CC BY
15ЗАМЕТКИ ИЗ ПРАКТИКИ
© Коллектив авторов, 2013
Успешное применение вемурафениба у больного с резистентной формой волосатоклеточного лейкоза
Е.С. УРНОВА, Л.С. АЛЬ-РАДИ, Л.А. КУЗЬМИНА, А.А. КАРЯКИНА, А.М. КОВРИГИНА, В.Н. ДВИРНЫК, И.А. ЯКУТИК, А.Б. СУДАРИКОВ, Е.Н. ПАРОВИЧНИКОВА, В.Г. САВЧЕНКО
Гематологический научный центр Минздрава России, Москва
Successful use of vemurafenib in a patient with resistant hairy cell leukemia
E.S. URNOVA, L.S. AL-RADI, L.A. KUZMINA, A.A. KARYAKINA, A.M. KOVRIGINA, V.N. DVIRNYK, I.A. YAKUTIK, A.B. SUDARIKOV, E.N. PAROVICHNIKOVA, V.G. SAVCHENKO
Hematology Research Center, Ministry of Health of Russia, Moscow
Аннотация
Представлено наблюдение за пациентом с рефрактерным течением волосатоклеточного лейкоза. Несмотря на отсутствие экспрессии CD25, в соответствии с классификацией ВОЗ (2008) заболевание отнесено к классической форме, что также подтверждено выявлением мутации BRAFV600E. Течение заболевания характеризовалось резистентностью к терапии всех линий (интерферон-a, спленэктомия, кладрибин). В результате применения ингибитора BRAF-киназы вемурафениба в течение 2 мес достигнута клинико-гематологическая ремиссия заболевания.
Ключевые слова: волосатоклеточный лейкоз, резистентная форма, вемурафениб.
The paper describes a case of a patient with refractory hairy cell leukemia. In spite of the absence of CD25 expression, the disease was classified as a classical form according to the WHO classification (2008), as also confirmed by the detection of BRAFV600E mutation. The disease was characterized by resistance to all lines of therapy (interferon-a, splenectomy, cladribin). Clinical and hematological remission was achieved within 2 months of administration of the BRAF kinase inhibitor vemurafenib.
Key words: hairy cell leukemia, resistant form, vemurafenib.
ВКЛ — волосатоклеточный лейкоз КМ — костный мозг
ИФН-а — интерферон-а ЛУ — лимфатические узлы
зы, не ингибирующейся тартратом натрия, и особым иммунофе-нотипом (sIg+, CD19+, CD20+high, CD5-, CD10-, CD22+, CD11c+, FMC7+, CD25+, CD103+, CD123+). Характерными иммуногистохимическими признаками является экспрессия Annexin А1 и TRAP [3, 5].
В рамках ВКЛ в 1984 г. описана, а в 2008 г. выделена в отдельную нозологическую форму вариантная форма, характеризующаяся отсутствием маркера CD25 и Annexin А1, чаще протекающая с лейкоцитозом и моноцитозом [4—7]. В 2011 г. показано наличие мутации BRAFV600E при классической форме ВКЛ и ее отсутствие — при вариантной форме заболевания [8, 9]. В связи с этим в настоящее время выявление мутации BRAFV600E можно рассматривать как критерий диагностики типичной формы ВКЛ.
До 1980 г. единственным методом лечения являлась спленэктомия. Однако удаление селезенки в большинстве случаев приводит лишь к кратковременному улучшению состояния больных [1]. Применение интерферона-а (ИФН-а) с 1984 г. позволило достичь в 5—10% полные, а в 70% случаев — частичные ремиссии заболевания, что существенно улучшило прогноз ВКЛ [1, 10]. В результате терапии ИФН-а общая выживаемость за 6-летний период составляла 83%, а безрецидивная — 28% [1, 2, 10—12].
Следующей ступенью, позволившей добиться значительного успеха при лечении больных ВКЛ, явилась группа препаратов — аналогов пурина: 2-дезоксикоформиацин (пентастатин) и 2-хлордезоксиаденозин (кладрибин). С 90-х годов XX века кладрибин стал препаратом выбора при лечении ВКЛ. Благодаря ис-
Контактная информация:
Урнова Евдокия Сергеевна — врач-гематолог отд-ния трансплантации костного мозга; тел.: +7(495)614-9042; e-mail: Eurnova@ mail.ru
Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) — редкая форма хронического В-клеточного лимфопролиферативного заболевания, протекающего с поражением костного мозга (КМ) и селезенки, характеризующегося цитопенией и спленомегалией [1—4]. Этот вид лейкоза известен с 1958 г.; своим названием заболевание обязано особой морфологии опухолевых клеток, которые представлены малыми лимфоцитами с овальной или бобовидной формой ядра, «ворсинчатыми» отростками цитоплазмы. Опухолевые клетки характеризуются высокой активностью кислой фосфата-
Сведения об авторах:
Аль-Ради Любовь Саттаровна — к.м.н., с.н.с. отд-ния химиотерапии и интенсивной терапии гематологических заболеваний; e-mail: Lalradi@gmail.com
Кузьмина Лариса Анатольевна — к.м.н., зав. отд-нием трансплантации костного мозга; e-mail: Kuzlara@rambler.ru Карякина Александра Александровна — асп. отд-ния трансплантации костного мозга; e-mail: Ak132005@yandex.ru Ковригина Алла Михайловна — д.б.н., зав. патолого-анатомиче-ским отд-нием; e-mail: Kovrigina.alla@gmail.com Двирнык Валентина Николаевна — зав. клинико-диагностической лаб.; e-mail: Vdvirnyk@mail.com
Якутик Игорь Александрович — асп. лаб. молекулярной гематологии; e-mail: Igorya90@list.ru
Судариков Андрей Борисович — д.б.н., рук. лаб. молекулярной гематологии; e-mail: Research_board@sudarikov.net Паровичникова Елена Николаевна — научный рук. отд-ния трансплантации костного мозга; e-mail: Elenap@blood.ru Савченко Валерий Григорьевич — акад. РАМН, ген. дир.; e-mail: Svg@blood.ru
Лечение больных ВКЛ
пользованию кладрибина 10-летняя безрецидивная выживаемость увеличилась до 50%, а общая длительность жизни больных стала сопоставимой с общей продолжительностью жизни в популяции [2, 13—15].
Тем не менее встречаются случаи первично-рефрактерного течения болезни, а также рефрактерное течение рецидивов, что обосновывает поиск других терапевтических подходов.
Выявление мутации ВИЛБ позволило предположить, что применение ингибитора ВКЛЕ-киназы — препарата зелбораф (вемурафениб) станет новой вехой в лечении больных с резистентными или рецидивирующими формами ВКЛ. Английские и французские исследователи опубликовали сообщения об успешном использовании этого препарата у нескольких больных с резистентным течением заболевания [16—18]. Зелбораф зарегистрирован в США для лечения больных с ВКЛЕ-позитивной метастатической меланомой. В России в настоящее время ведутся клинические испытания препарата у больных метастатической меланомой.
Представляем собственное наблюдение за пациентом с первично-резистентным течением ВКЛ.
Больной С., 53 года, поступил в ГНЦ МЗ РФ в ноябре 2011 г. Первые клинические проявления заболевания — слабость, одышка при физической нагрузке, эпизоды субфебрильной температуры, боль в левой половине живота появились в июле 2011 г. В октябре 2011 г. в ОКБ №1 Тюменской области у больного выявлены анемия (НЬ 60 г/л), умеренная тромбоцитопения (123-109/л), лейкопения (2,3-109/л) с лимфоцитозом (87%), спле-номегалия (16*9 см); увеличенные лимфатические узлы (ЛУ) не выявлялись. В пунктате КМ лимфоциты составляли 56%, большая часть которых была с характерной морфологической картиной «волосатых» клеток. Иммунофенотип клеток соответствовал ВКЛ: СВ19+/СВ5-/СВ22+Ь^Ь/СВ23-/СВ20+МяЬ/СВ10-/СВ38-/ СБ43-/ СБ27+-/ СБ21 -/СБ24-/РМС7+/ СБ25-/ СБ11е+/СБ103+ СБ79+/НЬЛ-БК+. Особенностью фенотипа явилось отсутствие экспрессии СБ25. На основании цитопении, спленомегалии, морфологического и иммунофенотипического исследований КМ был диагностирован ВКЛ. В течение 4 нед проводили терапию ИФН-а (реаферон 3 млн ед. 3 раза в неделю) без клинического ответа.
При поступлении в ГНЦ МЗ РФ тяжесть состояния больного была обусловлена панцитопенией, инфекционными осложнениями, клинической картиной токсического (аллергического) дерматита, протекавшего с генерализованной папулезной сыпью, болями в левой половине живота, астеническим синдромом.
В общем анализе крови отмечались глубокая анемия (НЬ 67 г/л, эр. 2,1-1012/л); опухолевый агранулоцитоз (л. 1,2-109/л; в формуле преобладали лимфоциты — 76%, из них 20% «ворсинчатых» клеток); умеренная тромбоцитопения — 73-109/л без геморрагического синдрома.
По результатам ультразвукового исследования и компьютерной томографии определялась гепатоспленомегалия (селезенка 20*8 см). ЛУ не увеличены.
КМ аспирировался с трудом, клеточный состав его был скудным, «ворсинчатые» клетки составляли 37% (см. рис. 1 на цв. вклейке). При гистологическом исследовании КМ основную часть ядросодержащих элементов составляли рыхло расположенные лимфоидные клетки мелких и средних размеров с ядрами неправильной формы; резко снижено количество элементов нормального кроветворения; выявлялись обширные участки фиброза (см. рис. 2 на цв. вклейке).
В аспирате КМ методом проточной цитометрии выявлен к-клон В-лимфоцитов с маркерами СБ19+/ СБ5-/ CD20+high/ СБ23-/ CD10—/ CD38-/ CD43-/ БМС7+/ CD25-/ CD11c+/ CD103+; методом полимеразной цепной реакции обнаружена мутация ВКЛРУ600Б.
При иммунохимическом исследовании сыворотки крови и суточной мочи моноклональной секреции не выявлено, отмечена лишь воспалительная диспротеинемия.
Таким образом, клинические и лабораторные данные (пан-цитопения с лимфоцитозом, моноцитопенией; спленомегалия без лимфаденопатии, «сухой» аспират КМ, лимфоцитоз в миело-
грамме за счет «ворсинчатых» лимфоцитов, характер лимфоид-ной инфильтрации в трепанобиоптате, иммунофенотип опухолевых лимфоцитов) подтвердили диагноз ВКЛ. Несмотря на продолжение терапии ИФН-а в течение 3 нед, наблюдалось прогрес-сирование заболевания: отмечались дальнейшее усугубление цитопении (Hb 50 г/л, тр. 20-109/л, л. 0,6-109/л) с зависимостью от гемотрансфузий и увеличение размеров селезенки с 20*8 до 27x10 см (по данным ультразвукового исследования).
В связи с клинической картиной периспленита и прогрессирующей спленомегалии в декабре 2011 г. выполнена абдоминальная спленэктомия. Масса селезенки составила 1700 г. Послеоперационный период протекал без осложнений. При гистологическом исследовании селезенки и биоптата печени выявлена инфильтрация «ворсинчатыми» клетками. После удаления селезенки отмечалось кратковременное увеличение количества тромбоцитов с 20-109 до 110-109/л и уровня Hb с 60 до 80 г/л, что снизило потребность в трансфузиях компонентов крови, однако сохранялась лейкопения 1,5—2,0-109/л с лимфоцитозом 60% (из них 20% «ворсинчатые» клетки).
В январе 2012 г. больному проведен 7-дневный курс терапии кладрибином (0,1 мг/кг/сут), однако существенного изменения показателей периферической крови после курса не отмечено — Hb 60 г/л, тр. 70-109/л, л. 2,3-109/л, в лейкоцитарной формуле лимфоциты составляли 75%, из них 25% «ворсинчатые» клетки. В скудном пунктате КМ преобладали «ворсинчатые» лимфоциты (67%), в трепанобиоптате сохранялась выраженная инфильтрация лимфоидными клетками. Сохранялась зависимость от трансфузий эритроцитов.
В марте 2012 г. проведен второй курс кладрибина, после которого отмечался длительный (5 мес) миелотоксический аграну-лоцитоз с количеством лейкоцитов 0,1—0,3-109/л, во время которого пациент перенес несколько тяжелых инфекционных осложнений (цитомегаловирусный менингоэнцефалит, пневмония, цистит). Проводилась длительная антибактериальная и противовирусная терапия.
После 2-го курса терапии кладрибином эффект также не получен — сохранялась глубокая цитопения с зависимостью от гемотрансфузий, в КМ спустя 5 мес сохранялся лимфоцитоз до 40% за счет «ворсинчатых» лимфоцитов, почти полное отсутствие клеток нормального кроветворения. Впервые были выявлены увеличенные абдоминальные ЛУ до 3 см. Среди возможных дополнительных причин глубокого угнетения костномозгового кроветворения рассматривались вирусная инфекция (в том числе реактивация цитомегаловируса или вируса гепатита В) или мие-лотоксический эффект длительной противовирусной терапии цимевеном. Однако при иммуногистохимическом исследовании трепанобиоптата данных, подтверждающих вирусное поражение, получено не было, выявлялись участки разрастания лимфо-идных клеток. Сохраняющаяся аплазия была расценена как следствие персистенции опухоли и подавления нормального кроветворения.
Таким образом, клиническая картина и результаты цитологического и морфологического исследований КМ свидетельствовали о резистентном течении заболевания с рефрактерно-стью к терапии трех использованных линий: ИФН-а, спленэк-томия, кладрибин (2 курса). Учитывая нетипичность ситуации, для подтверждения диагноза дополнительно провели иммуно-гистохимическое исследование трепанобиоптата КМ, при котором выявили экспрессию в лимфоидных клетках CD20+, DBA 44+, Annexin A1+, а также повторное молекулярно-биологиче-ское исследование методом полимеразной цепной реакции, подтвердившее мутацию BRAFV600E. Еще раз подтвержден диагноз ВКЛ.
В качестве следующей линии терапии обсуждалось использование моноклонального анти-CD20-антитела (ритуксимаб). Однако, учитывая низкую эффективность монотерапии ритукси-мабом и невозможность применения его в комбинации с цито-статической терапией из-за тяжести состояния больного — длительный период агранулоцитоза (фактически в течение 10 мес), многочисленные инфекционные осложнения на фоне глубокого гуморального иммунодефицита; вероятность реактивации вирусного гепатита В (носителем которого являлся пациент) и цитоме-
Е.С. Урнова и соавт.
галовирусной инфекции, от терапии ритуксимабом решили воздержаться.
С учетом выявления у пациента мутации ВКЛРУ600Б, а также сообщения о случае успешного применения ингибитора ВИЛЕ-киназы при резистентном ВКЛ [13], больному был проведен курс терапии вемурафенибом в дозе 480 мг/сут в течение 2 мес.
Так как вемурафениб в настоящее время не зарегистрирован в России, было получено специальное разрешение Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации на ввоз препарата.
Переносимость препарата была удовлетворительной и по мере частичного восстановления показателей периферической крови (НЬ 95г/л, тр. 80-109/л, л. 1,9'109/л, лимфоциты 31%) пациент продолжил прием вемурафениба амбулаторно. Дважды отмечены осложнения, прервавшие терапию, — острый токсический дерматит на фоне избыточной инсоляции (см. рис. 3 на цв. вклейке) и орхит, после купирования которых терапия вемурафенибом продолжена.
При контрольном обследовании после 2 мес терапии отмечены удовлетворительное состояние пациента, восстановление показателей гемограммы (НЬ 129 г/л, тр. 218-109/л, л. 3,5-109/л) с нормализацией лейкоцитарной формулы (см. рис. 4 на цв. вклейке). В аспирате КМ выявлены лишь единичные «ворсинчатые» лимфоциты, что подтверждено при проточной цитометрии, выявившей 0,4% лимфоидных клеток с аберрантным иммунофено-типом СВ19+/СВ11с+/СВ20+/СБ103+. В гистологическом препарате КМ обнаружены мелкие лимфоидные клетки (рассе-
янные и в единичных небольших скоплениях) на фоне частичного восстановления кроветворной ткани (см. рис. 5 на цв. вклейке). Уменьшились размеры абдоминальных ЛУ до 2 см. Полученные результаты свидетельствовали о достижении у больного хорошей частичной клинико-гематологической ремиссии заболевания. Однако в связи с наличием остаточной лимфоидной инфильтрации КМ планируется дальнейшее продолжение лечения.
Данный случай демонстрирует возможность успешного использования ингибитора мутантной формы ВИЛЕ-киназы в случае резистентного течения ВКЛ. Меньшая эффективность стандартных видов лечения, как и отсутствие экспрессии СБ25, считается свойственным вариантной форме ВКЛ, однако наличие маркеров Аппехт А1 и выявление мутации ВИЛЕ не позволяют отнести его к вариантной форме заболевания. В любом случае с полной неэффективностью нескольких линий терапии при ВКЛ мы столкнулись впервые. Для резистентного течения заболевания в настоящее время не разработано единой тактики лечения. Обычно при неэффективности кладрибина используется другой аналог пурина — пентостатин (не зарегистрирован в России), а также применяется сочетание аналога пурина (в основном, кла-дрибина) или алкилирующего препарат бендамустин с ритукси-мабом.
Данный случай демонстрирует эффективность новой линии терапии при ВКЛ. Необходимы дальнейшие исследования мутации ВКЛЕ при волосатоклеточном лейкозе и других гемобласто-зах, а также оценка эффективности применения вемурафениба у больных с резистентным течением ВКЛ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аль-Ради Л.С., Пивник А.В. Особенности течения и современная тактика терапии волосатоклеточного лейкоза. Клин онкогематол 2009; 2: 111 — 120.
2. Аль-Ради Л.С., Пивник А.В., Зингерман Б.В., Кравченко С.К. Лечение рецидивов волосатоклеточного лейкоза. Тер арх 2012; 7: 4—9.
3. ВолковаМ.А. Волосатоклеточный лейкоз. В кн: Клиническая онкогематология. Руководство для врачей, 2-е изд. Под ред. М.А. Волкова М: Медицина 2007: 396—410.
4. Catovsky D., O'Brien M., Melo J.V. et al. Hairy cell leukemia (HCL) variant: an intermediate disease between HCL and B prolymphocyte leukemia. Semin Oncol 1984; 11: 362—369.
5. Matutes E., Morilla R., Owusu-Ankomah K. et al. The immuno-phenotype of hairy cell leukemia (HCL). Proposal for a scoring system to distinguish HCL from B-cell disorders with hairy or villous lymphocytes. Leukemia & Lymphoma 1994; 14 suppl 1: 57—61.
6. Bouroncle B, Wiseman B., Doan C. Leukemic reticuloendothelio-sis. Blood 1958; 13: 609—630.
7. Matutes E, Wotherspoon A., Catovsky D. The variant form of hairy-cell leukaemia. In Best Pract & Res Clin Haematol 2003; 16 (1): 41—56.
8. Tiacci E., Trifonov V., Schiavoni G. et al. BRAF Mutations in Hairy-Cell Leukemia. N Engl J Med 2011; 364: 2305—2315.
9. Dicker F., Eder C, Jeromin S. et al. BRAFV600E negative hairy cell leukemia is rare and not associated with specific IGHV rearrangements or a specific IGHV mutation status. Haematologica 2012; 97: e-Supplement 1: 377.
10. Thompson J. Past and present role of interferon in hairy cell leukemia. In: Advances in Blood Disorders series. M.S. Tallman, A. Pul-liack (eds.) V. 5. Harwood academic Publishers 2000: 127—139.
11. Rai K, Davey F., Peterson B. et al. Recobinant a-2b interferon in therapy of previously untreated hairy cell leukemia long-term follow-up results of study by Cancerand Leukemia Group B. Leukemia 1995; 9: 116—120.
12. ShahidA., Kanti R. Interferon in the treatment of hairy-cell leukemia. In Best Pract & Res Clin Haematol 2003; 16 (1): 69—81.
13. Else M., Dearden C, Matutes E. et al. Long-term follow-up of 233 patients with hairy cell leukaemia, treated initially with pentostatin or cladribine, at a median of 16 years from diagnosis. Br J Haematol 2009; 145: 733—740.
14. Saven A., Burian C., Koziol J.A., Piro L.D. Long-term follow-up of patients with hairy cell leukemia after cladribine treatment. Blood 1998; 92: 1918—1926.
15. Dearden C.E., Matutes E., Hilditch B.L. et al. Long-term follow-up of patients with hairy cell leukaemia after treatment with pentostatin or claridribine. Br J Haematol 1999; 106: 515—519.
16. Dietrich S., Glimm H., Andrulis M. et al. BRAF Inhibition in Refractory Hairy-Cell Leukemia N Engl J Med 2012; 366: 21.
17. Peyrade F., Re D., Ginet C. et al. Low-dose vemurafenb indused complete remission incase of hairy-cell leukemia with a V600E mutation. Haemotologica 2013; 98 (2): е20—е22.
18. Follows G.A., Smis H., Bloxham D.M. et. al. Rapid response of bia-letic BRAF V600E mutated hairy cell leukaemia to low dose ve-murafenib. Br J Haematol 2013; 161 (1): 150—153.
Поступила 21.03.2013
К статье Я.К. Мангасаровой и соавт. «Восьмилетний опыт лечения агрессивных В-крупноклеточных лимфом средостения»
%
5000 -4500 -4000 -3500 -3000 -2500 -2000 -1500 -1000 -500 -
ПМ-ВККЛ
ДВККЛ с первичным вовлечением ЛУ средостения
Гены
Рис. 1. Распределение величины экспрессии генов (1 — TRAF1, 2 — PDL1, 3 — PDL2, 4 — JAK2, 5 — MAL) в группе пациентов с первичной медиастинальной ВККЛ и с ДВККЛ с первичным вовлечением средостения.
К статье Е.С. Урновой и соавт. «Успешное применение вемурафениба у больного с резистентной формой волосатоклеточного лейкоза»
Рис. 1. «Ворсинчатые» клетки в пунктате КМ.
Рис. 2. Гипоплазия, лимфоидная инфильтрация, фиброз. Ув. 100.
Рис. 3. Токсический дерматит. 1
0
К статье Е.С. Урновой и соавт. «Успешное применение вемурафениба у больного с резистентной формой волосатоклеточного лейкоза» (продолжение)
8
I Лейкоциты
6 -4
| | Нейтрофилы,
•10 9/л 2 н
I I НЬ, г/л
0
140 120 100 -80 -60 -40 -20 250
200
150
Тромбоциты, 100 •10 9/л
50 0
-1-г~
-1-1-
окт. 11 ноя. 11 дек.
1-1-1-1-1-1-г-
—I-1-1-1-1-1-1-1-
1 янв. 12 фев. 12 мар. 12 апр. 12 май. 12 июн. 12 июл. 12 авг. 12
41 t
Реаферон Кладрибин СЭ
юя. 12 дек. 12
Вемурафениб
Рис. 4. Динамика показателей периферической крови.
ЧИР*
Л
-<н
. > - ('.в ^ 1 фу Щ "''
, ■ < >* Ш
■ С УЩ ■"
Рис. 5. Частичное восстановление кроветворной ткани. Ув. 100.
