CC BY
0
https://doi.org/10.35754/0234-5730-2023-68-4-520-529
■ ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА МЕК-КИНАЗЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОЛОСАТОКЛЕТОЧНОГО ЛЕЙКОЗА
Аль-Ради Л.С., Смирнова С.Ю.*, Моисеева Т.Н., Якутик И.А., Судариков А.Б., Гурьянова М.А., Грибанова Е.О., Двирнык В.Н., Ковригина А.М.
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 125167 г. Москва, Россия
BY 4.0
Введение. Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) — хроническое индолентное В-клеточное лимфопролиферативное заболевание. Несмотря на достигнутые успехи в лечении, остается группа больных с резистентным/рецидивирующим (Р/Р) течением заболевания, короткой ремиссией после проведения лечения, с противопоказаниями к проведению стандартного лечения. Применение ингибитора пути RAS-RAF-MEK-ERK при маркерной мутации V600E гена BRAF может оказаться эффективной опцией лечения при Р/Р течении ВКЛ.
Цель — представить результаты применения ингибитора MEK-киназы траметиниба для лечения больных ВКЛ. Основные сведения. Ингибитор MEK-киназы траметиниб применяли в дозе 1 мг/сут в течение 3 мес. у 3 больных. У 2 из 3 больных траметиниб позволил осуществить подготовительный этап перед проведением основного курса лечения кладрибином, у одной больной с Р/Р течением ВКЛ монотерапия траметинибом позволила достичь хорошей частичной ремиссии, продолжается прием траметиниба без ухудшения качества жизни.
Заключение. Лечение траметинибом может использоваться как подготовительный этап у больных ВКЛ без мутации BRAF и как основная противоопухолевая терапия у больных с Р/Р ВКЛ. Препарат эффективен даже при отсутствии мутаций гена MAP2K1. Монотерапия траметинибом может быть эффективна при применении препарата в сниженной дозировке (1 мг/сут или 1 мг через день).
Ключевые слова: волосатоклеточный лейкоз, траметиниб, ингибитор MEK-киназы, резистентное, рецидивирующее течение ВКЛ Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Финансирование: исследование не имело спонсорской поддержки.
Для цитирования: Аль-Ради Л.С., Смирнова С.Ю., Моисеева Т.Н., Якутик И.А., Судариков А.Б., Гурьянова М.А., Грибанова Е.О., Двирнык В.Н., Ковригина А.М. Применение ингибитора МЕК-киназы для лечения волосатоклеточного лейкоза. Гематология и трансфузиология. 2023; 68(4):520-529. https://doi.org/10.35754/0234-5730-2022-68-4-520-529
Introduction. Hairy cell leukemia (HCL) is a chronic indolent B-cell lymphoproliferative disease with a good response to treatment in most cases. However, despite successful treatment, there remains a group of patients with a resistant/recurrent course of the disease, a short remission after treatment, and with contraindications to standard therapy. The use of the RAS-RAF-MEK-ERK pathway inhibitor in the V600E marker mutation of the BRAF gene may prove to be an effective treatment option for complicated/resistant cases of HCL.
Aim — to present the results of the use MEK-kinase inhibitor trametinib in the treatment of HCL.
Main findings. The MEK-kinase inhibitor trametinib was used at a dose of 1 mg/day for 3 months in three patients. In two patients trametinib was used as preliminary stage before the main course of treatment with cladribine. In one patient with a resistant/relapsing course of HCL, trametinib monotherapy made it possible to achieve a good partial remission, and the treatment continues without a decrease in the quality of life.
Conclusion. Trametinib can be used as a preliminary stage before analogous purine treatment in patients with HCL without the BRAF V600E mutation, in a case of deep neutropenia or infectious complications, and as the main antitumor therapy in patients with resistant/recurrent HCL. Trametinib is effective in the absence of the MAP2K1 mutations. Trametinib monotherapy can be effective at a reduced dosage (1 mg/day or 1 mg every other day).
Keywords: hairy cell leukemia, trametinib, MEK kinase inhibitor, resistant, recurrent HCL Conflict of interests: the authors declare no conflict of interest. Financial disclosure: the study had no sponsorship.
For citation: Al-Radi L.S., Smirnova S.Yu., Moiseeva T.N., Yakutik I.A., Sudarikov A.B., Guryanova M.A., Gribanova E.O., Dvirnyk E.N., Kovrigina A.M. MEK-kinase Inhibitor as a treatment option for hairy cell leukemia. Russian Journal of Hematology and Transfusiology (Gematologiya i transfuziologiya). 2023;68(4):520-529 (in Russian). https://doi.org/10.35754/0234-5730-2022-68-4-520-529
MEK-KINASE INHIBITOR AS A TREATMENT OPTION FOR HAIRY CELL LEUKEMIA
Al-Radi L.S., Smirnova S.Yu.*, Moiseeva T.N., Yakutik I.A., Sudarikov A.B., Guryanova M.A., Gribanova E.O., Dvirnyk E.N., Kovrigina A.M.
National Medical Research Center for Hematology, 125167 Moscow, Russian Federation
ABSTRACT
Введение
Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) — это хроническое индолентное В-клеточное лимфопролифе-ративное заболевание, которое характеризуется преимущественным поражением костного мозга и селезенки и, как следствие, одно-, двух- или трехрост-ковой цитопенией, лимфоцитозом и спленомегалией [1]. Интерферон-а (ИФ-а) был первым эффективным препаратом для лечения ВКЛ, однако медиана безрецидивной выживаемости (БРВ) при его применении не превышала 3 лет [2]. Несмотря на это в современной практике ИФ-а остается единственной опцией при лечении беременных женщин с ВКЛ [3] и важной опцией лечения всех больных, у которых на момент
диагностики ВКЛ имеется глубокая нейтропения. Проведение короткого 3—4-месячного курса терапии ИФ -а обеспечивает «подготовительный этап» и предотвращает развитие глубокой нейтропении и агра-нулоцитоза, которые являются частым осложнением основного курса терапии — применения аналогов пуринов [4, 5]. Лечение аналогами пуринов (кладриби-ном, пентастатином) является «золотым стандартом» терапии ВКЛ, при котором 70—90 % больных достигают полной ремиссии (ПР) заболевания и наблюдаются без лечения более 10 лет [6—11]. Сочетание аналогов пурина с моноклональным анти-С020 антителом (ритуксимаб) позволяет достичь МОБ (минимальная
остаточная болезнь) — негативной ремиссии заболевания у 92—97 % больных [12, 13]. Несмотря на достигнутые результаты лечения больных ВКЛ, остается группа больных с резистентным/рецидивирующим (Р/Р) течением заболевания, короткой ремиссией после лечения кладрибином, а также с противопоказаниями к проведению стандартного лечения в виде последовательного применения ИФ-а и кладрибина. Последние годы в лечении таких форм заболевания применяют ингибитор BRAF-киназы вемурафениб [14—17], однако есть категория больных, которым применить вемурафениб невозможно ввиду отсутствия мутации гена BRAF или индивидуальной непереносимости вемурафени-ба. В этих случаях возможно применение ингибитора MEK-киназы (траметиниба или кобиметиниба), однако данные о монотерапии ингибиторами MEK-киназы при ВКЛ крайне ограничены.
Цель настоящего сообщения — представить результаты применения ингибитора MEK-киназы трамети-ниба для лечения больных ВКЛ.
Клиническое наблюдение 1
Больной Н., мужчина 1944 года рождения, в мае 2022 г. ему, согласно критериям классификации ВОЗ [1], был установлен диагноз «ВКЛ, классическая форма с наличием мутации V600E гена BRAF». На момент установления диагноза состояние больного было крайне тяжелым, что было обусловлено длительно сохраняющейся фебрильной лихорадкой, тяжелыми инфекционными осложнениями (тотальная двусторонняя пневмония с эмфизематозно-буллезными изменениями легочной ткани, дыхательная недостаточность, проявлявшаяся одышкой более 30 дыханий в покое), гипоксемией, сопутствующей кардиальной патологией (постинфарктный кардиосклероз, артери-
s ч
Л GQ —
ШЛрЛЖСЕШМЙ
гриппö-
подобныб
синдром
aevere flu-like
syndrome
# 4>
трамстшшб I мг/сут rrtmielinib 1 mg/dqy
г,'
-—лейкоциты — пе&грофилы ÍVBC neutraphyls
Дна ai Eslilla криви Otile, of blood test
Рисунок
рапии Figure 1.
1. Изменения количества лейкоцитов у больного Н. при проведении те-Dynamics of WBC during the therapy of patient N.
альная гипертония 2 стадии 2 степени высокого риска сердечно-сосудистых осложнений, пароксизмальная форма суправентрикулярной тахикардии, пароксизмальная форма фибрилляции предсердий, легочная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность III функционального класса), снижением бел-ково-синтетической функции печени (протромбин по Квику 54 %, альбумин 23 г/л, отеки стоп и голеней до колена), анемией (гемоглобин 87 г/л), тромбоцито-пенией (тромбоциты 110х109/л), агранулоцитозом (лейкоциты 0,68х109/л).
Учитывая тяжесть состояния больного, наличие мутации V600E гена BRAF, невозможность проведения терапии кладрибином, была предпринята попытка монотерапии вемурафенибом в дозе 240 мг/сут., которая была прервана через 10 дней в связи с выраженными побочными эффектами со стороны кожных покровов (эритематозная сливная генерализованная сыпь ярко-красного цвета на коже спины, живота, поясницы, верхних и нижних конечностей). Далее в течение месяца проводили терапию ИФ-а в дозе 1—2 млн МЕ/сутки, однако переносимость препарата была крайне неудовлетворительная, отмечался выраженный гриппопо-добный синдром. В результате массивной противоми-кробной терапии проявления тотальной двусторонней пневмонии разрешились, однако восстановления показателей нейтрофилов не отмечено (рис. 1).
Учитывая неудовлетворительную переносимость ингибитора BRAF-киназы вемурафениба, сохраняющуюся лейкопению (0,87х109/л) и крайне плохую переносимость терапии ИФ-а, с целью подавления пути RAS-RAF-MEK-ERK в качестве альтернативного лечения была проведена терапия ингибитором МЕК-киназы траметинибом в дозе 1 мг/сутки. В результате лечения через 18 дней отмечена тенденция к повышению количества лейкоцитов до 2,32х109/л и нейтрофилов до 1,86х109/л, а к 24-му дню терапии — восстановление количества лейкоцитов и нейтрофилов до нормальных значений (4,25х109/л и 2,1х109/л, соответственно). Через 70 дней отмечена нормализация показателей гемограммы (гемоглобин 134 г/л, лейкоциты 5,45х109/л, тромбоциты 213х109/л, нейтрофилы 3,92х109/л), что позволило провести курс терапии кладрибином в дозе 0,14 мг/кг в сутки в течение 5 дней (суммарно 40 мг).
В настоящее время у больного сохраняется ремиссии заболевания. Ретроспективно на архивном материале костного мозга, полученном при диагностике заболевания до начала терапии, выполнено дополнительное молекулярное исследование, мутаций гена MAP2K1 не обнаружено.
Клиническое наблюдение 2
Больная Ч, 1955 года рождения. В июле 2014 г. у нее впервые выявлены тромбоцитопения (85х109/л) и спле-номегалия (188х42 мм). При обследовании больной
по данным гистологического исследования трепаноби-оптата костного мозга признаков костномозгового поражения не обнаружено, однако при иммуногистохи-мическом (ИГХ) исследовании выявлена выраженная интерстициальная инфильтрация клетками лимфо-идного ряда, мономорфно экспрессирующими 0020, СВ79а; в миелограмме лимфоциты составляли 17,2 %. В материале костного мозга мутация V600E гена BRAF не обнаружена, выявлена В-клеточная клональность по генам тяжелой цепи иммуноглобулина. В декабре 2014 г. по данным компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости размеры селезенки составили 270x98 мм. В феврале 2015 г. выполнена спленэкто-мия, удалена селезенка массой 4 кг, размеры органа 30x19x10 см. На основании гистологического и ИГХ исследований селезенки (СВ20++, ВВА.44+, ТКАР+, Аппехт1+, СВ25+, р53+, СВ11е+, СВ123+), повторного гистологического исследовании и иммунофенотипи-рования (ИФТ) костного мозга (С020+(Ы^Ь), СВ23-, СВ10-, СВ103+, СВ11е+, СВ25+, ЬА1К;1+), молекулярного исследования (мутация V600E гена BRAF не обнаружена, однако выявлена мутация гена МАР2К1) установлен диагноз «ВКЛ, классическая форма», но без мутации V600E гена BRAF.
До 2017 г. у больной сохранялась клинико-гемато-логическая ремиссия заболевания (показатели лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина были в пределах референсных значений). С конца 2017 г. при контроле гемограммы в течение года отмечено постепенное нара-
стание лейкоцитоза до 52,6х109/л, лимфоцитоза до 80 % за счет «ворсинчатых» лимфоцитов, снижение концентрации гемоглобина до 100 г/л, количество тромбоцитов сохранялось нормальным (рис. 2). При физикальном обследовании у больной отмечено появление шейной лимфаденопатии слева до 1—1,5 см, по данным компьютерной томографии (КТ) органов брюшной полости обнаружена множественная мелкая внутрибрюшная лимфаденопатия. При ИФТ периферической крови и костного мозга подтвержден рецидив ВКЛ — выявлена моноклональная пролиферация В-лимфоцитов с иммунофенотипом СВ19к+СВ5+СВ23-СВ20+СВ43-СВ10-СВ200+СВ11е+СВ25+СВ103+. Мутация V600E гена BRAF в периферической крови и материале костного мозга (повторно) не выявлена. Мутаций гена ЮНУ не обнаружено, выявлен вариант перестройки V- генов тяжелой цепи иммуноглобулинов VH4-34 (ЮНУ4-34).
В течение 3 мес. проведена терапия ИФ-а в дозе 3 млн ЕД подкожно 3 раза в неделю, которая привела к уменьшению лейкоцитоза до 20,0х109/л, лимфо-цитоза — до 55 %, однако отмечено увеличение надключичного лимфатического узла слева (по данным ультразвукового исследования (УЗИ) лимфатический узел был размерами 20x12 мм, в нем сохранялся активный кровоток). С целью уточнения диагноза выполнена биопсия надключичного лимфатического узла слева, по данным гистологического исследования — лимфатический узел с нарушенной гистоархи-тектоникой за счет рыхлой диффузной инфильтрации
Рисунок 2. Изменения количества лейкоцитов у больной Ч. при проведении терапии Figure 2. Dynamics of WBC during the therapy of patient Ch.
лимфоидными клетками небольших размеров с округло-овальными и неправильной/бобовидной формы ядрами, умеренной выраженной светлой цитоплазмой, что характеризовало субстрат ВКЛ.
В дальнейшем проведено лечение кладрибином в дозе 0,14 мг/кг в сутки в течение 5 дней (суммарная доза 42 мг). После окончания терапии отмечено снижение лейкоцитоза до 5,7х109/л, лимфоцитоза — до 12 %. С целью консолидации полученного эффекта выполнено введение ритуксимаба по 600 мг дважды с интервалом 3 мес. Через 6 месяцев после второго введения ритук-симаба вновь отмечена прогрессия ВКЛ — лейкоцитоз 14х109/л, появление «ворсинчатых» лимфоцитов в периферической крови 6 %. По данным гистологического, ИФТ исследований костного мозга подтверждена прогрессия ВКЛ, мутация V600E гена BRAF не выявлена.
Проведен повторный курс лечения кладрибином 0,14 мг/кг в сутки в течение 5 дней, затем был назначен обинутузумаб 1000 мг 1 раз в месяц в течение 3 месяцев. Переносимость терапии кладрибином и обину-тузумабом сохранялась удовлетворительной, отмечен положительный эффект в виде нормализации количества лейкоцитов и лимфоцитов. Больная наблюдалась гематологом в течение 9 месяцев, сохранялась клинико-гематологическая ремиссия заболевания. При контрольном обследовании через 9 месяцев отмечено нарастание лейкоцитоза в периферической крови (22,2х109/л), нарастание лимфоцитоза (8х109/л). По данным гистологического исследования трепанобиоптата костного мозга, ИФТ материала костного мозга подтвержден рецидив ВКЛ. При позитронно-эмиссионной томографии, совмещенной с КТ (ПЭТ/КТ), обнаружено патологическое накопление радиофармпрепарата в лимфатических узлах шеи, аксиллярных, параэзофа-гальных, ретрокруральных, паравертебральных, за-брюшинных, мезентериальных лимфатических узлах (максимальный SUV 8,54). Кроме того, определялся участок утолщения плевры левого легкого, мягкоткан-ная инфильтрация линейной формы в подпупочной области (размерами 31х16 мм, SUVmax 10,35), участок локального утолщения брюшины по передней поверхности в области таза, очаги патологической активности в костях скелета (в плечевых костях, костях таза, бедренных костях с обеих сторон — максимальный SUVmax 8). При цитогенетическом исследовании с помощью флуоресцентной гибридизации in situ не выявили делецию 17р/13/ТР53, моносомию 17 хромосомы; при молекулярно-генетическом исследовании мутаций гена ТР53 также не обнаружили. При динамическом наблюдении отмечено дальнейшее увеличение количества лейкоцитов до 33х109/л, лимфоцитов до 23х109/л, среди которых 14 % «ворсинчатых» форм.
Проведено 2 курса терапии рекомбинантным анти-CD22 иммунотоксином моксетумомабом пасудотоксом в дозе 40 мг/кг ежедневно в течение 3 дней через 21 день.
При контрольном обследовании после первого курса терапии по данным УЗИ размеры лимфатических узлов сохранялись прежними, отмечено уменьшение абсолютного количества лимфоцитов до 8,17х109/л. При контрольном обследовании после второго курса: положительной динамики размеров периферических лимфоузлов при физикальном обследовании и по данным УЗИ (наиболее крупный левый верхний шейный лимфатический узел размером 50x20 мм) не было, в гемограмме лейкоцитов 12,7x109/л, лимфоцитоз 8,3x109/л. При физикальном обследовании отмечалось появление новообразования в области мягких тканей пупочной области размерами около 3x2 см в диаметре.
В связи с резистентностью опухоли к терапии несколькими линиями (спленэктомия, ИФ-а, кладри-бин, ритуксимаб, обинутузумаб, моксетумомаб па-судотокс) и отсутствием мутации V600E гена BRAF было принято решение о начале терапии ингибитором МЕК-протеинкиназы траметинибом в дозе 2 мг/сут. Через 2 недели от начала приема траметиниба у больной отмечено появление эритематозно-пустулезной зудящей сыпи на коже лица и волосистой части головы. После уменьшения дозы препарата до 1 мг/сут в течение 2 суток выраженность кожных проявлений уменьшилась вдвое. Сыпь полностью регрессировала после редукции дозы до 1 мг через день. При контрольном обследовании через 1 месяц отмечено уменьшение размеров периферических лимфатических узлов (по данным УЗИ максимальный размер — левый верхне-шей-ный лимфатический узел 31x10 мм).
При контрольном обследовании через 3 месяца отмечена дальнейшая положительная динамика в виде снижения лейкоцитоза ^^Ю^л), лимфоцитоза (4,9x109/л), при физикальном обследовании — исчезновение новообразования пупочной области. Продолжена терапия траметинибом в дозе 1 мг через день. По данным обследования, проведенного через 6 мес., констатирована частичная ремиссия заболевания (лейкоциты 9,4x109/л, тромбоциты 328x109/л, гемоглобин 130 г/л, абсолютное количество нейтрофилов 2,68x109/л) с полной редукцией висцеральных лимфоузлов и новообразования в области мягких тканей пупочной области, уменьшением размеров периферических лимфатических узлов более чем на 50 %. При контрольном обследовании через 12 мес. терапии траметинибом в дозе 1 мг через день — сохраняется стойкая частичная ремиссия заболевания с небольшим лимфоцитарным лейкоцитозом (лейкоциты 13,3x109/л, лимфоциты 4,13x109/л, среди которых 5 % лимфоцитов с «ворсинчатой» цитоплазмой). Терапия траметинибом продолжается в прежней дозе.
Клиническое наблюдение 3
Больной Б., 1939 года рождения, в мае 2022 г. согласно критериям классификации ВОЗ [1] установлен диагноз «ВКЛ, классическая форма», иммунофено-
тип лимфоцитов: CD19+, CD5-, CD10-, CD11c+, CD25+, CD103+; мутация V600E гена BRAF и мутации гена MAP2K1 не выявлены.
На момент установления диагноза отмечены ци-топения (лейкоциты 2,0х109/л, тромбоциты 36х109/л, гемоглобин 104 г/л, абсолютное количество нейтро-филов 1х109/л), спленомегалия (по данным УЗИ размеры селезенки 220x90 мм). В течение 3 мес. проведена терапия ИФ-а 3 млн МЕ подкожно 3 раза в неделю, существенной положительной динамики не получено (лейкоциты 1,57х109/л, тромбоциты 36х109/л, гемоглобин 104 г/л, абсолютное количество нейтрофилов 0,99х109/л) (рис. 3), размеры селезенки по данным УЗИ 198х83 мм. С учетом резистентности опухоли к ИФ-а, отсутствия мутации V600E гена BRAF проведена тар-гетная терапия ингибитором МЕК-киназы трамети-нибом в виде монотерапии в дозе 1 мг в сутки в течение 3 месяцев. Переносимость препарата была удовлетворительной, побочных явлений не отмечено. В результате лечения траметинибом отмечен прирост количества нейтрофилов до 1,8х109/л, что позволило провести терапию кладрибином в дозе 0,14 мг/кг в сутки в течение 5 дней (суммарная доза 40 мг), в посткурсовом периоде отмечено кратковременное (2 дня) бессимптомное снижение количества нейтрофилов крови до 0,8х109/л.
Обсуждение
Значимый прорыв в понимании биологии, а также в диагностике и лечении ВКЛ произошел в 2011 г. [18], когда при помощи полноэкзомного секвенирования у 95 % больных ВКЛ была выявлена гетерозиготная мутация гена BRAF, приводящая к аминокислотной замене валина на глутамин в 600-м кодоне (V600E) [18—20]. При этом BRAF киназа, кодируемая мутант-ным геном, перестает зависеть от активации сигнального пути RAS и становится функционально активной в форме мономера, аберрантно избыточно активирует путь MEK-ERK киназ, приводя к неконтролируемому росту, пролиферации и выживанию опухолевых клеток. Показано, что ингибиторы BRAF киназы (ве-мурафениб и дабрафениб) и ингибитор MEK киназы (траметиниб) приводят к подавлению RAS-RAF-MEK пути и потере «волосатой» морфологии клеток ВКЛ in vitro [21, 22].
После получения этих данных ингибитор BRAF киназы (вемурафениб) стал с успехом применяться у больных с Р/Р течением заболевания [23] и в качестве подготовительного этапа у больных с впервые выявленным ВКЛ в случаях, когда ИФ-а неприменим или неэффективен [17]. У больных с Р/Р течением ВКЛ вемурафениб, применяемый в течение 16—18 недель, оказывал общий ответ в 96—100 % случаев и приводил к полной ремиссии в 39—42 % случаев [24]. Однако длительность ответа при монотерапии вему-рафенибом не отличалась продолжительностью —
fe i
¡I = 1
0
1
ДОХЛ 411:1 крови
dale of Wood Ees!
Рисунок 3. Изменение количества лейкоцитов у больного Б. при проведении терапии
Figure 3. Dynamics of WBC during the therapy of patient B.
медиана БРВ в исследовании Е. Tiacci и соавт. [24] составила всего 9 мес. Предполагается, что при развитии рецидива ВКЛ происходит реактивация пути MEK через различные обходные механизмы, включая приобретенную мутацию RAS и делецию NF1/2, что приводит к приобретенной резистентности [24, 25]. Использование сразу двух ингибиторов (BRAF и MEK) в настоящее время является стандартом лечения меланомы с мутацией V600E гена BRAF, немел-коклеточного рака легкого и анапластического рака щитовидной железы [26—29].
Согласно результатам многоцентрового открытого нерандомизированного исследования комбинация двух ингибиторов: ингибитора BRAF киназы — да-брафениба и ингибитора MEK киназы — траметини-ба позволяет достичь устойчивой ремиссии заболевания у больных с Р/Р ВКЛ с мутацией V600E гена BRAF. Схему лечения «дабрафениб 150 мг 2 р/сут + траметиниб 2 мг/сут» применяли у 55 больных с Р/Р ВКЛ до прогрессирования, неприемлемой токсичности или смерти. У 89 % больных был достигнут общий ответ: полный ответ у 65,5 % и частичный ответ у 23,6 % больных. Устойчивый ответ сохранялся в течение 24 мес. у 97,7 % больных. Из наиболее частых побочных эффектов отмечены гипертермия в 58 % случаев, гипергликемия — в 40 %, озноб — в 47 % [30].
В литературе имеются лишь два клинических наблюдения [25, 31], в которых описаны результаты монотерапии ингибитором MEK киназы больных с Р/Р ВКЛ. Больные в этих наблюдениях отличались клиническими и молекулярными характеристиками, в одном из случаев применяли траметиниб, в другом в качестве ингибитора MEK киназы использовали ко-биметиниб. Траметиниб применяли у больного с Р/Р
течением вариантной формы ВКЛ (вВКЛ), отсутствием мутации V600E гена BRAF и наличием активирующей мутации гена MAP2K1. При развитии очередного рецидива заболевания, проявлявшегося кожным поражением, доказанным гистологическим и ИГХ исследованиями, после многочисленной предшествующей терапии (кладрибин, моксетумумаб пасудотокс, пентостатин+ритуксимаб, ибрутиниб, бендамустин + ритуксимаб, трансплантация аллогенных гемопоэ-тических стволовых кроветворных клеток) трамети-ниб применили в дозе 2 мг/сут. Через 3 мес. терапии у больного полностью исчезли кожные проявления, через 9 мес. уменьшился объем поражения костного мозга с 60 до 40 %, однако отмечено небольшое увеличение всех ранее выявленных лимфатических узлов без появления новых [31].
В другом клиническом наблюдении описали больного классической формой ВКЛ (кВКЛ), мутацией V600E гена BRAF и развитием резистентности к препарату вемурафениб после 38 мес. применения. При исследовании материала костного мозга до и после лечения вемурафенибом исходно выявлена мутация V600E гена BRAF, в то время как при рецидиве после применения вемурафениба выявлена мутация гена MAP2K1, которую не выявляли в дебюте. Применив монотерапию кобиметинибом, удалось достигнуть ремиссии заболевания [25].
Активирующая мутация гена MAP2K1, кодирующая белок MEK1, выявляется примерно в 50 % случаев вВКЛ [32]. Вариантная форма выделена в отдельную нозологию согласно классификации ВОЗ [33]. Она имеет схожую с кВКЛ гистологическую картину, однако отличается клиническим течением (лейкоцитоз, лимфаденопатия), ответом на терапию (обычно резистентна к терапии аналогами пуринов), опухолевые клетки при вариантной форме не несут мутацию V600E гена BRAF и теряют поверхностный маркер CD25. Описаны единичные наблюдения, в которых при кВКЛ были выявлены мутации гена MAP2K1 [25, 32, 34]. При этом только в одном случае была выявлена мутация V600E гена BRAF.
В исследовании J.J. Waterfall и соавт. [32] оценили наличие перестройки IGHV4-34 у 6 больных кВКЛ с наличием мутации MAP2K, у 5 из них выявлена перестройка IGHV4-34. Терапия больных в данных исследованиях не обсуждалась. С. Wei и соавт. [34] пред-
Литература
1. Swerdlow S.H., Campo E., Pileri S.A., et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016; 127(20): 2375-90. DOI: 10.1182/blood-2016-01-643569.
2. Habermann T.M., Rai K. Historical treatments of in hairy cell leukemia, splenectomy and interferon: past and current uses. Leuk Lymphoma. 2011; 52(2): 1 8-20. DOI: 10.3109/10428194.2011.573033. PMID: 21599602.
ставили клиническое наблюдение успешного лечения мужчины 59 лет, страдавшего кВКЛ с отсутствием мутации V600E гена BRAF и наличием мутации гена MAP2K1. Терапия кладрибином в дозе 10 мг подкожно в течение 5 дней позволила достичь МОБ-негативной ремиссии заболевания, однако больной наблюдался в тяжелом состоянии, у него был длительный миело-токсический агранулоцитоз (восстановление грануло-цитов — к 40-му дню после терапии) и тяжелые инфекционные осложнения.
В 2018 г. R. Caeser и соавт. [25] представили клиническое наблюдение больного с Р/Р течением кВКЛ с мутацией V600E гена BRAF. При повторном рецидиве, развившемся после лечения спленэктомией, кладри-бином и пентостатином, больному успешно проводилась терапия вемурафенибом в течение 3 лет. Однако через 3 года вновь развился рецидив заболевания, добавление к терапии ритуксимаба не привело к его ремиссии. Больному было выполнено полногеномное секвенирование с целью уточнения механизмов резистентности к вемурафенибу. Исследовали материал костного мозга до начала терапии вемурафенибом и при развитии рецидива при проведении терапии вемурафенибом. До терапии вемурафенибом обнаруживалась мутация V600E гена BRAF, при развитии рецидива на фоне терапии вемурафенибом — мутация гена MAP2K1. Учитывая полученные данные, лечение больного продолжили вемурафенибом 240 мг 2 раза в сутки с добавлением ингибитора MEK киназы — кобиметиниба 20 мг/сут. Через 4 мес. терапии сохранялась специфическая инфильтрация костного мозга, в связи с чем дозу кобиметиниба увеличили до 60 мг (21 день приема, 7 дней перерыв), что привело к разрешению цитопении, уменьшению инфильтрации костного мозга, восстановлению нормального кроветворения. Переносимость терапии была хорошей.
Таким образом, лечение траметинибом может использоваться как подготовительный этап терапии больных ВКЛ без мутации BRAF и как основная противоопухолевая терапия у больных с Р/Р течением ВКЛ. При этом препарат эффективен и при отсутствии мутации MAP2K1, в отличие от вемурафениба, эффективного только в случае наличия мутации V600E гена BRAF. Траметиниб, так же как и вемурафениб, может применяться в виде монотерапии в сниженной дозировке — 1 мг/сут или 1 мг через день.
References
1. Swerdlow S.H., Campo E., Pileri S.A., et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016; 127(20): 2375-90. DOI: 10.1182/blood-2016-01-643569.
2. Habermann T.M., Rai K. Historical treatments of in hairy cell leukemia, splenectomy and interferon: past and current uses. Leuk Lymphoma. 2011; 52(2): 18-20. DOI: 10.3109/10428194.2011.573033. PMID: 21599602.
3. Аль-Ради Л.С., Моисеева Т.Н., Смирнова С.Ю., Шмаков Р.Г. Волосатоклеточный лейкоз и беременность. Терапевтический архив. 2017; 89(7): 99-104. DOI: 10.17116/terarkh201789799-104.
4. Jones G., Parry-Jones N., Wilkins B., et al. British Committee for Standards in Haematology. Revised guidelines for the diagnosis and management of hairy cell leukaemia and hairy cell leukaemia variant. Br J Haematol. 2012; 156(2): 186-95. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011,08931.x.
5. Grever M.R., Abdel -Wahab O., Andritsos L.A., et al. Consensus guidelines for the diagnosis and management of patients with classic hairy cell leukemia. Blood. 2017; 129(5): 553-60. DOI: 10.1182/blood-2016-01-689422.
6. Piro L.D., Carrera C.J., Carson D.A., Beutler E. Lasting remissions in hairy-cell leukemia induced by a single infusion of 2-chlorodeoxyadenosine. N Engl J Med. 1990; 322: 1117-21.
7 Saven A., Burian C., Koziol J.A., Piro L.D. Long-term follow-up of patients with hairy cell leukemia after cladribine treatment. Blood. 1998; 92: 1918-26.
8. Juliusson G., Heldal D., Hippe E., et al. Sub- cutaneous injections of 2-chlo-rodeoxyadenosine for symptomatic hairy cell leukemia. J Clin Oncol. 1995; 13: 989-95.
9. von Rohr A., Schmitz S.F., Tichelli A., et al. Treatment of hairy cell leukemia with cladribine (2-chlorodeoxyadenosine) by subcutaneous bolus injection: a phase II study. Ann Oncol. 2002; 13: 1641-9.
10. Else M., Dearden C.E., Matutes E., et al. Long-term follow-up of 233 patients with hairy cell leukaemia, treated initially with pentostatin or cladribine, at a median of 16 years from diagnosis. Br J Haematol. 2009; 145: 733-40.
11. Pagano L., Criscuolo M., Broccoli A., et al. Long-term follow-up of cladribine treatment in hairy cell leukemia: 30-year experience in a multicentric Italian study. Blood Cancer J. 2022; 12(7): 109. DOI: 10.1038/s41408-022-00702-9.
12. Ravandi F., Jorgensen J.L., O'Brien S.M., et al. Eradication of minimal residual disease in hairy cell leukemia. Blood. 2006; 107(12): 4658-62. DOI: 10.1182/ blood-2005-11 -4590.
13. Chihara D., Arons E., Stetler-Stevenson M., et al. Randomized Phase II Study of First-Line Cladribine With Concurrent or Delayed Rituximab in Patients With Hairy Cell Leukemia. J Clin Oncol. 2020; 38(14): 1527-38. DOI: 10.1200/ JCO.19.02250.
14. Урнова Е.С., Аль-Ради Л.С., Кузьмина Л.А. и др. Успешное применение вемурафениба у больного с резистентной формой волосатоклеточного лейкоза. Тер. арх. 2013; 7: 76-8.
15. Dietrich S., Zenz T. BRAF inhibitor therapy in HCL. Best Pract Res Clin Haematol. 2015; 28(4): 246-52.
16. Fiskus W., Mitsiades N. B-Raf inhibition in the clinic: present and future. Annu Rev Med. 2016; 67(1):29-43.
17. Smirnova S.Y., Al-Radi L.S., Moiseeva T.N., et al. Inhibitor of BRAFV600E Mutation as a Treatment Option for Hairy Cell Leukemia With Deep Neutropenia and Infectious Complications. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021; 21(7): 427-30. DOI: 10.1016/j.clml.2021.02.005.
18. Tiacci E., Trifonov V., Schiavoni G., et al. BRAF mutations in hairy-cell leukemia. N. Engl J. Med. 2011; 364(24): 2305-15. DOI: 10.1056/NEJMoa1014209.
19. Grever M.R., Abdel-Wahab O., Andritsos L.A., et al. Consensus guidelines for the diagnosis and management of patients with classic hairy cell leukemia. Blood. 2017; 129(5): 553-60. DOI: 10.1182/blood-2016-01-689422.
20. Tiacci E., Schiavoni G., Martelli M.P., et al. Constant activation of the RAF-MEK-ERK pathway as a diagnostic and therapeutic target in hairy cell leukemia. Haematologica. 2013; 98(9): 635-9. DOI: 10.3324/haematol.2012.078071.
21. Pettirossi V., Santi A., Imperi E., et al. BRAF inhibitors reverse the unique molecular signature and phenotype of hairy cell leukemia and exert potent an-tileukemic activity. Blood. 2015 Feb 19; 125(8): 1207-16. DOI: 10.1182/ blood-2014-10-603100.
3. Al-Radi L.S., Moiseeva T.N., Smirnova S.Yu., Shmakov R.G. Hairy cell leukemia and pregnancy. Terapevticheskiy arkhiv. 2017; 89(7): 99-104 (In Russian). DOI: 10.17116/terarkh201789799-104.
4. Jones G., Parry-Jones N., Wilkins B., et al. British Committee for Standards in Haematology. Revised guidelines for the diagnosis and management of hairy cell leukaemia and hairy cell leukaemia variant. Br J Haematol. 2012; 156(2): 186-95. DOI: 10.1111/¡.1365-2141,2011.08931.x.
5. Grever M.R., Abdel-Wahab O., Andritsos L.A., et al. Consensus guidelines for the diagnosis and management of patients with classic hairy cell leukemia. Blood. 2017; 129(5): 553-60. DOI: 10.1182/blood-2016-01-689422.
6. Piro L.D., Carrera C.J., Carson D.A., Beutler E. Lasting remissions in hairy-cell leukemia induced by a single infusion of 2-chlorodeoxyadenosine. N Engl J Med. 1990; 322: 1117-21.
7. Saven A., Burian C., Koziol J.A., Piro L.D. Long-term follow-up of patients with hairy cell leukemia after cladribine treatment. Blood. 1998; 92: 191 8-26.
8. Juliusson G., Heldal D., Hippe E., et al. Sub- cutaneous injections of 2-chlo-rodeoxyadenosine for symptomatic hairy cell leukemia. J Clin Oncol. 1995; 13: 989-95.
9. von Rohr A., Schmitz S.F., Tichelli A., et al. Treatment of hairy cell leukemia with cladribine (2-chlorodeoxyadenosine) by subcutaneous bolus injection: a phase II study. Ann Oncol. 2002; 13: 1641-9.
10. Else M., Dearden C.E., Matutes E., et al. Long-term follow-up of 233 patients with hairy cell leukaemia, treated initially with pentostatin or cladribine, at a median of 16 years from diagnosis. Br J Haematol. 2009; 145: 733-40.
11. Pagano L., Criscuolo M., Broccoli A., et al. Long-term follow-up of cladribine treatment in hairy cell leukemia: 30-year experience in a multicentric Italian study. Blood Cancer J. 2022; 12(7): 109. DOI: 10.1038/s41408-022-00702-9.
12. Ravandi F., Jorgensen J.L., O'Brien S.M., et al. Eradication of minimal residual disease in hairy cell leukemia. Blood. 2006; 107(12): 4658-62. DOI: 10.1182/ blood-2005-11 -4590.
13. Chihara D., Arons E., Stetler-Stevenson M., et al. Randomized Phase II Study of First-Line Cladribine With Concurrent or Delayed Rituximab in Patients With Hairy Cell Leukemia. J Clin Oncol. 2020; 38(14): 1527-38. DOI: 10.1200/ JCO.19.02250.
14. Urnova E.S., Al-Radi L.S., Kuzmina L.A., et al. Successful use of vemurafenib in a patient with resistant hairy cell leukemia. Terapevticheskiy Arkhiv. 2013; 85(7): 76-8 (In Russian).
15. Dietrich S., Zenz T. BRAF inhibitor therapy in HCL. Best Pract Res Clin Haematol. 2015; 28(4): 246-52.
16. Fiskus W., Mitsiades N. B-Raf inhibition in the clinic: present and future. Annu Rev Med. 2016; 67(1):29-43.
17 Smirnova S.Y., Al-Radi L.S., Moiseeva T.N., et al. Inhibitor of BRAFV600E Mutation as a Treatment Option for Hairy Cell Leukemia With Deep Neutropenia and Infectious Complications. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021; 21(7): 427-30. DOI: 10.1016/j.clml.2021.02.005.
1 8. Tiacci E., Trifonov V., Schiavoni G., et al. BRAF mutations in hairy-cell leukemia. N. Engl J. Med. 2011; 364(24): 2305-15. DOI: 10.1056/NEJMoa1014209.
19. Grever M.R., Abdel-Wahab O., Andritsos L.A., et al. Consensus guidelines for the diagnosis and management of patients with classic hairy cell leukemia. Blood. 2017; 129(5): 553-60. DOI: 10.1182/blood-2016-01-689422.
20. Tiacci E., Schiavoni G., Martelli M.P., et al. Constant activation of the RAF-MEK-ERK pathway as a diagnostic and therapeutic target in hairy cell leukemia. Haematologica. 2013; 98(9): 635-9. DOI: 10.3324/haematol.2012.078071.
21. Pettirossi V., Santi A., Imperi E., et al. BRAF inhibitors reverse the unique molecular signature and phenotype of hairy cell leukemia and exert potent antileukemic activity. Blood. 2015 Feb 19; 125(8): 1207-16. DOI: 10.1182/ blood-2014-10-603100.
22. Kreitman R.J. Removing a hair of doubt about BRAF targeting. Blood. 2015; 125(8): 1199-200. DOI: 10.1182/blood-2014-12-616318.
23. Kreitman R.J. Hairy cell leukemia: present and future directions. Leuk Lymphoma. 2019; 60(12): 2869-79. DOI: 10.1080/10428194.2019.1608536.
24. Tiacci E., Park J.H., De Carolis L., et al. Targeting Mutant BRAF in Relapsed or Refractory Hairy-Cell Leukemia. N Engl J Med. 2015; 373(18): 1733-47. DOI: 10.1056/NEJMoa1506583.
25. Caeser R., Collord G., Yao W.Q., et al. Targeting MEK in vemurafenib-resis-tant hairy cell leukemia. Leukemia. 2019; 33(2): 541-5. DOI: 10.1038/s41375-018-0270-2.
26. Robert C., Karaszewska B., Schachter J., et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015; 372(1): 30-9.
27 Long G.V., Hauschild A., Santinami M., et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2017; 377(19): 1813-23.
28. Subbiah V., Kreitman R.J., Wainberg Z.A., et al. Dabrafenib and trametinib treatment in patients with locally advanced or metastatic BRAF V600-mutant anaplastic thyroid cancer. J Clin Oncol. 2018; 36(1): 7-13.
29. Planchard D., Besse B., Groen H.J.M., et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016; 17(7): 984-993.
30. Kreitman R.J., Moreau P., Ravandi F., et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with relapsed/refractory BRAF V600E mutation-positive hairy cell leukemia. Blood. 2022 Sep 15: blood.2021013658. DOI: 10.1182/blood.2021013658.
31. Andritsos L.A., Grieselhuber N.R., Anghelina M., et al. Trametinib for the treatment of IGHV4-34, MAP2K1 -mutant variant hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma. 2018; 59(4): 1008-11. DOI: 10.1080/10428194.2017.1365853.
32. Waterfall J.J., Arons E., Walker R.L., et al. High prevalence of MAP2K1 mutations in variant and IGHV4-34-expressing hairy-cell leukemias. Nat Genet. 2014; 46(1): 8-10. DOI: 10.1038/ng.2828.
33. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues IARC Press 2008.
34. Wei C., Cai H., Jiang X.Y., et al. Classic hairy cell leukemia with MAP2K1 mutation: a case report. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2022; 43(5): 435. Chinese. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.05.016.
Информация об авторах
Аль-Ради Любовь Саттаровна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник клинико-диагностического отделения гематологии и химиотерапии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: lalradi@gmail.com
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6702-957
Смирнова Светлана Юрьевна*, кандидат медицинских наук, гематолог клинико-диагностического отделения гематологии и химиотерапии, научный сотрудник лаборатории молекулярной гематологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: smirnova-s-ju@yandex.ru ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6220-8868
22. Kreitman R.J. Removing a hair of doubt about BRAF targeting. Blood. 2015; 125(8): 1199-200. DOI: 10.1182/blood-2014-12-616318.
23. Kreitman R.J. Hairy cell leukemia: present and future directions. Leuk Lymphoma. 2019; 60(12): 2869-79. DOI: 10.1080/10428194.2019.1608536.
24. Tiacci E., Park J.H., De Carolis L., et al. Targeting Mutant BRAF in Relapsed or Refractory Hairy-Cell Leukemia. N Engl J Med. 2015; 373(18): 1733-47 DOI: 10.1056/NEJMoa1506583.
25. Caeser R., Collord G., Yao W.Q., et al. Targeting MEK in vemurafenib-resis-tant hairy cell leukemia. Leukemia. 2019; 33(2): 541-5. DOI: 10.1038/s41375-018-0270-2.
26. Robert C., Karaszewska B., Schachter J., et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med. 2015; 372(1): 30-9.
27. Long G.V., Hauschild A., Santinami M., et al. Adjuvant dabrafenib plus trametinib in stage III BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2017; 377(19): 1813-23.
28. Subbiah V., Kreitman R.J., Wainberg Z.A., et al. Dabrafenib and trametinib treatment in patients with locally advanced or metastatic BRAF V600-mutant anaplastic thyroid cancer. J Clin Oncol. 2018; 36(1): 7-13.
29. Planchard D., Besse B., Groen H.J.M., et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016; 17(7): 984-993.
30. Kreitman R.J., Moreau P., Ravandi F., et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with relapsed/refractory BRAF V600E mutation-positive hairy cell leukemia. Blood. 2022 Sep 15: blood.2021013658. DOI: 10.1182/blood.2021013658.
31. Andritsos L.A., Grieselhuber N.R., Anghelina M., et al. Trametinib for the treatment of IGHV4-34, MAP2K1 -mutant variant hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma. 2018; 59(4): 1008-11. DOI: 10.1080/10428194.20171365853.
32. Waterfall J.J., Arons E., Walker R.L., et al. High prevalence of MAP2K1 mutations in variant and IGHV4-34-expressing hairy-cell leukemias. Nat Genet. 2014; 46(1): 8-10. DOI: 10.1038/ng.2828.
33. Swerdlow S.H., Campo E., Harris N.L. et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues IARC Press 2008.
34. Wei C., Cai H., Jiang X.Y., et al. Classic hairy cell leukemia with MAP2K1 mutation: a case report. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2022; 43(5): 435. Chinese. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727 2022.05.016.
Information about the authors
Liubov S. Al-Radi, Cand. Sci. (Med.), Hematologist, Consultative Hematology Department, National Medical Research Center for Hematology, e-mail: alradi.l@blood.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-6702-9575
Svetlana Yu. Smirnova*, Cand. Sci. (Med.), Researcher, Laboratory of Molecular Hematology, Hematologist, Consultative Hematology Department, National Medical Research Center for Hematology, e-mail: smirnova-s-ju@yandex.ru ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6220-8868
Моисеева Татьяна Николаевна, кандидат медицинских наук, заведующая клинико-диагностическим отделением гематологии и химиотерапии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: taniamoiseeva@mail.ru ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9591-8508
Якутик Игорь Александрович, кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории молекулярной гематологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: igorya90@list.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5532-1122
Судариков Андрей Борисович, доктор биологических наук, заведующий лабораторией молекулярной гематологии ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: dusha@blood.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9463-9187
Гурьянова Маргарита Анатольевна, гематолог отделения химиотерапии гематологических заболеваний ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: margarita.samtcova@yandex.ru ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9984-389X
Грибанова Елена Олеговна, кандидат медицинских наук, заведующая отделением химиотерапии гематологических заболеваний ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: gribanova.e@blood.ru ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4155-7820
Двирнык Валентина Николаевна, кандидат медицинских наук, заведующая централизованной клинико-диагностической лабораторией ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: dvirnyk.v@blood.ru ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9877-0796
Ковригина Алла Михайловна, доктор биологических наук, заведующая патологоанатомическим отделением ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, e-mail: kovrigina.a@blood.ru ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1082-8659
* Автор, ответственный за переписку
Поступила: 17.08.2023 Принята к печати: 20.12.2023
Tatiana N. Moiseeva, Cand. Sci. (Med.), Head of the Consultative Hematology Department, National Research Center for Hematology, e-mail: moiseeva.t@blood.ru ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9591-8508
Igor A. Yakutik, Cand. Sci. (Med.), Researcher, Laboratory of Molecular Hematology National Medical Research Center for Hematology, e-mail: igorya90@list.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5532-1122
Andrey B. Sudarikov, Dr. Sci. (Biol.), Head of Department of Molecular Hematology, National Medical Research Center for Hematology, e-mail: dusha@blood.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9463-9187
Margarita A. Gurianova, Hematologist of the Department of Chemotherapy of Hematological Disorders, National Medical Research Center for Hematology, e-mail: margarita.samtcova@ yandex.ru ORCID: https://orcid.org/0000-0001-9984-389X
Elena O. Gribanova, Cand. Sci. (Med.), Head of the Department of Intensive High-Dose Chemotherapy for Hematological Diseases, National Medical Research Center for Hematology, e-mail: gribanova.e@blood.ru ORCID: https://orcid.org/0000-0002-4155-7820
Valentina N. Dvirnik, Cand. Sci. (Med.), Head of the Regional Clinical and Diagnostic Laboratory, National Medical Research Centre for Hematology, e-mail: vdvirnyk@mail.ru
ORCID: https://orcid.org/0000-0002-9808-8519
Alla M. Kovrigina, Dr. Sci. (Biol.), Head of the Pathological Department, National Medical Research Centre for Hematology, e-mail: kovrigina.a@blood.ru ORCID: https://orcid.org/0000-0002-1082-8659
* Corresponding author
Received 17 Aug 2G23 Accepted 2G Dec 2G23
