CC BY
204
Illlllllllllllllllllllllllllllllll...........................................................................................1!11!11Ш«1Ш111Ш1111|||||||||||||||1Ш!111|||!1!ШП......I
В ПОМОЩЬ ПРАКТИЧЕСКОМУ ВРАЧУ
УДК 615.37:616.24
ПРИМЕНЕНИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-
ПУЛЬМОНОЛОГА
Э.Б. Белан
Кафедра иммунологии и аллергологии ВолГМУ
В обзоре приводятся данные о принципах иммуномодулирующей терапии заболеваний дыхательной системы и анализируются особенности применения различных иммуномодуляторов.
Ключевые слова: иммуномодуляторы, пульмонология, лечение, болезни дыхательных путей.
ADMINISTRATION OF IMMUNOMODULATING DRUGS BY PULMONOLOGIST
E.B. Belan
Abstract. Principles and drugs for immunomodulation in patients with low respiratory tract diseases are surveyed in this article. Particular aspects of various immunomodulation drug administration are analysed.
Key words', immunomodulating drugs, pulmonology, treatment, respiratory diseases.
История изучения иммунотропных лекарственных средств насчитывает более 200 лет, однако открытие антибактериальных средств привело к потере интереса к данной проблеме на длительное время. Вместе с тем с конца XX в. более трети всей патологии человека протекает с клиническими признаками иммунной недостаточности, определяющей тяжесть клинических проявлений заболевания, развитие осложнений и ухудшение прогноза [11]. При заболеваниях инфекционной природы несостоятельность механизмов иммунитета влечет за собой невозможность полной санации организма только с помощью средств этиотропной терапии. Одно из наиболее уязвимых мест при этом представляет респираторный тракт, поскольку он является входными воротами для многих патогенных и условно патогенных микроорганизмов.
Вместе с тем клиническое применение иммунотропных лекарственных средств на сегодняшний день представляет собой один из наиболее дискутабельных вопросов, варьируя от полного отрицания их использования до злоупотребления при терапии и профилактике раз-
личных заболеваний. Дополнительные сложности вносит некорректное использование терминов, используемых в иммунофармакологии, а также расхождения в русскоязычной и иностранной терминологии.
Иммунотропные лекарственные средства (ИТЛС) - препараты, у которых лечебный эффект связан с их преимущественным (или селективным) действием на иммунную систему .человека. Различают три основные группы ИТЛС: иммуномодуляторы (ИМ), иммуностимуляторы и иммунодепрессанты [24]. ИМ - препараты, в терапевтических дозах восстанавливающие функции иммунной системы (эффективную иммунную защиту); иммунологический эффект иммуномодуляторов зависит от исходного состояния больного. В соответствии с названием иммуностимуляторы усиливают иммунные реакции, доводя сниженные показатели до их нормальных значений [Там же]. Иммунодепрессанты - лекарственные препараты, подавляющие иммунный ответ (в данном обзоре не рассматриваются).
В этой связи представляется актуальным определение трех позиций: кого, чем и когда лечить.
£}(19) 11!1111!11!1!!1111111111111111111!111111!1!1111!111!111!Н!!1 0Э@О111С[
Кого лечить?
В настоящее время выделяют 4 типа патологии иммунной системы: иммунологическая недостаточность (иммунодефицитные состояния, ИДС); опухоли иммунной системы; гиперчувствительность или извращенная реактивность (аллергия); иммунопатология, обусловленная ауто-агрессией (аутоиммунные заболевания) [23, 27].
Средства селективной стимуляции ТМ- или ТЬ2-лимфоцитов, с дисбалансом которых связаны два последних типа патологии, на сегодняшний день отсутствуют. С другой стороны, использование препаратов с широким иммуностимулирующим спектром при аллергических и аутоиммунных заболеваниях противопоказано, поскольку в основе данных типов патологии лежит извращенный иммунный ответ, и его дополнительная стимуляция может привести к ухудшению течения заболевания.
По этой же причине не только не имеет смысла, но и противопоказано применение средств, усиливающих иммунный ответ, при лимфопро-лиферативных заболеваниях.
Таким образом, использование препаратов данной группы целесообразно только при ИДС. Введение ИМ в терапевтический комплекс при аллергических и аутоиммунных заболеваниях оправданно только при наличии инфекционных осложнений [24].
В первую очередь, должен быть решен вопрос: какие состояния могут трактоваться как иммунодефицит? Если снижение каких-либо параметров иммунного статуса не сопровождается клиническими проявлениями, то оснований делать заключение о наличии иммунной недостаточности нет; ситуация трактуется как вариант нормы или фактор риска по развитию ИДС в дальнейшем. Напротив, симптомы ИДС, даже не подтверждаемые снижением иммунологических показателей, свидетельствуют о несостоятельности иммунного ответа, а диагноз ИДС может быть подтвержден при расширенном иммунологическом обследовании больного [25].
Учитывая то, что одна из основных функций иммунной системы связана с протекцией от патогенных микроорганизмов, именно инфекционные проявления являются основным маркером ИДС, встречающимся у 90% таких больных [11]. Под "инфекционным синдромом" при иммунной недостаточности понимают рекуррентные и/или оппортунистические инфекции у пациентов вне эпидемического очага [24], при этом в первую очередь регистрируется патология со стороны ЛОР-органов и респираторного тракта. Следует учитывать, что у части больных рецидивирующий характер респираторные инфекции могут приобретать не вследствие иммунных нарушений, а в результате неадекватной предшествующей антимикробной терапии.
КВ©ш[]Ш7 11111!11!111!11111111111!1111111111!1!111111111!111!11!11111!11111!Н1
Когда лечить?
У иммунокомпетентных больных острый инфекционный процесс приводит к естественной активации иммунного ответа, достаточной для санации организма, поэтому иммунофармаколо-гические интервенции для таких пациентов нецелесообразны. Использование ИМ при остром процессе показано только в тех случаях, когда он имеет тенденцию к затяжному течению, возобновляется после отмены адекватной антимикробной терапии, характеризуется сменой возбудителя в процессе заболевания или активацией оппортунистической флоры и т. д. В терапевтический комплекс при лечении хронических заболеваний ИМ могут включаться как в фазе ремиссии с целью ее пролонгации (возможно, в качестве монотерапии), так и обострения с целью сокращения его сроков, потребности в базисной и симптоматической терапии, а также профилактики осложнений.
Следует иметь в виду, что при генетических дефектах иммунной системы (первичные ИДС) назначение ИМ хотя и не приводит к восстановлению утраченного признака, однако в ряде случаев может активировать альтернативные компенсаторные механизмы, только при недостаточности которых первичный ИДС реализуется клинически [9, 28].
Один из вопросов, ответ на который может вызывать затруднения, касается критериев оценки эффективности ИМ. Очевидно, целесообразно-на первое место поставить улучшение клинических показателей (сокращение количества и продолжительности обострений при хроническом инфекционном процессе, снижение потребности в антибактериальных препаратах, госпитализации при обострениях, снижение частоты развития осложнений и т. д.). Динамика иммунологических показателей у таких больных может либо отсутствовать вообще, либо иметь разнонаправленный характер, однако отсутствие тенденции к нормализации лабораторных показателей, как правило, является прогностически неблагоприятным фактором.
Чем лечить?
Особенность фармакологического действия ИМ основана на множественности межклеточных взаимодействий внутри иммунной системы, когда изменения в каком-либо одном из звеньев приводят к нарушению функционирования всей системы. Это объясняет сходство иммунобиологических эффектов всех ИМ и отсутствие на сегодняшний день селективных ИТЛС. Исходя из этого, выбор конкретного препарата должен осуществляться на основании доказательных данных о его эффективности при данном типе патологии с учетом сведений о дополнительных его свойствах (табл. 1).
Ш1111111111111111111111111111111111111111111111111111111!1111111!11П1 ВВСЗШИИ ВошИ5Е7 !1111111111111111111111111[||||||!111111111111111111111111^9)
^^ 2006
Таблица 1
Классификация иммуномодуляторов по происхождению [24]
Группа Подгруппа Название Состав
Микробные ) Естественные Рибомунил Бронхомунал Имудон ИРС-19 Рибосомы бактерий Лизаты бактерий То же •1
/ Полусинтети-ческие Ликопид Глюкозаминил-мурамилдипептид
Тимические Естественные Тактивин Тималин Тимостиму- ЛИН Препараты из тимуса крупного рогатого скота
Синтетические Тимоген Задаксин Бестим Имунофан Глутимил-триптофан Тимозин -а1 у-глутимил-триптофан Арг-асп-лиз-вал-тир-арг
Костно-мозговые Естественные Миелопид Комплекс из 5 пептидов
Синтетические Серамил Лей-вал-цис-тир-про-гли
Цитокины Естественные Лейкинферон Суперлимф Комплекс естественных цитокинов
Синтетические Ронколейкин Беталейкин Лейкомакс Нейпоген Интерлейкин-2 11.-1 р Колониестимулирующий фактор То же
Нуклеиновые кислоты Естетственные Натрия нуклеинат Деринат Смесь дрожжевых нуклеиновых кислот ДНК из молок осетровых рыб
Синтетические Полудан Комплекс полиадениловой и полиури-диловой кислот
Растительные - Иммунал Сок эхинацеи пурпурной
Химически чистые Низкомолекулярные Левамизол Диуцифон Галавит Гепон Гпутоксим Аллоферон Фенилимидотиазол Диаминодифенилсульфон, соединенный с метилурацилом Производное фталгидразида Олигопептид из 14 аминокислот Бис-(д-1_-глутамил)-1_-цистеин-бис-глицин-динатриевая соль Олигопептид из 13 аминокислот
- Высокомолекулярные Полиоксидоний Производное полиэтиленпиперазина
Иммуномодуляторы микробного происхождения. Исторически первым ИМ явилась вакцина ВСв. Несмотря на все недостатки препарата и создания целого арсенала микробных ИМ, иммунотропные свойства препарата обусловливают интерес к данному вплоть до настоящего времени [ 29, 31].
Несмотря на крайне ограниченный опыт ее использования как ИМ, на протяжении длительного времени препарат входит в полный адъю-вант Фрейнда, используемый при иммунизации животных, введение которого совместно с антигеном может увеличивать силу иммунного ответа в десятки раз.
Впоследствии было показано, что иммуностимулирующий эффект вакцины ВСв связан с внутренним слоем клеточной стенки - пепоти-догликаном, в частности с его минимальным компонентом - мурамилдипептидом (МДП). Принципиально важным является то, что МДП входит
в состав пептидогликана всех известных как Грам-положительных, так и Грам-отрицательных бактерий. Однако в силу высокой пирогенности МДП оказался непригодным для клинического применения. Другим его недостатком явилось быстрое выведение из организма в силу низкой молекулярной массы.
В настоящее время из производных МДП для клинического применения разрешены только ромуртид (Япония) и ликопид (Россия). Последний в настоящее время проходит клинические испытания в США, Великобритании, Австралии и Дании [15], а на различных стадиях клинических испытаний за рубежом находится около 10 препаратов.
Многочисленные исследования показали, что ликопид оказывает антиинфекционное, противовоспалительное, репарационное, лейкопоэтиче-ское, противоопухолевое (в эксперименте), деток-сицирующее и гепатопротекторное действие [24].
В пульмонологии эффективность препарата показана (в том числе в педиатрической практике) при коррекции иммунных нарушений, сопровождающих острые воспалительные процессы, хронических неспецифических заболеваний легких (ХНЗЛ), туберкулез, рак легкого.
У детей с неонатальной бактериальной пневмонией препарат в дозе 0,5 мг 2 р/сут. в течение 10 дней способствовал сокращению продолжительности антибактериальной пневмонии с 16,1 до 13,5 дней, исчезновению потребности в кортикостероидной терапии (в контроле у каждого четвертого ребенка), укорочению периода инфузионной терапии с 12,3 до 6,7 дней [4], снижению частоты грибковых осложнений и появления грибково-бактериальных ассоциаций.
Введение ликопида в реабилитационный комплекс мероприятий по поводу рецидивирующего бронхита приводило к увеличению продолжительности ремиссии с 3,0 до 5,3 месяцев, а при обострении ХНЗЛ способствовало снижению продолжительности антибактериальной терапии и сроков нетрудоспособности [5].
У больных со злокачественными новообразованиями легких препарат может дополнять базисную терапию с целью профилактики и лечения инфекционных осложнений [26].
Следует отметить, что выпуск препарата в двух дозировках (1 и 10 мг) обусловлен не возрастными аспектами назначения препарата (десятикратная разница!), а изменениями биологических свойств, которые свойственны ИМ при изменении дозы и способа введения препарата. Так, увеличение дозы препарата при хроническом бронхите с 10 до 30 мг/сут. привело к исчезновению различий между исследуемой и контрольной группами [19]. Это коррелировало с динамикой ряда иммунологических показателей. Так, если в первом случае имело место стимулирующее влияние на уровни 1дА и э1дА, то во втором наблюдалось ингибирующее действие [1].
Другую группу ИМ микробного происхождения представляют так называемые "бактериальные вакцины". Они разрабатываются на основе лизатов бактерий, являющихся наиболее частыми возбудителями неспецифических воспалительных заболеваний нижних отделов респираторного тракта.
Особенностью действия этих препаратов является двойной иммунотропный эффект, достигаемый за счет иммуностимулирующего действия мембранных фракций (см. ликопид) и вакцинального за счет наличия специфических антигенов возбудителей. Последний развивается в результате сенсибилизации В-лимфоцитов, локализующихся в лимфоидной ткани кишечника; мигрируя, они попадают в подслизистый слой дыхательных путей и обеспечивают повышенный синтез противомикробных антител.
Среди бактериальных лизатов, используемых в пульмонологии, рандомизированные пла-
цебо-контролируемые исследования проводились только в отношении рибомунила (Pierre Fabre, Франция), бронхомунала (Lek, Словения); ведутся исследования в отношении отечественного препарата ВП-4.
Брохомунал представляет лиофилизиро-ванный лизат бактерий Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Streptococcus viridans, Streptococcus pyogenes, Moraxella catarrhalis. Широкий спектр микроорганизмов, включенных в состав препарата, особенно важен в тех случаях, когда отсутствует возможность проведения бактериологического исследования, а также в случае микст-инфекции.
Особенностью рибомунила является наличие высокоиммуногенной рибосомальной фракции, однако препарат имеет более узкий спектр бактериальных антигенов (Kl. pneumoniae, Str. pneumoniae, Str. pyogenes, протеогликаны Kl. Pneumoniae).
Мета-анализ 13 исследований с суммарным включением 1971 больного показал, что введение в терапевтический комплекс при хроническом бронхите и хронической обструктивной-болезни легких оральных бактериальных лизатов приводит к улучшению симптомов текущего обострения [32].
По данным P.M. Хаитова, при лечении ри-бомунилом больных ХНЗЛ имела место нормализация основных иммунологических показателей. При этом исходно повышенный уровень. CD5+ и CD4+ был характерен для форм заболевания с преобладающими гнойно-обструктив-ными формами с яркими обострениями процесса, сопутствующим хроническим тонзиллитом и хорошей эффективностью антибактериальной терапии; сниженный уровень данных показателей ассоциировался с вялым, затяжным течением процесса и незначительным эффектом от антибактериальной терапии [22].
Несмотря на то, что неотягощенные IgE-зависимые заболевания дыхательных путей не являются основанием для назначения ИМ, в литературе имеются сведения об улучшении течения сопутствующих аллергического ринита и/или бронхиальной астмы при назначении бронхомунала или рибомунила больным с сочетанием инфекционной и атопической патологией дыхательных путей [17, 29, 30 и др.]. Данный факт не является основанием использования бактериальных иммуномодуляторов в качестве противоаллергических средств, однако определяет целесообразность их включения в терапевтический комплекс при наличии клинических признаков иммунодефицита.
Несмотря на то, что для назначения бактериальных лизатов не требуется предварительная оценка лабораторных показателей иммунного статуса, следует иметь в виду, что у больных с исходно высоким уровне^ slgA (наиболее час-
1(19) 2006
тая ситуация в пульмонологии - бронхоэктатиче-ская болезнь) бактериальные вакцины неэффективны. Вероятно, в этой ситуации имеет место функциональная неполноценность з1дА, которая может быть связана с продукцией дефектного иммуноглобулина, не способного обеспечивать адекватную защиту.
У больных с исходно сниженным уровнем в1дА деструкция эпителия слизистых, возникшая вследствие воспалительного процесса, также может препятствовать сборке полноценной молекулы з!дА, которая осуществляется на поверхности эпителиальных клеток. Дополнительная антигенная нагрузка (рибомунил), вероятно, приводит к полному срыву защитных механизмов, что выражается в резком снижении уровня з1дА, отсутствии четкой динамики уровней иммуноглобулинов других классов [13].
Препараты тимуса. Возможность использования тимических препаратов и их синтетических аналогов в пульмонологии изучается на протяжении нескольких десятилетий. Универсальным показанием для их назначения является дефицит Т-клеточного звена, поэтому потенциально они могут быть использованы в тех ситуациях (табл. 2), когда патология респираторного тракта развивается на фоне Т-клеточного дефицита, который может иметь лабораторное подтверждение [18].
Исследование двух препаратов тимуса (ти-малин и тактивин), а также дипептидного синтетического препарата (тимоген) показало однотипность индуцированных изменений в лимфоцитах [Цит. по 20], однако короткие пептиды (тимоген, бестим) обладают более широким спектром биологических эффектов [Там же] за счет реализации каскадных механизмов, в том числе неспецифических.
Действие препаратов начинается со связывания с мембранными рецепторами, причем доза тимогена, при которой наблюдается усиление процессов дифференцировки лимфоид-
ных клеток и экспрессии рецепторов на лимфоцитах в 10-100 раз меньше, чем природных препаратов вилочковой железы. Регуляция функционального состояния лимфоидных клеток через цАМФ-зависимые протеинкиназы (в лимфоцитах тимуса и селезенки на ранних стадиях активации) приводит к усилению экспрессии маркерных Т-рецепторов. Параллельно индуцируются изменения в хроматине лимфоцитов, вызванные освобождением ДНК от связей с белком; процесс представляет собой переход суперспиральной ДНК в более открытую, доступную для осуществления транскрипционных процессов конформацию. Таким образом, действие препаратов реализуется в виде активации и усиления пролиферации лимфоцитов [Там же].
Параллельно с изменением их количества и активности усиливаются процессы костномозгового кроветворения, активируется фагоцитарный потенциал нейтрофилов крови, происходит перераспределение лимфоцитов, нейтрофилов и моноцитов с образованием гетерогенных популяций. Дополнительным эффектом тимогена является индукция веществ с тимозиноподобной активностью [Цит. по 20].
Множественность эффектов, направленных на повышение противоинфекционной резистентности организма под действием препаратов тимуса, показана в работе [28]. Введение Т-активи-на в терапевтический комплекс больных с селективным дефицитом 1дА не приводило к увеличению уровня последнего, однако способствовало снижению частоты и продолжительности инфекционных осложнений.
Исследования последнего десятилетия сосредоточены, в основном, на разработке синтетических аналогов тимических гормонов (тимо-зин-а1, тимогексин, тимопентин) и препаратов на основе коротких пептидов, входящих в молекулу гормона (тимоген, бестим).
Таблица 2
Основные принципы иммунокорригирующей терапии препаратами тимуса
Причина Глубина иммунного нарушения Терапия
Острая транзиторная тимическая недостаточность (возможен переход в хроническую)
Стресс: интоксикация, острый инфекционный процесс, физические и психические перегрузки и др. Временное снижение функции тимуса Короткий курс для восстановления адекватного иммунного ответа
Хроническая тимическая недостаточность
1. Первичная (врожденные нарушения морфологии и функции тимуса) Стойкое снижение показателей Т-звена Заместительная терапия тимуса с целью восстановления сниженных показателей Т-звена в сочетании с традиционными методами лечения
2. Вторичная (акцидентальная инволюция: персистирую-щие и медленные инфекции, опухоли, аутоиммунные заболевания; приобретенные нарушения тимуса: лучевое поражение и др.)
3
ОШШШШ QQojLfLÜJW
Назначение тимогексина ("Имунофан", Россия) детям с острой гнойной деструктивной пневмонией способствовало сокращению сроков пребывания ребенка в стационаре на 4-5 дней. В динамике лабораторных показателей отмечены существенные сдвиги в исследовании фагоцитоза (в контрольной группе отмечена обратная динамика) при некотором повышении уровня IgG и количества Т-лимфоцитов в исследуемой группе [6, 7].
Введение тимогексина в терапевтический комплекс взрослым больным с ХОБЛ в стадии обострения способствовало нормализации количества CD3+- и С04+-лимфоцитов, а также уровня IgG. Это сопровождалось сокращением периода обострения и пролонгации последующей ремиссии (в среднем на 3,8+0,6 месяца дольше, чем в контрольной группе) [21].
Аналогичные результаты получены и для тимогена [20]. При острой пневмонии препарат назначается одновременно с антибиотиками по 10 мкг ежедневно внутримышечно в течение 10 дней; при ингаляционном применении, поскольку часть препарата теряется, процедуру рекомендуется проводить дважды в день. В период реабилитации целесообразны короткие курсы пре-прата в течение 3-5 дней.
Тимозин-а1 (Zadaxin, Medial AG), зарекомендовавший себя как высокоэффективный ИМ в лечении вирусных гепатитов, к использованию в пульмонологии в настоящее время разрешения не имеет.
Химически чистые иммуномодуляторы.
Химически чистые ИМ представляют собой уникальную группу препаратов, полученных в результате направленного синтеза веществ с заданными свойствами (см. табл. 1).
Полиоксидоний является одним из немногих ИМ, испытания которого проводились в соответствии с требованиями GCP (good clinical practice) с использованием рандомизированного двойного слепого контроля [8].
В физиологических условиях полиоксидоний взаимодействует практически со всеми клетками иммунной системы (лимфоциты, моноциты, ней-трофилы), но проникает только в нейтрофилы и моноциты, а при температуре 20 °С взаимодействует только сними.
Препарат представляет собой N-оксидиро-ванное производное полиэтиленпиперозина с высоким молекулярным весом. Препарат стимулирует функциональную активность трех важнейших субпопуляций фагоцитов: подвижных макрофагов тканей, циркулирующих фагоцитов крови и оседлых фагоцитов ретикуло-эндоте-лиальной системы. In vitro показано, что взаимодействие полиоксидония с нейтрофилами приводит к усилению их способности убивать и поглощать St. aureus в 2 раза, при этом эффект является дозозависимым. Другим результатом
влияния полиоксидония на фагоциты является усиление синтеза провоспалительных цитокинов, однако эффект имеет место только при исходно низких или средних уровнях их продукции [14].
Препарат стимулирует также сниженную функциональную активность естественных киллеров, Т- и В-лимфоцитов, усиливая кооперативное взаимодействие между двумя важнейшими клеточными популяциями; при иммунизации животных совместно с полиоксидонием образование антител к антигену увеличивается более, чем в 10 раз. Кроме того, для препарата характерно еще одно свойство, не связанное с активацией иммунной системы, - детоксицирующее. В силу высокого молекулярного веса и наличия на поверхности молекулы большого количества различных активных 'группировок он активно адсорбирует как растворимые токсические субстанции, так и микрочастицы, циркулирующие в крови. Это свойство может также быть использовано с целью дезинтоксикации и/или снижения токсичности ряда лекарственных средств [Там же].
Отсутствие однозначных рекомендаций по режиму назначения препарата требует сравнительного обсуждения имеющихся результатов. Изучено влияние двух вариантов включения препарата в терапевтический комплекс больных хроническим бронхитом в стадии обострения. Назначение 5-7 внутримышечных инъекций по 6 и 12 мг на инъекцию приводило к ускорению динамики респираторных и общих симптомов, квалифицируемой как хороший эффект, у 66,7 % в первом случае и 87,5 % - во втором. В параллельной группе больных, получавших нуклеинат натрия, аналогичный результат был получен только у 54,5% больных, а среди получавших только антибактериальную терапию как в стадии ремиссии, так и обострения, имел место только удовлетворительный эффект.
Лечение больных с ХНЗЛ в стадии ремиссии приводило к удлинению сроков ремиссии и исчезновению астенического синдрома только, соответственно, у 63,6 и 77,8 % больных при 51,4 % среди получавших нуклеинат натрия.
Поликсидоний является одним из немногих иммунотропных препаратов, показанных к применению при некоторых первичных иммуноде-фицитных состояниях, в частности общей вариабельной иммунной недостаточности (ОВИН), при которой среди клинических проявлений на первом месте находятся рецидивирующие гнойные процессы в нижних отделах респираторного тракта. Рекомендованная схема для данной категории больных заключается во внутримышечных инъекциях 12 мг препарата в 1, 2, 3, 5, 7, 9 и 11-й дни лечения, а затем переход на поддерживающий режим в виде 6 мг 1 раз в неделю на протяжении 3 месяцев. Следует иметь в виду, что в данном случае препарат не является базисным и не отменяет необходимости назначения антибакте-
[ВЭСЖИЖ 0©шОШ7
риальных препаратов и проведения заместительной терапии препаратами иммуноглобулинов, однако способствует снижению потребности в них и существенной пролонгации ремиссии [8].
Имеется сообщение об эффективности по-лиоксидония при другом виде первичного иммунодефицита - хронической грануломатозной болезни, в основе которой лежит генетический дефект фагоцитоза [9].
Использование препарата у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом (5 инъекций в дозе 0,1 мг/кг 1 р/сут. с интервалом в 2-3 дня) ассоциируется со снижением частоты обострений в 3 раза, а продолжительности обострений - на 6-9 дней [10].
Результатом разработок последних лет являются такие препараты, как гепон, глутоксим, галавит.
Уникальность галавита заключается в том, что не являясь иммуносупрессантом, он способен обратимо снижать в острый период инфек-ционно-воспалительных заболеваний избыточную активность моноцитов и макрофагов, продукцию ими провоспалительных цитокинов, а также генерацию реакционно-способных радикалов кислорода.
Другим достоинством препарата является возможность местного применения при доступности очага инфекции. Ежедневные ингаляции 100 мг галавита в течение 10 дней 17 больным с хроническим бронхитом способствовали как ускорению обратной динамики симптомов при обострении процесса по сравнению с контрольной группой, так и двукратному снижению частоты обострений в течение последующих 12 месяцев [2]. Динамика иммунологических показателей характеризовалась увеличением до нормы исходно сниженного уровня СОЗ+-лимфоцитов; динамика показателей Сй4+, С08+, СЭ16+ и С020+ была незначима и у большинства больных находилась в границах нормальных значений. Основные эффекты препарата были отмечены в отношении фагоцитирующих клеток и - характеризовались снижением выработки активных форм кислорода в покое со значительным приростом функционального резерва при стимуляции, что косвенно отражает увеличение микробицидной способности фагоцитов [Там же].
Глутоксим представляет новый класс тимо-поэтинов. Под действием препарата индуцируется дифференцировка костно-мозговых пре-Т-лим-фоцитов, а также пролиферация и дифференцировка С034+-клеток нормальной гемопоэтиче-ской ткани ("стволовые клетки"). Особым свойством препарата является дифференцированное воздействие на нормальные и трансформированные клетки. Глутоксим индуцирует р53-зави-симый и р53-независимый апоптоз только в трансформированных клетках, а в нормальных способствует активации внутриклеточных протеинкиназ,
что приводит к ускорению процессов метаболизма, пролиферации и дифференцировки. Препарат можно классифицировать как метаболический ИМ, обладающий мультицитокин-активи-рующей и гемопоэтической активностью.
Место препарата в лечебной практике определяется наличием острых и хронических заболеваний, ведущим патогенетическим фактором которых являются синдромы гипоксии, цитолиза и нарушения соотношения процессов дифференцировки клеток [3].
При лечении 39 детей с хроническими и рецидивирующими бронхолегочными заболеваниями в стадии обострения введение в терапевтический комплекс глутоксима в виде ежедневных внутримышечных инъекций по 5 мг в течение 21 дня способствовало сокращению сроков клинической и лабораторной реабилитации пациентов по сравнению с контрольной группой [Там же].
Перспективным направлением в иммуно-фармакологии является цитокинотерапия. К настоящему времени внедрены в практику или находятся на различных стадиях клинических испытаний препараты IL-1, IL-2, IL-12, колоние-стимулирующих факторов, а также ряд антицито-киновых средств на основе моноклональных антител.
Наиболее изученными среди них являются препараты рекомбинантного IL-2 [Ронколейкин (Россия), Proleukin (Chiron/Cetus, USA), Те-celeukin (F.Hoffman-La Roche ltd., France)]. Биологические эффекты IL-2, являющегося универсальным регулятором иммунного ответа, связаны с широким спектром иммунологической активности. Препарат компенсирует недостаточность эндогенного IL-2 и восстанавливает его синтез, а также является фактором активации для Т- и В-лимфоцитов и естественных киллеров. Клинический эффект реализуется в виде стимуляции антиген-зависимого и антиген-независимого иммунного ответа, противоопухолевом и противо-инфекционном действии, активации процессов репарации тканей, восстановлению взаимосвязей иммунной, эндокринной и нервной систем. Имеет разрешение для использования в качестве ИМ при пневмонии и бронхиальной астме [16].
Использование при воспалительных заболеваниях нижних отделов респираторного тракта таких препаратов, как индукторы интерферона, деринат и др., не имеет достаточных научных оснований, так как их эффективность не подтверждена в рандомизированных контролируемых научных исследованиях.
Несмотря на их отсутствие, также и в отношении арбидола следует учитывать, что препарат обладает неспецифическим противовирусным действием и активен в отношении респираторных вирусов различных типов.
Таким образом, при определении тактики иммуноориентированной терапии целесообразно
5>(19) iiiiiiiiiiiiiiiiiiüiiiiiiiiiiiiiiiiüiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiiii взсзшж 4^2006
руководствоваться доказательными данными об эффективности препарата при данном типе патологии, а также следующими принципами назначения ИМ [12]: препараты назначают в комплексной терапии одновременно с антимикробными средствами; целесообразным является раннее назначение ИМ (одновременно с химио-терапевтическими средствами); ИМ, действующие на фагоцитарное звено, можно назначать больным как с выявленными, так и не выявленными нарушениями иммунитета, то есть основанием для назначения препарата являются клинические проявления патологии; при наличии в лечебно-профилактическом учреждении соответствующей материально-технической базы применение ИМ целесообразно проводить на фоне иммунологического мониторинга; ИМ можно применять в виде монотерапии при проведении реабилитационных мероприятий; наличие понижения какого-либо параметра иммунитета, выявленного при иммунологическом обследовании практически здорового человека, не является основанием для назначения ему ИМ терапии. Такие пациенты должны находиться на учете в соответствующем лечебно-профилактическом учреждении и составлять группу наблюдения по иммунному статусу.
ЛИТЕРАТУРА
1. Артемова О.П., Борисова А.П., Пинегин Б.В. и др. // Иммуномодулятор ликопид в комплексном лечении заболеваний. - М., 2002. - С. 46-53.
2. Галавит. Клиническое применение и механизм действия. - М.: Внешторгиздат, 2002. - 98 с.
3. Глутоксим. Новая идеология сопровождения актибактериальной, противовирусной и противоопухолевой терапии: метод, материалы для врачей. - Вып. 2-й. - М.: Гелла-принт, 2003. - 131 с.
4. Дегтярева М.В., Володин H.H., Бахтикян К.К. и др. // Медицинская иммунология. - 2000. - Т. 2 (1). -С. 69-79.
5. Ищенко Т.В., Мкртчян Р.И., Симонова A.B. и др. // Материалы 5-го конгресса "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармако-логии". - М„ 2002. - Т. 2,-С. 346.
6. Караулов A.B. II Лечащий врач. - 2000. - № 5-6. -С. 22-26.
7. Караулов A.B., Сокуренко С.И. II Лечащий врач.-2000.-Ns 4.-С. 14-18.
8. Клинические аспекты применения иммуномо-дулятора полиоксидония: метод, пособ. для врачей. -М., 2003.-24 с.
9. Латышева Т.В., Пинегин Б.В. // Механизм действия и клиническое применение отечественного им-муномодулятора полиоксидония. - М, 2003. - С. 17-23.
10. Лопатина В.А., Ширшев C.B., Иванова A.C. II Механизм действия и клиническое применение отече-
1®&йШШ 11111!1!11111111111111111!111!1!11!11!11111!111111!11111Ш1111!11!!Н
ственного иммуномодулятора полиоксидония. - М., 2003. - С. 53-55.
11. Лусс Л.В. // Цитокины и воспаление. - 2005. -Т. 4, № 3. - С. 45-48.
12. Пинегин Б.В. II Антибиотики и химиотерапия. -2000.-№ 12.-С. 3-8.
13. Пинегин Б.В. И Иммунология. - 1994. - № 5. -С. 27-30.
14. Пинегин Б.В. II Механизм действия и клиническое применение отечественного иммуномодулятора полиоксидония. - М., 2003. - С. 15-17.
15. Пинегин Б.В., Андронова Т.М., Карсонова М.И. // Ликопид в комплексном лечении и профилактике им-мунодефицитных состояний. - М., 2005. - С. 19-36.
16. Попович A.M. Рекомбинантный интерлейкин-2: опыт клинического применения в России. - СПб., 2005. -36 с. '
17. Просекова Е.В., Деркач В.В., Шестовская Т.Н. и др. // Russian J. Immunol. - 2004. - № 9. - P. 264.
18. Семенова Т.Б. Il Материалы 5-го конгресса "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии". - М., 2002. - Т. 1С. 31-43.
19. Сетдикова Н.Х., Борисова A.M., Андронова Т.М. и др. // Иммунология. - 1995. - № 3. - С. 59-62.
20. Смирнов B.C., Сюсюкин А.Е. Применение ти-могена в клинической практике. - СПб.: ФАРМИндекс, 2003.
21. Сокуренко С.И., Караулов A.B., Бондаренко Н.Л. и др. // Материалы 5-го конгресса "Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии". - М., 2002. - Т. 2. - С. 385.
22. Хаитов P.M., Борисова A.M., Хорошилова Н.В. и др. II Иммунология. - 1994. - № 1. - С. 36-43.
23. Хаитов P.M., Игнатьева Г.А., Сидорович И.Г. Иммунология: учебник. - М.: Медицина, 2000. -432 с.
24. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. II Иммунология. -2003 -№ 1.-С. 196-202.
25. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамиов Х.И. Экологическая иммунология. - М.: Изд-во ВНИРО, 1995.-219 с.
26. Чернецова Л.Ф., Зотов П.Б., Сабиров А.Х. и др. // Иммуномодулятор ликопид в комплексном лечении заболеваний. - М., 2002. - С. 109-110.
27. Ярилин A.A. Основы иммунологии: учебник. -М.: Медицина, 1999.-608 с.
28. Ярцев М.Н., Гомес Л.А., Комель Г.И. и др. // Педиатрия. - 1986.-№ 12.-С. 28-31.
29. Bañan I.B., Bahceciler N., Akdis M., et al. II Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - № 5. - P. 552-557.
30. Boccacio С. II J. Immunotherapy. - 2002. - Vol. 25. -P. 88-96.
31. Choi I.S., Lin X.H., Koh Y.A., et al. II Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2005. - Vol. 95 (6). - P. 571-578.
32. Steurer-Stey C., Bachmann L.M., SteurerJ., et al. // Chest.-2004.-Vol. 126. - P. 1645-1655.
