АВЛисица, НАПетушкова, ИИКарузина. Клин. мед. 2008; 4:4-8.
3. Гланц С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999.
4- Диагностика и коррекция нарушенийлипидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Комитет экспер
товВНОК (Российские рекомендации,IVпересмотрМ., 2010.
5. Кукес ВГ. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты. М.: Реафарм, 2004.
6. Кукес ВГ. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины: рук-во для врачей.
М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
7. Кукес ВГ,, Палеев СН, Сычев ДА Методология персонализированной медицины: старые идеи и новые возможности. Врач. 2008; 1:3-6.
8. Кукес ВГ, Сычев ДА Журавлева М.В. и др. Клинико-фармаколо-гические подходы к выбору статинов. Клинич. фармакол. и тер. 2005; 14 (3): 56-61.
9. Мищенко ЕВ. Фармакоэкономическое обоснование применения омепразола при язвенной болезни. Курский науч.-практ. вестн. Человек и его здоровье. Курск, 2003; 4: 65-8.
10. Недогода СВ. Выбор статина для гиполипидемической терапии с позиций клинической фармакологии и доказательной медицины. Кардиоваск. тер. и профилакт. 2008; 7 (1): 17-23.
11. Kannel WB. The Framingham Study: historical insight on the impact of cardiovascular risk factors in men versus women. J Gend Specif Med. 2002;5 (2): 27-3712. Kannel WB, WilsonPW, Nam BH, D'Agostino RB. Risk stratification of obesity as a coronary risk factor. Am J Cardiol2002; 90 (7): 697-701.
Возможности терапии астенических состояний при сердечно-сосудистой патологии (результаты клинического исследования ЭТАЛОН)
А.В.Андрющенко1, А.Б.Смулевич3, А.Л.Сыркин1, Д.А.Бескова3, Д.В.Романов1, Ф.Ю.Копылов1, М.А.Арипов2
'Первый МГМУ им. И.М.Сеченова; 2Институт кардиохирургии им. В.И.Бураковского РАМН, Москва; 3Научный центр психического здоровья РАМН, Москва
Резюме. При кардиологической патологии, в частности ишемической болезни сердца (ИБС), часто отмечаются астенические расстройства: простые симптомокомплексы или сложные психопатологические образования в виде астении с тревожными, депрессивными и соматоформными нарушениями. Разработка методов лечения в соответствии с современными направлениями дифференцированной фармакотерапии в психокардиологии требует определения базисных подходов для купирования расстройств этого круга. Проведено рандомизированное контролируемое открытое исследование в трех крупных кардиологических центрах. Путем специально разработанного скрининга отобраны 108 находящихся на стационарном и амбулаторном лечении пациентов с астеническими нарушениями, развившимися на фоне ИБС (стенокардия, постинфарктное состояние, состояние после аортокоронарного шунтирования или стентирования). В терапевтическую фазу были включены 90 больных. По результатам исследования основной группы пациентов, получавших Ладастен и стандартную кардиотропную терапию (n=58), и контрольной, продолжающих получать стандартную кардиотропную терапию (n=32), с помощью психометрического инструмента (CGI, MFI-20, VAS-A, HADS, PGI, SF-36), а также клинических и лабораторных/инструментальных методов исследования психической и соматической патологии подтверждены эффективность и безопасность для больных ИБС антиастенического средства Ладастен.
Ключевые слова: истощаемость, соматогенная астения, астено-депрессивные расстройства, астено-невро-тические расстройства, сердечно-сосудистая патология, ишемическая болезнь сердца, аортокоронарное шунтирование, Ладастен, психокардиология.
Possibilities in therapy for asthenic states in cardiovascular disease (results of the ETALON clinical trial)
A.V.Andryushchenko1, A.B.Smulevich3, A.L.Syrkin1, D.A.Beskova3, D.V.Romanov1, F.Yu.Kopylov1, M.A.Aripov2 'I.M.Sechenov First Moscow State Medical University;
2V.I.Burakovsky Institute of Cardiosurgery, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow; 3Mental Health Research Center, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Summary. In cardiac pathology, coronary heart disease (CHD) in particular, there are frequently asthenic disorders, such as simple symptom complexes or complex psychopathological entities as asthenia with anxiety, depressive, and somatoform disorders. To develop treatment options in accordance with the current areas of differential pharmacotherapy in psychocardiology requires that basic approaches be determined to arrest the disorders of this spectrum. A randomized, controlled, open-label study was conducted in 3 large cardiology centers. A specially developed screening procedure was used to select 108 in- and outpatients with asthenic disorders that had developed in the presence of CHD (angina pectoris, postinfarction state, condition after aortocoronary bypass grafting or stenting). Ninety patients were included in the therapeutic phase. The efficacy and safety of the antiashenic agent Ladasten in CHD patients were confirmed by the results of an examination of the study group of patients receiving Ladasten and standard cardiotropic therapy (n=58) and the controls continuing to have standard cardiotropic therapy (n=32), by applying a psychometric tool (CGI, MFI-20, VAS-A, HADS, PGI, and SF-36) and clinical and laboratory/instrumental studies of mental and somatic diseases.
Key words: burnout, somatic asthenia, asthenodepressive disorders, asthenoneurotic disorders, cardiovascular diseases, coronary heart disease, aortocoronary bypass surgery, Ladasten, psychostimulant, psychocardiology
Сведения об авторах
Андрющенко Алиса Владимировна - канд. мед. наук, зав. лаб. по изучению клинико-эпидемиологических проблем психосоматических расстройств научного центра психического здоровья РАМН. E-mail: alissia.va@gmail.com Арипов Марат Асанович - д-р мед. наук., проф. ин-та кардиохирургии им. В.И.Бураковского РАМН. Бескова Дарья Александровна - канд. психолог. наук, вед. науч. сотр. научного центра психического здоровья РАМН
Копылов Филипп Юрьевич - д-р мед. наук, проф., кафедра профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
Романов Дмитрий Владимирович - канд. мед. наук, ст. науч. сотр. Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Смулевич Анатолий Болеславович - акад. РАМН, проф., зав. отд. пограничной психической и психосоматической патологии научного центра психического здоровья РАМН
Сыркин Абрам Львович - д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ Первый МГМУ им. И.М.Сеченова
Введение
Современные междисциплинарные исследования в кардиологии показывают высокую распространенность сочетанных с соматическим заболеванием психических расстройств. Частота непсихотических расстройств при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) достигает 60% и более [1-3]. В первую очередь это касается астенических, депрессивных, тревожных, органоневротических и ипохондрических нарушений. Психопатологические расстройства непсихотического уровня, будучи фактором риска, могут существенно ухудшать прогноз ССЗ за счет утяжеления и хронификации соматических нарушений, а также снижения возможностей социально-профессиональной реабилитации и качества жизни пациентов [4]. При этом расстройства астенического спектра проявляются как самостоятельными синдромами, так и выступают в рамках более сложных психопатологических образований [5]. По данным авторов, перекрывание астении другими симптомокомплексами (тревожными, депрессивными, соматоформными) отмечается в 10-47% случаев и более [6, 7]. Астенические расстройства у больных ССЗ не сводятся к симптоматике тяжелой соматогенной астении, в частности к проявлениям выраженной физической истощаемости, полностью соотносимым с уровнем соматических нарушений [8-10]. Анализ клинического материала подтверждает необходимость выделения не только тяжелой соматогенной астении, но и более легких нарушений -астеноневротических и астенодепрессивных расстройств, формирующихся как нозогенные расстройства, взаимосвязанные с относительно нетяжелыми формами ССЗ.
Актуальность разработки стандартных подходов антиастенического лечения при ССЗ не вызывает сомнений в связи с очевидной значимостью вышеупомянутой проблемы и отсутствием определенности в отношении средств первого выбора [11]. Соответственно требуется выделение эффективных и безопасных по результатам рандомизированных (двойных слепых и пр.) и натуралистических (приближенных к реальной ситуации) исследований препаратов, приемлемых для базисного лечения широкого круга астенических расстройств. В настоящее время, как правило, проводится эклектичная симптоматическая коррекция астении с помощью препаратов разных психофармакологических классов (ноотропов, бен-зодиазепинов, антидепрессантов новых поколений), обнаруживающих в спектре своих клинических эффектов психостимулирующие свойства. Следует отметить, что такой подход оправдан в основном при проявлениях астении в структуре сложных психопатологических образований (тревожно-депрессивных, ипохондрических, шизотипических), когда используется не только монотерапия антидепрессантами из групп СИОЗС (флуоксетин, эсциталопрам, ци-талопрам) или СИОЗСиН (венлафаксин, милнаци-пран), но и комбинации с антипсихотиками (сульпи-рид, флупентиксол, арипипразол, зипрасидон). В большинстве же случаев достаточно монотерапии антиастеническим средством, что максимально точно соответствует принципам «щадящего» подхода с использованием психофармакотерапии, разработанным для общемедицинской сети.
В результате экспериментальных исследований, осуществленных с конца 1970-х годов сотрудниками ГУ НИИ фармакологии РАМН им. В.В.Закусова, и кли-
нических работ, проведенных в клиниках Москвы, Санкт-Петербурга и других российских городов, разработан и в последние годы внедрен в медицинскую практику принципиально новый антиастенический препарат Ладастен, обнаруживающий наряду с основным активирующим и дополнительное селективное анксиолитическое свойство. Обобщенные данные по результатам исследований Ладастена, включая проведенные после регистрации препарата в РФ, позволяют представить его как эффективное средство для лечения неврастении и соматогенной астении в дозах от 50 до 200 мг/сут и прогнозировать способность к лечению астенических расстройств у больных с сердечно-сосудистой патологией [12-14]. С учетом особенностей кардиологической патологии при выборе Ладастена для тестирования учитывался ряд особенностей его действия. Так, в доклинических исследованиях Ладастена показан его основной эффект - избирательное воздействие на нарушения концентрации внимания и системы сложного сенсо-моторного реагирования без резкого повышения двигательной активности и т.д., а также при приеме Ладастена не зафиксировано проявлений зависимости и отчетливого синдрома отмены.
В клинических исследованиях отмечено, что активирующее действие Ладастена позволяет в короткие сроки достигать значительной редукции гипересте-тической составляющей астенического синдрома (вплоть до полного восстановления показателей), в том числе эмоциональной неустойчивости, исто-щаемости умственной деятельности, повышенной физической утомляемости, сниженной общей активности и работоспособности. При этом полученный эффект остается стабильным на фоне курсовой терапии и сохраняется (согласно данным катамнеза) после ее прекращения.
Результаты плацебо-контролируемого исследования, проведенного на выборке 20 больных с астеническими симптомокомплексами, ассоциированными с ССЗ, подтвердили не только высокую эффективность препарата, но также благоприятный профиль переносимости, согласно которому кардиологические больные не обнаружили значимых отличий от группы здоровых добровольцев [15]. Свидетельств неблагоприятных лекарственных взаимодействий с соматропными препаратами (антиангинальными, антикоагулянтами, антиаритмическими, дезагреган-тами, статинами), используемыми в кардиологии в качестве стандартной терапии, не получено.
В соответствии с перспективой оптимизации терапии при ССЗ с помощью оригинального антиастенического средства Ладастен разработано и проведено многоцентровое исследование эффективности и переносимости данного препарата у больных с ИБС как наиболее тяжелой и распространенной формой сердечно-сосудистой патологии.
Цель исследования - оценить эффективность, безопасность и переносимость препарата Ладастен при лечении астенических нарушений, формирующихся у пациентов с ИБС.
Материалы и методы
Исследование проводилось как проспективное рандомизированное контролируемое открытое, предполагающее добровольное участие пациентов с кардиологической патологией, отобранных кардио-
логом и психиатром в соответствии с критериями включения. Выборка сформирована по обращению в клиники кардиологии ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития РФ, ГНИЦ профилактической медицины Минздравсоцразвития РФ, Института кардиохирургии им. В.И.Бураковского НЦ ССХ. На этапе скрининга обследованы 108 находящихся на стационарном и амбулаторном лечении пациентов с астеническими нарушениями, развившимися на фоне ИБС. Из них в терапевтическую фазу исследования были включены 90 пациентов, которые соответствовали следующим критериям:
• возраст от 18 до 75 лет;
• широкий круг соматических нарушений, связанных с ИБС, - стенокардия напряжения I—III функционального класса (ФК), состояния после инфаркта миокарда, постинфарктный кардиосклероз, послеоперационный период после аортокоронар-ного шунтирования (АКШ) или стентирования, с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) I—Пб, в том числе с сопутствующей гипертонической болезнью I—III стадии, 1—2-я степень повышения артериального давления (АД) (до 179/109 мм рт. ст. включительно);
• коморбидные непсихотические, психические и психосоматические расстройства, включающие проявления астенического спектра: соматогенная астения, нозогенные астеноневротические и асте-нодепрессивные реакции, квалифицируемые в соответствии с диагнозами Международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) и оригинальной систематикой психических расстройств в общей медицине [1];
• тяжесть астенических расстройств не менее 3 баллов по шкале общего клинического впечатления (CGI) на момент включения;
• не менее 5 баллов по визуальной аналоговой шкале для определения параметров астении (VAS-A). Экспертная оценка состояния пациента, включая
диагностику астенических нарушений, проводилась по результатам психометрического скрининга и совместного заключения кардиолога и психиатра после клинического и лабораторного обследования. В качестве психометрического инструмента выбраны шкалы, содержащие объективные и субъективные оценки степени выраженности и клинических особенностей астении и ассоциированных психопатологических нарушений (невротической депрессии, соматоформных нарушений): MFI-20, VAS-A, HADS. Для общей оценки выраженности астенических расстройств на момент скрининга, рандомизации и в динамике на фоне лечения во время всех визитов применялась шкала общего клинического впечатления (CGI: CGI-I и CGI-S), дополнявшаяся субъективной шкалой общего клинического впечатления, заполняемой самим пациентом (PGI). Кроме того, с помощью опросника SF-36 исследовано качество жизни больных путем сравнения исходных и заключительных показателей.
Рандомизированное контролируемое открытое исследование проводилось с формированием основной и контрольной групп. Продолжительность терапевтической фазы в обеих группах составила 4 нед. В основной группе (58 пациентов) назначался Ладастен в дозе 100—150 мг/сут (1 или 2 приема: ут-
Таблица 1. Сравнительные характеристики пациентов в основной и контрольной группах: социодемографические и клинические параметры
Показатель Пациенты, получающие базисную терапию + Ладастен (n=58) Пациенты, получающие базисную кардиотропную терапию (n=32) Р
n % в выборке n % в выборке
Возраст, лет (m±sd) 64,2±9,1 64,3±6,7 н.д.
Мужчины 26 44,8 17 53,1 н.д.
Женщины 32 55,2 15 46,9 н.д.
Сопутствующие соматические заболевания* 46 79,3 25 78,1 н.д.
Продолжительность соматического заболевания, лет (m±sd) 8,3±7,6 6,3±4,5 н.д.
Наличие оперативных вмешательство по основному заболеванию 17 29,3 12 37,5 н.д.
Доля инвалидов по соматическому диагнозу 27 46,6 9 28,1 н.д.
Примечание. *В том числе дисциркуляторная энцефалопатия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, хронические обструктивные бронхолегочные заболевания, сахарный диабет типа 2, хронический холецистит/панкреатит.
ром и днем) в сочетании с базисными кардиотроп-ными медикаментами, составляющими стабильную схему терапии ССЗ. У всех больных основной группы начальная суточная доза Ладастена составляла 100 мг. После 2 нед терапии (на 4-м визите) одному больному суточное количество препарата было временно снижено до 50 мг/сут вследствие развившегося на фоне его приема транзиторного обострения хронического гастрита (связь с приемом Ладастена не выявлена) с последующим возвращением к первоначальной дозе. На 2-й (4-й визит) и 3-й (5-й визит) неделях терапии 12 больным доза Ладастена была повышена до 150 мг/сут в связи с сохраняющейся значительной выраженностью астенических расстройств и недостаточной эффективностью лечения. Все включенные в основную группу больные завершили исследование. В контрольной группе (32 пациента) осуществлялась только базисная кар-диотропная терапия без назначения Ладастена.
Статистический анализ осуществлен с помощью лицензионного статистического пакета «Statistica 6.0» на общей выборке (n=90), включившей группы пациентов, которые прошли курс терапии Ладастеном, а также больных, взятых для контроля и прошедших все визиты.
Характеристика выборки исследования
Сравнение социодемографических характеристик долевого распределения соматических синдромов и клинической структуры астенических нарушений в целом свидетельствуют о сопоставимости по этим параметрам основной и контрольной группы (табл. 1). Выявленные отличия касаются распределения по полу: женщины/мужчины 2:1 и 1:2 в основной и контрольной группах соответственно.
В группе пациентов, получавших терапию Ладастеном, отмечено следующее распределение по клиническим формам ИБС: стенокардия напряжения II ФК -16 (27,6%) пациентов; стенокардия напряжения III ФК - 16 (27,6%) пациентов; постинфарктный кардиосклероз (включая как больных с постинфарктной аневризмой, так и без нее) - 12 (20,7%) пациентов; хроническая ИБС (включая пациентов с нарушениями ритма сердца) - 14 (24,1%) человек. Всего фибрилляция предсердий отмечена у 15 (25,9%) пациентов: пароксизмальная форма - у 9 (15,5%) больных, постоянная форма - у 6 (10,3%) больных. ХСН в стадии IIA отмечена у 7 (12,1%) больных. Гипертоническая болезнь выявлена у 38 (65,5%) пациентов: II ста-
дия - у 28 (48,3%) больных, III стадия - у 10 (17,2%) больных. Хирургическое лечение ИБС проведено 17 (29,3%) пациентам.
В контрольной группе отмечено относительно сходное с основной распределение по формам ИБС: стенокардия напряжения II ФК - 11 (34,4%) больных, стенокардия напряжения II ФК - 8 (25,0%) больных; постинфарктный кардиосклероз - 7 (21,9%) больных, хроническая ИБС (включая пациентов с нарушениями ритма сердца) - 6 (18,9%) больных. Фибрилляции предсердий выявлены у 7 (21,9%) больных: пароксизмальная форма - у 5 (15,6%), постоянная - у 2 (6,3%) больных. ХСН в стадии ПА выявлена у 3 (9,3%) пациентов. Гипертоническая болезнь отмечена у 23 (71,9%) пациентов: II стадия - у 15 (46,9%), III стадия -у 8 (25,0%) больных. Хирургическое лечение ИБС проведено 12 (37,5%) пациентам.
Данные табл. 2, позволяющие сравнить распределение астенических расстройств в основной и контрольной группах (включая психометрические показатели во время стартового визита), могут интерпретироваться в плане отсутствия значимых различий перед началом терапии. Наиболее часто в обеих группах отмечалась соматогенная астения различной степени тяжести.
Таким образом, группы оказались сопоставимы по распределению астенических расстройств в соответствии с данными основных клинических и психометрических параметров.
Результаты исследования
Оценка эффективности терапии
По результатам лечения пациентов основной и контрольной групп больных с ИБС (в том числе со-четанные формы с ХСН и гипертонической болезнью) и коморбидными астеническими расстройствами получены следующие сведения об эффективности Ладастена. Данные, представленные на рис. 1, наглядно демонстрируют, что средние значения суммарного группового балла по шкале оценки астении MFI-20 и средние групповые баллы по 5 субшкалам в ходе терапии Ладастеном к окончанию лечения в обеих группах статистически значимо снижаются по сравнению со стартовым визитом. Однако редукция расстройств в контрольной и основной группах идет разными темпами. Средние групповые баллы по субшкалам, а также сумма баллов по шкале оценки астении MFI-20 в основной группе в ходе терапии статистически значимо снижается по сравнению со стар-
Таблица 2. Сравнительные характеристики астенических расстройств в основной и контрольной группах
Показатель Пациенты, получающие базисную кардиотропную терапию + Ладастен (n=58) Пациенты, получающие базисную кардиотропную терапию (п=32) Р
n % в выборке n % в выборке
Диагноз
Соматогенная астения 44 75,9% 26 81,3% н.д.
Нозогенная реакция или развитие 14 24,1% 6 18,7% н.д.
Оценка тяжести астении по шкале CGI-S при включении
Болезнь средней тяжести 48 82,8% 24 75,0% н.д.
Значительно и тяжело болен 10 17,2% 8 25,0% н.д.
Сходный средний суммарный балл по 1УИ-20 74,0±11,7 72,5±13,6 н.д.
Рис. 1. Динамика доли больных с клинически выраженной астенией (60 баллов и более по общей шкале MFI-20), *р<0,01.
* 100 -
2-й визит 6-й визит
□ Ладастен я Контроль
товым визитом с очень большой степенью достоверности (р<0,01), начиная с 1-й недели терапии (3-й визит). Достоверное (р<0,05) снижение баллов в группе контроля наблюдается через 2 нед сомато-тропной терапии по субшкалам и суммарному показателю, кроме субшкал «снижение мотивации» и «психическая астения». Статистически значимые различия между основной и контрольной группами регистрируются на 2-й неделе терапии (4-й визит) по суммарному показателю и всем субшкалам теста, кроме субшкалы «психическая астения»1, сохраняются до конца терапии.
Снижение среднего суммарного балла (рис. 1) по всем шкалам VAS-А в основной группе по сравнению с исходным значением было статистически значимо с большой степенью достоверности (шкала «физическая астения» - р=0,001, шкала «психическая астения» - р=0,012, шкала «социальное функционирование» - р=0,001) уже на 1-й неделе терапии (3-й визит). Достоверное снижение среднего балла в контрольной группе достигается по шкале «физичекая астения» (р=0,001) только через 2 нед соматотроп-ной терапии и сохраняется до конца лечения на том же уровне, достоверное улучшение по шкале «психическая астения» регистрируется лишь на 6-м визите (р=0,46). Различия между основной и контрольной группами регистрируются на 2-й неделе терапии (4-й визит): шкала «физическая астения» (р=0,023), шкала «психическая астения» (р=0,011), шкала «социальное функционирование» (р=0,018).
Анализ динамики показателей самооценки по шкалам MFI-20 и VAS-А согласован с клинической оценкой экспертов, свидетельствующей о быстрой и сбалансированной редукции различных составляющих астении в основной группе. Больные с соматогенной астенией отмечали быстрое исчезновение выраженной физической истощаемости, что позволило им справляться с дозированными в соответствии с реабилитационным процессом нагрузками. На фоне эффективной терапии заметно увеличивалась активность больных в первой половине дня (уменьшалось количество жалоб, связанных с различными проявлениями астении). В вечернее время заметного снижения активности не отмечалось. Большинство пациентов достаточно быстро восстанавливали навыки самообслуживания и повседневной деятельности.
Изучение эффективности Ладастена представляло интерес также в связи с наличием у препарата анк-сиолитических свойств. При исходной оценке психического состояния помимо астенических расстройств у больных обеих групп выявлены депрессивные и тревожные проявления. Данные оценки по субшкалам «депрессия» и «тревога» HADS в обеих группах свидетельствуют об исходной субсиндро-мальной степени их выраженности, не достигающей завершенных психопатологических феноменов. По завершении терапии наблюдается статистически значимая редукция среднего суммарного балла по обеим субшкалам в основной группе (р<0,0001), а также клинически значимое улучшение (снижение среднего балла менее 7) по субшкале «депрессия». Межгрупповые различия финальных показателей обеих субшкал в основной и контрольной группах также являются статистически значимыми (р<0,0001).
Переходя к данным, касающимся общей оценки астенических нарушений, следует отметить показатели динамики среднего суммарного балла по шкале С01^. Статистически значимое улучшение с очень большой степенью достоверности (р<0,0001) по субшкале С01^ достигалось на 2-й неделе терапии Ладастеном в основной группе (4-й визит). Межгрупповые различия также регистрировались на 2-й неделе терапии (4-й визит, р<0,0001). Статистически достоверное улучшение в контрольной группе наступало лишь через 4 нед
1Следует отметить исходно низкие (клинически незначимые - менее 12) баллы по субшкале «психическая астения» в обеих группах, что соответствует особенностям выборки с астеническими расстройствами соматогенного генеза.
Рис. 2. Доля (%) респондеров по шкале CGI-S («не болен» или «пограничное состояние») через 4 нед терапии в основной группе.
■ Рвспондеры □ Нонрвспондвры
Рис. 3. Динамика доли больных (%) с достоверным улучшением в ходе терапии Ладастеном, по данным CGI-I.
100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0
3-й визит 4-й ВИЗИТ 6-й визит
—#— Ладастен 12,1 55,2 64,5
■ Контроль 6.3 9,4 37.5
терапии (6-й визит, р<0,01). Если в начале лечения исходный балл в обеих группах свидетельствовал о преобладании умеренно выраженных астенических нарушений, то через 2 нед терапии в основной выборке отмечено существенное улучшение с преобладанием «пограничных» или «легкой степени» нарушений. Через 4 нед терапии в основной группе доля больных, состояние которых квалифицировалось по С01^ как «не болен» или «пограничное», достигала 74,1% (рис. 2). В целом с учетом всех респондеров, т.е. больных, ответивших на лечение (оценка по С01^ включает «не болен», «пограничное состояние», «легко болен»), их доля составила 91,4%.
Анализ динамики показателей по субшкале С01-1 (рис. 3) также выявил значимый прирост доли больных с «выраженным» и «очень выраженным» улучшением по шкале СОЫ, наблюдавшийся во время 4-го визита по сравнению с 1-й неделей терапии (3-й визит, р<0,0001) в основной группе. Статистически достоверное увеличение числа респондеров в контрольной группе наблюдалось к концу лечения (р<0,01). Межгрупповые различия регистрировались на 1-й неделе терапии и продолжали нарастать в ходе лечения (р<0,0001). Через 4 нед терапии доля больных, изменение состояния которых квалифицировалось по С01-1 как улучшение «выраженное» и «очень выраженное», составила 84,5% (рис. 2, 3).
Также задачей исследования являлось изучение влияния терапии астенических расстройств Ладастеном на качество жизни больных с кардиологической патологией. Во время завершающего визита по всем субшкалам опросника качества жизни SF-36 в обеих группах обнаружено значимое (р<0,05) повышение показателей качества жизни, при этом выявлено достоверное различие по всем показателям шкалы в основной и контрольной группах (р<0,05). Полученные результаты свидетельствуют о положительном влиянии дополнительной терапии Ладастеном не только на различные сферы жизнедеятельности пациентов, но и на интегральный показатель качества жизни.
В целом результаты настоящего исследования свидетельствуют о выявленных статистически значимых различиях между основной и контрольной группами по экспертной и субъективной оценкам астенических проявлений, а также качества жизни на заключительном визите: более существенное улучшение показателей в группе пациентов, получавших Ладастен. Сравнение динамики
среднего балла по шкале Р01, отражающего субъективную оценку степени улучшения состояния самим больным, и динамики экспертной оценки по С01-1 показало высокую согласованность мнений врача и пациента об эффективности Ладастена. К концу лечения (28-й день) у 81,0% больных основной группы отмечено совпадение с мнением врача о степени улучшения в результате терапии. По данным эксперной оценки, в группе получавших Ладастен отмечена стабильность отношения больных к соблюдению рекомендованной соматотроп-ной терапии. Наряду с этим необходимо отметить высокую комплаентность при приеме Ладастена, что является отражением ряда наблюдаемых позитивных тенденций (в том числе быстрой редукции соматических жалоб, очевидно, носящих функциональный органоневротический характер), связанных с целенаправленным лечением астении. Приверженность терапии и соблюдение медицинских рекомендаций в свою очередь обеспечивают существенное повышение возможности социально-профессиональной адаптации и качества жизни больных с ИБС.
Оценка переносимости и безопасности
С целью оценки переносимости и безопасности (табл. 3) проводилось комплексное лабораторное (клиническое, биохимическое) и специализированное кардиологическое обследование, включающее суточный мониторинг ЭКГ и АД, а также эхокардио-графическое исследование.
В табл. 3 представлены средние значения исходных и заключительных параметров, сравнение которых свидетельствует о том, что Ладастен не влияет на абсолютное большинство показателей клинического и биохимического анализа крови. Отсутствие значимой динамики исследованных параметров в ходе терапии свидетельствует о высокой безопасности Ладастена для изученной группы больных ИБС. Обнаруженные статистические различия ограничиваются показателями «гемоглобин» (в ходе терапии наблюдается повышение уровня гемоглобина), а также «конечный систолический размер» (по данным эхокардиографии), что, по мнению экспертов-кардиологов, не является клинически значим.
Оценка переносимости Ладастена путем регистрации нежелательных явлений, возникших в ходе терапии, свидетельствует об их относительно невысокой частоте. При этом такие нежелательные явления, как
Таблица 3. Сравнительная оценка средних значений исходных и заключительных лабораторных и инструментальных показателей в группе больных, получавших Ладастен
Показатель До лечения После лечения Р
Гемоглобин, г/дл 135,4±11,3 138,7±11,4 0,014
Лейкоциты, х109/л 7,0±2,0 7,0±1,8 н.д.
СОЭ, мм/ч 14,8±9,5 12,2±8,0 н.д.
Тромбоциты, х109/л 229,6±60,4 230,1±50,2 н.д.
Общий холестерин, мг/дл 5,6±1,5 5,4±1,4 н.д.
Креатинин, мкмоль/л 93,7±22,4 90,7±15,7 н.д.
Глюкоза, ммоль/л 5,8±0,9 5,9±1,1 н.д.
АСТ, ед/л 22,9±7,9 22,4±11,9 н.д.
АЛТ, ед/л 25,4±13,5 23,3±5,7 н.д.
ЧСС, уд/мин 69,4±9,5 68,6±8,0 н.д.
Холестерин, ммоль/л 5,7±1,8 5,9±1,9 н.д.
ЖЭС 140,4±287,0 192,4±353,1 н.д.
НЖЭС 453,7±937,5 583,8±1296,3 н.д.
КСР, см 32,3±2,4 32,8±2,9 0,014
КДР, см 48,3±3,4 49,1±3,1 н.д.
ЛП, см 41,0±3,3 41,3±2,9 н.д.
ТМЖП, см 11,2±1,1 11,4±1,0 н.д.
ТЗСЛЖ, см 11,0±1,0 11,2±0,9 н.д.
Е/А 0,8±0,3 0,8±0,2 н.д.
Фракция выброса 55,5±5,4 55,4±4,9 н.д.
Примечание. ЖЭС - желудочковые экстрасистолы, НЖЭС - наджелудочковые экстрасистолы, КСР - конечный систолический размер, КДР -конечный диастолический размер, ЛП - левое предсердие, ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки, ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка, Е/А - отношение скорости раннего наполнения (Е) к скорости позднего наполнения (А) трансмитрального кровотока. НД -недостоверно.
повышение АД и головная боль, следует оценивать с учетом особенностей соматической почвы больных, включенных в исследование.
Повышение активности в вечернее время и расстройство засыпания, отмеченные в одном случае, были связаны с динамикой конституциональной циклотимии. Анксиолитические свойства препарата, носящие селективный характер, не сопровождались миорелаксирующими и седативными побочными эффектами.
В данном исследовании не получено данных о связи нежелательных явлений с комбинированной со-матотропной терапией и приемом Ладастена. Таким образом, в целом подтверждена хорошая переносимость препарата при его использовании в сочетании со стандартными кардиотропными средствами, назначаемыми этой категории больных.
Заключение
Ладастен является эффективным препаратом для лечения астенических расстройств, формирующихся при сердечно-сосудистой патологии (ИБС, гипертоническая болезнь): соматогенной астении, астено-невротических и астенодепрессивных расстройствах. Доля респондеров, ответивших на лечение, среди больных с астеническими расстройствами составляет более 80% (91,4% по данным С01^; 84,5% -С01-1; 81,0% - Р01), в том числе более 30% - лица, достигшие полной ремиссии за 4 нед терапии.
Терапия с использованием Ладастена способствует быстрой редукции не только расстройств астенического спектра, но также легких и субсиндромаль-ных тревожно-депрессивных и соматоформных
проявлений, сочетающихся с астеническими нарушениями в структуре непсихотической психической патологии.
В качестве преимущества использования Ладастена в общемедицинской практике выступает высокая согласованность субъективных (мнение пациента) и объективных (мнение врача) оценок результатов терапии (высокая степень совпадения данных по оценкам терапевтической динамики шкал С01-1 и Р01), что в сочетании с хорошей переносимостью позволяет прогнозировать высокую комплаентность больных при приеме препарата.
Оценка возможностей присоединения Ладастена к схемам сочетанной соматотропной терапии подтвердила безопасность использования этого препарата в комплексном лечении больных с сердечно-сосудистой патологией. Оценка переносимости Ладастена выявила низкую частоту нежелательных явлений, связанных с его приемом. Серьезных нежелательных явлений не зафиксировано. Побочные эффекты не являлись причиной досрочного прерывания терапии.
Своевременная терапия астенических нарушений обусловливает комплексное повышение качества жизни больных ССЗ. Без специализированной терапии редукция астенических нарушений замедлена, что не только влияет на общее состояние и препятствует реабилитационному процессу, но и затрудняет адекватное ситуации восстановление привычного уровня функционирования.
Обобщая данные, полученные при проведении исследования ЭТАЛОН, следует отметить сопоставимость данных исследования с результатами, получен-
ными ранее [12, 14, 16], что позволяет рекомендовать применение Ладастена в стационарных и амбулаторных условиях для лечения широкого круга астенических нарушений у пациентов с ССЗ.
Литература
1. Смулевич АБ, Андрющенко АВ., БесковаДА. Клинико-эпиде-миологическая программа «СИНТЕЗ: распространенность и структура психических расстройств в общей медицине (актуальные вопросы и перспективы). В кн. Психические расстройства в клинической практике. М, 2011; с. 230-310.
2. Benninghoven D, Kaduk A, Wiegand U et al. Influence of anxiety on the course of heart disease after acute myocardial infarction -risk factor or protective function? Psychother Psychosom 2006; 75 (1): 56-61.
3. Ustun TB, Sartorius N. Mental illness in general health care: an international study. Chichester 1995:378.
4. СмулевичАБ, СыркинАЛ. Психокардиология. М, 2005.
5. Чазов ЕИ, Оганов РГ., Погосова ГВ. и др. Клинико-эпидемио-логическая программа изучения депрессии в кардиологической практике: у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца (КООРДИНАТА):результаты многоцентрового исследования. Кардиология. 2007:3.
6. Khan A et al. Placebo Response and Antidepressant Clinical Trial outcome.]Nervous Mental Dis 2003; 19:211-8.
7. Kroenke KJacksonJL, Chamberlin], Depressive and anxiety disorders in patients presenting with physical complaints: clinical predictors and outcome. Am]Med 1997; 103:339-47.
8. Белокрылова М.Ф. Психосоматические расстройства сердечно-сосудистой системы (клинические, социально-психологические и реабилитационные аспекты). Автореф. дис.... д-ра мед. наук. Томск, 2000.
9. Смулевич АБ., Дубницкая ЭБ. Астения и коморбидные психические расстройства. Психиатр. и психофармакотер. 2009; 4:4-710. Ormel J, Von Korff M, Burger H et al. Mental disorders among persons with heart disease - results from World Mental Health surveys. GenHospPsychiatry 2007; 29 (4): 325-34.
11. Аведисова АС. Антиастенические препараты как терапия первого выбора при астенических расстройствах. Рус. мед. журн. 2004; 12 (22): 1290-2.
12. Аведисова АС., Куликова ТЮ., Михайлова ОИ. Безопасность и терапевтическая эффективность препарата Ладастен у больных с неврастенией и соматогенной астенией. Психические расстройства в общей медицине. 2009; 1:57-61.
13. Вознесенская ТГ, Фокина НМ, Чубарь АВ., Карпова ГИ. Эффективность Ладастена в терапии астенических расстройств у пациентов с психовегетативным синдромом. Cons.Med.2010; 12 (2): 64-71.
14. Незнамов Г.Г., Сюняков СА., Телешова Е.С. и др. Новый препарат со стимулирующими и анксиолитическими свойствами Ладастен при лечении неврастении (результаты сравнительного клинического исследования с плацебо). Журн. неврол. и психиатр. им. С.СКорсакова. 2009; 109 (5): 20-6.
15. Смулевич АБ, Андрющенко АВ., БесковаДА Новый подход к терапии неврастении и соматогенной астении (результаты многоцентрового исследования эффективности и безопасности Ладастена). Психиатр. и психофармакотер. 2009; 1:18-26.
16. Сафарова Т.П. Клинико-фармакологическое обоснование дифференцированной психофармакотерапии больных с астеническими расстройствами. Автореф. дис.... канд. мед. наук. М, 1997.
БЫСТРОЕ И БЕЗОПАСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ АСТЕНИИ
Ладастен® обладает уникальным спектром фармакологической активности, что обеспечивает эффективное воздействие на все проявления астенического синдрома.
Ладастен® применяется при астенических состояниях различного генеза, в том числе соматогенных и после перенесенных инфекционных заболеваний.
www.ladasten.ru
ГУ повышает г* устраняет дневную & восстанавливает
работоспособность сонливость активность
