CC BY
19
Клиническая онкогематология. 2022;15(4):349-55
Clinical oncohematology. 2022;15(4):349-55
ЛИМФОИДНЫЕ ОПУХОЛИ LYMPHOID TUMORS
Опыт применения ингибитора B-RAF-киназы вемурафениба в лечении волосатоклеточного лейкоза
Л.С. Аль-Ради, С.Ю. Смирнова, Т.Н. Моисеева, И.С. Пискунова, Л.В. Пластинина, Д.В. Новикова, Э.Г. Гемджян, Г.М. Галстян
ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России,
Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167
РЕФЕРАТ
Актуальность. В арсенал стандартного и эффективного лечения волосатоклеточного лейкоза (ВКЛ) входят аналоги пурина, интерферон-а (ИФН-а) и спленэктомия. Особой клинической проблемой остаются первично-резистентное течение ВКЛ и ранние рецидивы (в течение 2-3 лет после достижения ремиссии). Миелотоксичность кладрибина, медленная реализация эффекта ИФН-а делают невозможным применение этих препаратов при глубокой нейтропении/агранулоцитозе (особенно при наличии инфекционных осложнений), а также у пациентов с аллергическими реакциями/непереносимостью ИФН-а. Цель. Представить собственный опыт применения ингибитора Б-РДР-киназы вемурафениба при ВКЛ с мутацией ВЯ4ГУБ00Е у пациентов с резистентным течением болезни и наличием противопоказаний к стандартной терапии.
Материалы и методы. В исследование включено 39 больных ВКЛ в возрасте 24-78 лет (медиана 55 лет). Женщин было 13, мужчин — 26. ВКЛ устанавливали в соответствии с рекомендациями ВОЗ 2017 г. Вемура-фениб применяли в дозе 240 мг 1-2 раза в сутки в течение 3 мес. Анализу подвергнуты три группы пациентов: с ранними рецидивами и резистентным течением ВКЛ (п = 7), с глубокой нейтропенией/агранулоцитозом (с наличием инфекционных осложнений и без таковых, п = 29), с непереносимостью ИФН-а (п = 3). Результаты. У 6 (86 %) из 7 пациентов 1-й группы (с ранними рецидивами и резистентным течением ВКЛ) проведен полный курс терапии, включавшей вемурафениб с последующей стандартной химиотерапией кладриби-ном и далее с введением ритуксимаба с целью консолидации. Полная ремиссия достигнута у 5 (71 %) пациентов, частичная — у 1 (14 %). У 7-го пациента эффекта не достигнуто. У 28 (97 %) из 29 пациентов 2-й группы с глубокой нейтропенией/агранулоцитозом получен эффект с восстановлением показателей гемограммы, что позволило в дальнейшем провести базовый курс лечения кладрибином. У 1 пациента вемурафениб оказался неэффективным. У 3 пациентов из 3-й группы с неперено-
Experience with the Use of B-RAF Inhibitor Vemurafenib in the Treatment of Hairy Cell Leukemia
LS Al-Radi, SYu Smirnova, TN Moiseeva, IS Piskunova, LV Plastinina, DV Novikova, EG Gemdzhian, GM Galstyan
National Research Center for Hematology, 4 Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167
ABSTRACT
Background. The standard and effective treatment of hairy cell leukemia (HCL) involves purine analogs, interferon-a (IFN-a) administration, and splenectomy. However, primary resistant HCL and early relapses (within 2-3 years after achieving remission) remain clinical challenges. Due to myelotoxicity of cladribine and slow effect of IFN-a, these drugs can be administered neither in deep neutropenia/agranulocytosis patients (especially in case of infectious complications) nor in patients with IFN-a allergy/intolerance. Aim. To report clinical experience with vemurafenib, a B-RAF inhibitor, in HCL with BRAFV600E mutation in treatment-resistant patients with contraindications to standard therapy. Materials & Methods. The study enrolled 39 HCL patients aged 24-78 years (median 55 years), 13 women and 26 men. HCL was diagnosed in accordance with the WHO 2017 criteria. Vemurafenib 240 mg was administered once or twice a day within 3 months. Three groups of patients were analyzed: those with early relapses and resistant HCL (n = 7), those with deep neutropenia/agranulocytosis (with and without infectious complications, n = 29), and those with IFN-a intolerance (n = 3).
Results. In 6 (86 %) out of 7 patients from group 1 (with early relapses and resistant HCL) a complete course of treatment was carried out, which included vemurafenib with subsequent standard cladribine chemotherapy and further consolidation with rituximab. Complete remission was achieved in 5 (71 %) patients, and partial remission was achieved in 1 (14 %) patient. The 7th patient was a non- responder. In 28 (97 %) out of 29 patients from group 2 with deep neutropenia/agranulocytosis, hematologic recovery was reported which allowed for further basic treatment with cladribine. In 1 patient vemurafenib appeared to be ineffective. In 3 patients from group 3 with IFN-a intolerance, vemurafenib administration was used as a stage of treatment preceding cladribine therapy. Cladribine treatment resulted in complete remission in 2 (67 %) patients and partial remission in 1 (33 %) patient.
Conclusion. In HCL with BRAFV600E mutation, low-dose vemurafenib can be effective in patients with relapsed/refrac-
© 2022 практическая медицина
349
симостью ИФН-а вемурафениб применялся в качестве предшествующего этапа перед проведением курса кла-дрибина. После терапии кладрибином у 2 (67 %) пациентов достигнута полная ремиссия, у 1 (33 %) — частичная. Заключение. При ВКЛ с мутацией BRAFV600E вемурафениб в малых дозах может быть эффективным у пациентов с рецидивами и резистентным течением болезни, а также в период глубокой нейтропении с угрожающими жизни инфекционными осложнениями. Кроме того, вемурафениб используется при непереносимости ИФН-а в качестве предшествующего этапа лечения ВКЛ с мутацией BRAFV600E перед проведением базового курса кладрибина.
Ключевые слова: волосатоклеточный лейкоз, ингибитор Б-РДР-киназы, вемурафениб, резистентное течение, рецидивы, агранулоцитоз, инфекционные осложнения.
tory disease as well as deep neutropenia with life-threatening infectious complications. In addition to that, vemurafenib administration can be used in cases of IFN-a intolerance as a stage of treatment of HCL with BRAFV600E mutation which precedes the basic cladribine therapy.
Keywords: hairy cell leukemia, B-RAF inhibitor, vemurafenib, relapsed/refractory disease, agranulocytosis, infectious complications.
Получено: 25 апреля 2022 г. Принято в печать: 2 сентября 2022 г.
Received: April 25, 2022 Accepted: September 2, 2022
Для переписки: Светлана Юрьевна Смирнова, канд. мед. наук, Новый Зыковский пр-д, д. 4, Москва, Российская Федерация, 125167; тел.: +7(926)879-65-94; e-mail: smirnova-s-ju@yandex.ru Для цитирования: Аль-Ради Л.С., Смирнова С.Ю., Моисеева Т.Н. и др. Опыт применения ингибитора B-RAF-киназы вемурафениба в лечении волосатоклеточного лейкоза. Клиническая онкогематология. 2022;15(4):349-55.
DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-4-349-355
For correspondence: Svetlana Yurevna Smirnova, MD, PhD, 4 Novyi Zykovskii pr-d, Moscow, Russian Federation, 125167; Tel.: +7(926)879-65-94; e-mail: smirnova-s-ju@yandex.ru For citation: Al-Radi LS, Smirnova SYu, Moiseeva TN, et al. Experience with the Use of B-RAF Inhibitor Vemurafenib in the Treatment of Hairy Cell Leukemia. Clinical oncohematology. 2022;15(4):349-55. (In Russ).
DOI: 10.21320/2500-2139-2022-15-4-349-355
ВВЕДЕНИЕ
Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) — хроническое индолентное В-клеточное лимфопролиферативное заболевание, для которого характерна инфильтрация опухолевыми клетками костного мозга и красной пульпы селезенки [1] с развитием цитопении и спленомегалии. Аналоги пуринов (кладрибин, пен-тостатин) с 90-х годов XX в. и до настоящего времени остаются стандартом лечения классического ВКЛ. Применение данных препаратов позволяет достичь полной ремиссии у абсолютного большинства пациентов [2-6].
Новый шаг в понимании биологии ВКЛ сделан в 2011 г., когда была обнаружена гетерозиготная мутация гена ВЯАР, приводящая к аминокислотной замене валина на глутамин в кодоне 600 ^600Е) [7]. Показано, что мутация ВДА£У600Е выявляется у более 95 % больных ВКЛ [7-9], т. е. служит маркерной, и присутствует только при классической форме ВКЛ в отличие от вариантной. В настоящее время исследование данной мутации является обязательным в диагностике ВКЛ [1, 3].
Выявление мутации ВДА£У600Е позволило с успехом применять ингибитор B-RAF-киназы вемура-фениб в лечении пациентов с резистентным течением ВКЛ [10-12]. Показано, что при терапии вемурафе-нибом происходит быстрое сокращение размеров селезенки, увеличение количества тромбоцитов, норма-
лизация концентрации гемоглобина, восстановление числа нейтрофилов [13]. При этом важно отметить, что эффективность препарата регистрируется при назначении его как в высоких дозах (по 960 мг 2 раза в сутки) [13, 14], аналогичных используемым при меланоме, так и в сниженных (240 мг 1-2 раза в сутки) [10, 15, 16].
Другое важное достоинство вемурафениба заключается в отсутствии миелотоксического действия [17, 18], что позволяет применять его при ВКЛ с глубокой нейтропенией/агранулоцитозом даже при наличии инфекционных осложнений или, тем более, без таковых. Это выгодно отличает вемурафениб от аналогов пурина, основной побочный эффект применения которых — глубокая и длительная постцито-статическая нейтропения вплоть до агранулоцитоза при использовании в первой линии терапии ВКЛ [19-23]. Известно, что при ВКЛ предрасположенность к развитию инфекционных осложнений, в т. ч. оппортунистических, помимо нейтропении усугубляется моноцитопенией, снижением числа дендритных клеток и естественных киллеров [24]. Показано, что течение ВКЛ у таких пациентов характеризуется худшим прогнозом [25]. Если учесть, что нейтропения сама по себе является типичным лабораторным симптомом манифестации ВКЛ, то применение аналогов пурина зачастую становится невозможным у пациентов с глубокой нейтропенией/агранулоци-тозом и инфекционными осложнениями или без них в развернутой фазе заболевания в период первичной диагностики либо при рецидивах [23, 26, 27].
Обычно в качестве предшествующего этапа лечения перед проведением базового курса терапии аналогом пурина у больных с нейтропенией применяется интерферон-а (ИФН-а). Препарат позволяет постепенно снизить число опухолевых клеток и избежать развития агранулоцитоза при последующем применении кладрибина. Кроме того, ИФН-а служит препаратом выбора при беременности [28]. Однако ИФН-а в качестве монотерапии не приводит к длительной ремиссии [29-32], не способен быстро купировать нейтропению, особенно при наличии инфекционных осложнений в период развернутой картины ВКЛ. К тому же он вызывает побочное действие в виде гриппоподобного синдрома, иногда не поддающегося купированию антипиретическими средствами.
В настоящей статье мы представляем собственный опыт применения вемурафениба у пациентов с рецидивами или резистентным течением ВКЛ, а также у больных с глубокой нейтропенией и тяжелыми инфекционными осложнениями в дебюте заболевания, с непереносимостью и аллергическими реакциями на препараты ИФН-а.
Цель настоящего исследования — оценить опыт применения ингибитора B-RAF-киназы вемурафениба при ВКЛ с мутацией ВЯАРЧ600Е у пациентов с резистентным течением болезни и наличием противопоказаний к стандартной терапии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Настоящее проспективное исследование выполнено в ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России. Диагноз ВКЛ устанавливали в соответствии с общепринятыми клинико-лабораторными критериями [3], включающими рутинные анализы крови, УЗИ или КТ органов брюшной полости, морфологическое исследование костного мозга, иммунофенотипическое исследование крови и/или костного мозга методом многоцветной проточной цитометрии с маркерами CD19, CD10, CD20, CD22, CD5, CD23, CD11c, CD103, CD25, CD200, легкими цепями иммуноглобулинов к и Я, определение мутации V600E гена ВЯАР методом полимеразной цепной реакции [3]. Вемурафениб применяли в дозе 240 мг 1-2 раза в сутки.
Статистический анализ
Статистический анализ включал описательную статистику, а также оценку общей выживаемости (ОВ) и безрецидивной выживаемости (БРВ) методом Каплана—Мейера с использованием логрангового критерия для определения значимости различий. Сравнение независимых количественных выборок проводилось с использованием критерия Краскела— Уоллиса.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего за период с 2012 по 2021 г. под нашим наблюдением вемурафениб применялся у 39 пациентов. У 7 (18 %) из них были рецидивы или резистентное течение ВКЛ. У 29 (74 %) пациентов имела место глу-
Таблица 1. Характеристика пациентов
Показатель Число пациентов
Мужской пол 26
Женский пол 13
Медиана (диапазон) возраста, лет 55 (24-78)
Среднее (диапазон) число нейтрофилов при диагностике, *109/л 0,4 (0,04-2,4)
Мутация BRAFV600E+ 39
Пациенты без предшествующего лечения 23
Инфекционные осложнения* 20
Сепсис 9
Пневмония 4
Бронхит 6
Герпетическое поражение кожи и слизистых 3
Пиодермия 1
Новая коронавирусная инфекция SARS-CoV-2 1
Без инфекционных осложнений 19
* У некоторых пациентов (п = 4) наблюдалось сочетание нескольких инфекций.
бокая нейтропения с инфекционными осложнениями или без таковых в развернутой фазе заболевания. И наконец, 3 (8 %) пациента были с непереносимостью ИФН-а. У 37 (95 %) из 39 больных достигнута полная или частичная ремиссия. Характеристика пациентов представлена в табл. 1.
Применение вемурафениба при рецидивах
и резистентном течении ВКЛ
Первый опыт применения вемурафениба при ВКЛ в ФГБУ «НМИЦ гематологии» МЗ РФ относится к 2012 г. у пациента 54 лет с манифестацией заболевания в 2011 г. и быстрым прогрессированием с резистентностью ко всем методам лечения ВКЛ (ИФН-а, спленэктомия, кладрибин). В результате применения ингибитора B-RAF-киназы вемурафениба в дозе 240 мг/сут в течение 2 мес. достигнута клинико-гема-тологическая ремиссия с сохранением минимальной остаточной болезни — 0,4 % всех лимфоцитов костного мозга по данным иммунофенотипирования [10]. В течение 3 лет пациент наблюдался без признаков прогрессирования заболевания. Однако через 3 года у него развился рецидив; пациенту проведен курс терапии кладрибином в сочетании с ритуксимабом. Ко времени публикации настоящей статьи пациент находится под наблюдением в полной ремиссии заболевания в течение 6 лет.
Всего в группе из 7 пациентов с рецидивами и резистентным течением ВКЛ 4 (57 %) были с первичной резистентностью, а 3 (43 %) — с ранними (< 3 лет) рецидивами заболевания после стандартной терапии ИФН-а по 3 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 3-4 мес., затем — 1 курс кладрибина из расчета 0,1 мг/кг/сут 7 введений. Соотношение мужчин/женщин в этой группе составило 5:2; медиана возраста — 56 лет (диапазон 36-86 лет). Полная ремиссия достигнута у 5 (71 %) пациентов после лечения вемурафенибом по 240 мг 2 раза в сутки в течение 3 мес. с последующими курсом кладрибина из расчета 0,1 мг/кг/сут 7 введений и консолидацией ритуксимабом. Частичная ремиссия заболевания достигнута у 1 (14 %) больного,
требовался постоянный прием вемурафениба при наблюдении в течение 4 лет (отмена препарата невозможна в связи с быстрым развитием рецидива). У 1 (14 %) пациента эффекта от терапии вемурафенибом не зарегистрировано.
Применение вемурафениба при глубокой
нейтропении и инфекционных осложнениях
В группе из 29 пациентов с глубокой нейтро-пенией в дебюте заболевания у 20 (69 %) имелись сопутствующие инфекционные осложнения. В связи с тяжестью инфекционного процесса у 10 (50 %) из них лечение проводилось в условиях реанимационного отделения, в т. ч. у 1 пациентки при проведении экстракорпоральной мембранной оксигенации [33]. У 9 (31 %) больных инфекционных осложнений в дебюте заболевания не отмечалось.
У 20 (69 %) пациентов заболевание диагностировано впервые. У 9 (45 %) из них до назначения вемурафениба специальное лечение не проводилось, а 11 (55 %) больных получали терапию ИФН-а без выраженного эффекта. У 9 (31 %) из 29 пациентов терапия вемурафенибом проводилась при развитии рецидивов ВКЛ. Соотношение мужчин/женщин в этой группе составило 2:1; медиана возраста — 52 года (диапазон 24-78 лет).
Первой пациенткой с ВКЛ, протекавшим с глубокой нейтропенией и тяжелыми инфекционными осложнениями, которая получала ингибитор B-RAF-киназы вемурафениб, была женщина 45 лет. Заболевание манифестировало двусторонней грибковой (Aspergillus) пневмонией на фоне опухолевого агранулоцитоза. С помощью терапии вемурафенибом в дозе 240 мг 2 раза в сутки в течение 3,5 мес. удалось достичь частичной ремиссии и подготовить пациентку к проведению базового курса терапии кладри-бином вне агранулоцитоза [34]. В настоящее время у пациентки сохраняется ремиссия более 5 лет.
Из 28 пациентов с продолжительностью применения вемурафениба не менее 3 мес. увеличение уровня нейтрофилов более 1 х 109/л (диапазон 1,1-2,7 х 109/л), нормализация концентрации гемоглобина, повышение числа тромбоцитов более 100 х 109/л, сокращение размеров селезенки отмечались у 27 (96 %). У 1 пациента в течение 1 мес. терапии вемурафенибом эффект не получен; он умер от некупируемых инфекционных осложнений на фоне агранулоцитоза. У 2 больных в связи со значительной спленомегалией выполнена спленэктомия. После купирования нейтропении с помощью вемурафе-ниба у 27 пациентов проведен стандартный курс химиотерапии кладрибином с достижением полной ремиссии у 24 (89 %) больных и частичной ремиссии с остаточной спленомегалией — у 3 (11 %). Короткий 3-дневный период агранулоцитоза после курса кла-дрибина имел место только у 4 (15 %) пациентов [35].
Применение вемурафениба при непереносимости
и аллергических реакциях на ИФН-а
У 3 пациентов с непереносимостью ИФН-а вемурафениб был успешно применен в качестве предварительного этапа перед курсом кладрибина. Вемурафениб получали 2 (67 %) пациента с впервые
выявленным ВКЛ, 1 (33 %) — при рецидиве. После терапии кладрибином у 2 (67 %) пациентов достигнута полная ремиссия ВКЛ, у 1 (33 %) — частичная.
Общая и безрецидивная выживаемость пациентов в группах с ранними рецидивами/ резистентным ВКЛ и с глубокой нейтропенией
При анализе ОВ и БРВ в группе пациентов с ранними рецидивами/резистентным ВКЛ (п = 7) 5-летняя ОВ составила 85,4 % (95%-й доверительный интервал [95% ДИ] 33,4-97,9 %) при медиане наблюдения 49,7 мес., 5-летняя БРВ — 71,4 % (95% ДИ 20,1-85,3 %) при медиане наблюдения 38,6 мес. Показатели выживаемости в этой группе ниже, чем в других группах (хотя статистической значимости это различие не достигает; р > 0,05).
В группе пациентов с глубокой нейтропенией и тяжелыми инфекционными осложнениями (п = 9) 5-летние ОВ (медиана наблюдения 41,8 мес.) и БРВ (медиана наблюдения 38,1 мес.) оказались одинаковыми и составили 88,9 % (95% ДИ 43,3-98,4 %).
У пациентов с глубокой нейтропенией без инфекционных осложнений или с инфекционными осложнениями легкой степени тяжести (п = 20) 5-летние ОВ (медиана наблюдения 32,7 мес.) и БРВ (медиана наблюдения 27,6 мес.) также оказались одинаковыми и составили 100 % (рис. 1).
При непереносимости и аллергических реакциях на ИФН-а (п = 3) 3-летние ОВ (медиана наблюдения 13,6 мес.) и БРВ (медиана наблюдения 10,6 мес.) были одинаковыми и составили 100 %.
В группе пациентов, резистентных к кладри-бину, лечение вемурафенибом оказалось наиболее длительным — 30-273 дня (медиана 137 дней), что примерно в 2 раза больше, чем в других группах (р = 0,05). Так, продолжительность лечения вемурафе-нибом в группе пациентов с глубокой нейтропенией и тяжелыми инфекционными осложнениями составила 30-92 дня (медиана 61 день), а в группе с глубокой нейтропенией без инфекционных осложнений или с инфекционными осложнениями легкой степени тяжести — 30-153 дня (медиана 61 день) (рис. 2).
ОБСУЖДЕНИЕ
Мировой и наш собственный опыт применения ингибитора B-RAF-киназы вемурафениба у пациентов с рецидивами/резистентным ВКЛ начинается с 2012 г. За это время показано успешное использование вемурафениба у пациентов с резистентным течением ВКЛ [10-12]. По данным Е. ^асС и соавт., общий ответ при монотерапии вемурафенибом у пациентов с рецидивами и резистентным течением ВКЛ составил 91 % (полные ремиссии — 35 %) [36]. При этом медиана БРВ составила 9 мес. после прекращения лечения препаратом. Добавление к терапии ритуксимаба в данной группе больных приводило к увеличению частоты и длительности ремиссий. У 87 % пациентов достигнуты полные ремиссии. БРВ составила 85 % при медиане наблюдения 34 мес. [37]. Однако до настоящего времени нет результатов длительного наблюдения за пациентами после терапии вему-
А
100
80 -
m о;
ш
з-
\о О
60
40 -
20
100 %
89 %
85 %
—Г" 12
24
-1-1—
36 48 Время, мес.
60
—Г"
72
~~I
84
Б
100
80
60
40
20
е
ш
100 %
89 %
71 %
-Г" 12
24
-1-
36
Время, мес.
48
60
~1 72
Рис. 1. Общая (А) и безрецидивная (Б) выживаемость больных ВКЛ, получавших вемурафениб. Красный — пациенты (п = 20) с глубокой нейтропенией без или с инфекционными осложнениями легкой степени тяжести; синий — пациенты (п = 9) с глубокой ней-тропенией и тяжелыми инфекционными осложнениями; черный — пациенты (п = 7) с рецидивами и резистентным течением ВКЛ
Fig. 1. Overall (А) and disease-free (Б) survivals of HCL patients treated with vemurafenib. Deep neutropenia patients with or without mild infectious complications are marked in red (n = 20); deep neutropenia patients with severe infectious complications are marked in blue (n = 9); patients with relapsed/refractory HCL are marked in black (n = 7)
0
0
0
рафенибом в сочетании с ритуксимабом. Вопрос о длительности полученной полной ремиссии остается открытым. Во всех описанных выше исследованиях [10-12, 36, 37] вемурафениб характеризовался удовлетворительной переносимостью. Наиболее часто отмечаемые побочные эффекты — поражения кожи (сыпь, фотосенсибилизация) и суставов (артралгии, артриты), которые купировались при снижении дозы препарата.
Важной отличительной особенностью оказалось то, что вемурафениб не оказывал миелотоксического действия, что позволяет использовать его в качестве предварительного этапа терапии перед проведением базового курса кладрибина у пациентов с глубокой нейтропенией в дебюте или при рецидиве заболевания. В доступной мировой литературе нам удалось найти 4 публикации, в которых описывается 12 клинических наблюдений применения вемурафениба при ВКЛ, протекающем с инфекционными осложнениями на фоне глубокой нейтропении в дебюте или при рецидиве заболевания [14, 15, 38, 39]. Во всех случаях у пациентов достигнута стабилизация болезни, купированы инфекционные осложнения и нейтропения; в ряде наблюдений описано достижение частичной и даже полной ремиссий ВКЛ. В публикации R.M. Shallis и соавт. [14] сообщается, что у 2 пациентов после применения вемурафениба в дозе 960 мг 2 раза в сутки в течение 3 мес. и еженедельного введения ритукси-маба из расчета 375 мг/м2 в течение всего периода лечения удалось добиться полной ремиссии ВКЛ. В публикации S. Dietrich и соавт. также представлено лечение первично-резистентного ВКЛ, когда через 56 дней терапии вемурафенибом была констатирована полная ремиссия [40].
Учитывая эти данные, а также повышенный риск развития плоскоклеточного рака кожи и меланомы, длительное применение вемурафениба в монорежиме при первичном ВКЛ оправдано только в случае
Медиана 137 дней
250-
S I
£ «
-а Е
П О
200
150
¡S S
I- га
100 -
е s
О ф
а m
S 50"
Медиана 61 день
Медиана 61 день
1 2 3
Группы больных ВКЛ
Рис. 2. Продолжительность лечения вемурафенибом в разных группах пациентов с ВКЛ:
1 — группа пациентов с глубокой нейтропенией без или с инфекционными осложнениями легкой степени тяжести (п = 20);
2 — группа пациентов с глубокой нейтропенией и тяжелыми инфекционными осложнениями (п = 9); 3 — группа пациентов с резистентным течением и рецидивами ВКЛ (п = 7)
ВКЛ — волосатоклеточный лейкоз.
Fig. 2. Vemurafenib treatment duration in different groups of HCL patients:
1 — deep neutropenia patients with or without mild infectious complications (п = 20); 2 — deep neutropenia patients with severe infectious complications (п = 9); 3 — patients with relapsed/refractory HCL (п = 7)
ВКЛ — hairy cell leukemia.
наличия препятствий к проведению стандартной терапии аналогом пурина кладрибином [41, 42]. Сравнительная эффективность замены лечения ВКЛ аналогами пурина (кладрибин или пентостатин) на режим вемурафениб + ритуксимаб будет уточнена в дальнейших исследованиях. Остается неясным механизм преодоления резистентности к кладрибину после
применения вемурафениба. Можно было бы полагать, что длительная ремиссия связана с включением в протокол лечения ритуксимаба. Однако мы наблюдали достижение ремиссии именно после проведенного вслед за вемурафенибом курса кладрибина, в т. ч. при лечении рецидива у нашего первого пациента с первичной рефрактерностью к кладрибину в дебюте заболевания [10]. Одно представляется бесспорным: повторная монотерапия кладрибином при резистентном течении или ранних рецидивах ВКЛ является неэффективной опцией. В подобных ситуациях необходимо рассматривать комбинацию кладрибина с ритуксимабом или включение вемурафениба в протокол лечения.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
При доказанной мутации BRAFV600E терапия ингибитором B-RAF-киназы вемурафенибом эффективна не только у пациентов с рецидивами и резистентным течением ВКЛ или при непереносимости ИФН-а, но и у больных с глубокой нейтропенией/агранулоци-тозом, особенно с инфекционными осложнениями. Применение вемурафениба позволяет уменьшить степень цитопении и нейтропении, а затем безопасно провести базовый курс лечения кладрибином, при необходимости — с консолидацией ритуксимабом.
КОНФЛИКТЫ ИНТЕРЕСОВ
Авторы заявляют об отсутствии конфликтов интересов.
ИСТОЧНИКИ ФИНАНСИРОВАНИЯ
Исследование не имело спонсорской поддержки.
ВКЛАД АВТОРОВ
Концепция и дизайн: Л.С. Аль-Ради, С.Ю. Смирнова, Т.Н. Моисеева.
Сбор и обработка данных: Л.С. Аль-Ради, С.Ю. Смирнова, Э.Г. Гемджян.
Предоставление материалов исследования:
Л.С. Аль-Ради, С.Ю. Смирнова, Г.М. Галстян, Л.В. Пласти-нина, И.С. Пискунова, Д.В. Новикова. Анализ и интерпретация данных: С.Ю. Смирнова, Л.С. Аль-Ради, Т.Н. Моисеева.
Подготовка рукописи: С.Ю. Смирнова, Л.С. Аль-Ради. Окончательное одобрение рукописи: все авторы. Административная поддержка: Т.Н. Моисеева.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Swerdlow SH, Campo E, Pileri SA, et al. The 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms. Blood. 2016;127(20):2375-90. doi: 10.1182/blood-2016-01-643569.
2. Grever MR. How I treat hairy cell leukemia. Blood. 2010;115(1):21-8. doi: 10.1182/blood-2009-06-195370.
3. Алгоритмы диагностики и протоколы лечения заболеваний системы крови. Под ред. В.Г. Савченко. М.: Практика, 2018. Т. 2. С. 363-84.
[Savchenko VG, ed. Algoritmy diagnostiki i protokoly lecheniya zabolevanii sistemy krovi. (Diagnostic algorithms and treatment protocols in hematological diseases.) Moscow: Praktika Publ.; 2018. Vol. 2. pp. 363-84. (In Russ)]
4. Аль-Ради Л.С. Волосатоклеточный лейкоз: особенности течения, современная тактика терапии: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2008.
[Al-Radi LS. Volosatokletochnyi leikoz: osobennosti techeniya, sovremennaya taktika terapii. (Hairy cell leukemia: clinical features, current treatment strategy.) [dissertation] Moscow; 2008. (In Russ)]
5. Piro LD, Carrera CJ, Carson DA, Beutler E. Lasting remissions in hairy-cell leukemia induced by a single infusion of 2-chlorodeoxyadenosine. N Engl J Med. 1990;322(16):1117-21. doi: 10.1056/NEJM199004193221605.
6. Tallman MS, Hakimian D, Variakojis D, et al. A single cycle of 2-chlorodeoxy-adenosine results in complete remission in the majority of patients with hairy cell leukemia. Blood. 1992;80(9):2203-9.
7. Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G, et al. BRAF mutations in hairy-cell leukemia. N Engl J Med. 2011;364(24):2305-15. doi: 10.1056/NEJMoa1014209.
8. Grever MR, Abdel-Wahab O, Andritsos LA, et al. Consensus guidelines for the diagnosis and management of patients with classic hairy cell leukemia. Blood. 2017;129(5):553-60. doi: 10.1182/blood-2016-01-689422.
9. Tiacci E, Schiavoni G, Martelli MP, et al. Constant activation of the RAF-MEK-ERK pathway as a diagnostic and therapeutic target in hairy cell leukemia. Haematologica. 2013;98(9):635-9. doi: 10.3324/haematol.2012.078071.
10. Урнова Е.С., Аль-Ради Л.С., Кузьмина Л.А. и др. Успешное применение вемурафениба у больного с резистентной формой волосатоклеточного лейкоза. Терапевтический архив. 2013;85(7):76-8.
[Urnova ES, Al'-Radi LS, Kuz'mina LA, et al. Successful use of vemurafenib in a patient with resistant hairy cell leukemia. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(7):76-8. (In Russ)]
11. Dietrich S, Zenz T. BRAF inhibitor therapy in HCL. Best Pract Res Clin Hae-matol. 2015;28(4):246-52. doi: 10.1016/j.beha.2015.10.001.
12. Fiskus W, Mitsiades N. B-Raf inhibition in the clinic: present and future. Annu Rev Med. 2016;67(1):29-43. doi: 10.1146/annurev-med-090514-030732.
13. Dietrich S, Glimm H, Andrulis M, et al. BRAF inhibition in refractory hairy-cell leukemia. N Engl J Med. 2012;366(21):2038-40. doi: 10.1056/NEJMc1202124.
14. Shallis RM, Patel TH, Podoltsev NA, et al. Disseminated, yet dissembled: Rare infections behind the veil of classical hairy cell leukemia. Leuk Res. 2020;90:106315. doi: 10.1016/j.leukres.2020.106315.
15. Maurer H, Haas P, Wengenmayer T, et al. Successful vemurafenib salvage treatment in a patient with primary refractory hairy cell leukemia and pulmonary aspergillosis. Ann Hematol. 2014;93(8):1439-40. doi: 10.1007/s00277-013-1987-7.
16. Peyrade F, Re D, Ginet C, et al. Low-dose vemurafenib induces complete remission in a case of hairy-cell leukemia with a V600E mutation. Haematologica. 2013;98(2):e20-e22. doi: 10.3324/haematol.2012.082404.
17. Robak T, Wolska A, Robak P. Potential breakthroughs with investigational drugs for hairy cell leukemia. Expert Opin Investig Drugs. 2015;24(11):1419-31. doi: 10.1517/13543784.2015.1081895.
18. Jain P, Polliack A, Ravandi F. Novel therapeutic options for relapsed hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma. 2015;56(8):2264-72. doi: 10.3109/10428194.2014.1001988.
19. Sarvaria A, Topp Z, Saven A. Current therapy and new directions in the treatment of hairy cell leukemia: a review. JAMA Oncol. 2016;2(1):123-9. doi: 10.1001/ jamaoncol.2015.4134.
20. Dearden CE, Else M, Catovsky D. Long-term results for pentostatin and cladribine treatment of hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma. 2011;52(Suppl 2):21-4. doi: 10.3109/10428194.2011.565093.
21. Goodman GR, Burian C, Koziol JA, Saven A. Extended follow-up of patients with hairy cell leukemia after treatment with cladribine. J Clin Oncol. 2003;21(5):891-6. doi: 10.1200/JCO.2003.05.093.
22. Tadmor T. Purine Analog Toxicity in Patients With Hairy Cell Leukemia. Leuk Lymphoma. 2011;52(Suppl 2):38-42. doi: 10.3109/10428194.2011.565097.
23. Epperla N, Pavilack M, Olufade T, et al. Adverse event rates and economic burden associated with purine nucleoside analogs in patients with hairy cell leukemia: a US population-retrospective claims analysis. Orphanet J of Rare Dis. 2020;15(1):47. doi: 10.1186/s13023-020-1325-9.
24. Dasanu CA, Ichim TE, Alexandrescu DT. Inherent and iatrogenic immune defects in hairy cell leukemia: revisited. Expert Opin Drug Saf. 2010;9(1):55-9. doi: 10.1517/14740330903427951.
25. Golomb HM, Hadad LJ. Infectious complications in 127 patients with hairy cell leukemia. Am J Hematol 1984;16(4):393-401. doi: 10.1002/ajh.2830160410.
26. Kraut E. Infectious complications in hairy cell leukemia. Leuk Lymphoma. 2011;52(Suppl 2):50-2. doi: 10.3109/10428194.2011.570819.
27. Damaj G, Kuhnowski F, Marolleau JP, et al. Risk factors for severe infections in patients with hairy cell leukemia: a long-term study of patients. Eur J Haematol. 2009;83(3):246-50. doi: 10.1111/j.1600-0609.2009.01259.x.
28. Аль-Ради Л.С., Моисеева Т.Н., Смирнова С.Ю., Шмаков Р.Г. Волосато-клеточный лейкоз и беременность. Терапевтический архив. 2017;89(7):99-104.
[Al'-Radi LS, Moiseeva TN, Smirnova SYu, Shmakov RG. Hairy cell leukemia and pregnancy. Terapevticheskii arkhiv. 2017;89(7):99-104. (In Russ)]
29. Волкова М.А. Волосатоклеточный лейкоз. В кн.: Клиническая онкоге-матология. Руководство для врачей, 2-е изд. Под ред. М.А. Волковой. М.: Медицина, 2007. С. 819-34.
[Volkova MA. Hairy cell leukemia. In: Volkova MA, ed. Klinicheskaya onkoge-matologiya. Rukovodstvo dlya vrachei. (Clinical oncohematology. A physician's manual.) 2nd edition. Moscow: Meditsina Publ.; 2007. pp. 819-34. (In Russ)]
30. Bohn JP, Gastl G, Steurer M. Long-term treatment of hairy cell leukemia with interferon-a: still a viable therapeutic option. MEMO. 2016;9:63-5. doi: 10.1007/ s12254-016-0269-1.
31. Аль-Ради Л.С., Пивник А.В. Особенности течения и современная тактика терапии волосатоклеточного лейкоза. Клиническая онкогематология. 2009;2(2):111-20.
[Al'-Radi LS, Pivnik AV. Clinical features and current strategy of hairy cell leukemia treatment. Klinicheskaya onkogematologiya. 2009;2(2):111-20. (In Russ)]
32. Thompson J, Tallman MS, Pulliack A. Past and present role of interferon in hairy cell leukemia. In: Tallmlan MS, Pulliack A, eds. Advances in Blood Disorders. Vol. 5. UK: Harwood academic Publishers; 2000. рр. 127-39.
33. Скопец А.А., Корнилов И.А., Афонин Е.С. Роль экстракорпоральной мембранной оксигенации в терапии легионеллезной пневмонии у пациентки с волосатоклеточным лейкозом. Инновационная медицина Кубани. 2019;(3):44-8. doi: 10.35401/2500-0268-2019-15-3-44-48.
[Skopets AA, Kornilov IA, Afonin ES. Importance of extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) in therapy for legionella pneumonia in patient with hairy-cell leucosis. Innovative Medicine of Kuban. 2019;(3):44-8. doi: 10.35401/2500-02682019-15-3-44-48. (In Russ)]
34. Галстян Г.М., Баженов А.В., Данишян К.И. и др. Роль спленэктомии в лечении острой дыхательной недостаточности у больной волосатокле-точным лейкозом. Гематология и трансфузиология. 2017;62(1):51-4.
[Galstyan GM, Bazhenov AV, Danishyan KI, et al. The role of splenectomy in the treatment of acute respiratory distress in a female patient with hairy cell leukemia. Gematologiya i transfuziologiya. 2017;62(1):51-4. (In Russ)]
35. Smirnova SY, Al-Radi LS, Moiseeva TN, et al. Inhibitor of BRAF(V600E) mutation as a treatment option for hairy cell leukemia with deep neutropenia and infectious complications. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2021;21(7):427-30. doi: 10.1016/j.clml.2021.02.005
36. Tiacci E, Park JH, De Carolis L, et al. Targeting Mutant BRAF in Relapsed or Refractory Hairy-Cell Leukemia. N Engl J Med. 2015;373(18):1733-47. doi: 10.1056/ NEJMoa1506583.
37. Tiacci E, De Carolis L, Simonetti E, et al. Vemurafenib plus Rituximab in Refractory or Relapsed Hairy-Cell Leukemia. N Engl J Med. 2021;384(19):1810-23. doi: 10.1056/NEJMoa2031298.
38. Bohn JP, Pircher A, Wanner D, et al. Low-dose Vemurafenib in hairy cell leukemia patients with active infection. Am J Hematol. 2019;94(6):E180-E182. doi: 10.1002/ajh.25474.
39. Shenoi DP, Andritsos AL, Blachly JS. Classic hairy cell leukemia complicated by pancytopenia and severe infection: a report of 3 cases treated with vemurafenib. Blood Adv. 2019;3(2):116-8. doi: 10.1182/bloodadvances.2018027466.
40. Dietrich S, Hullein S, Hundemer M, et al. Continued response off treatment after BRAF inhibition in refractory hairy cell leukemia. J Clin Oncol. 2013;31(19):e300-e303. doi: 10.1200/JC0.2012.45.9495.
41. Robert C, Arnault JP, Mateus C. RAF inhibition and induction of cutaneous squamous cell carcinoma. Curr Opin Oncol. 2011;23(2):177-82. doi: 10.1097/ CCO.0b013e3283436e8c.
42. Zimmer L, Hillen U, Livingstone E, et al. Atypical melanocytic proliferations and new primary melanomas in patients with advanced melanoma undergoing selective BRAF inhibition. J Clin Oncol. 2012;30(19):2375-83. doi: 10.1200/JC0.2011.41.1660.
