Применение иммунофармакопрепаратов при бронхиальной астме у детей Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

В.А.БУЛГАКОВА, к.м.н., И.И.БАЛАБОЛКИН, д.м.н, профессор, академик РАМН, Т.Б.СЕНЦОВА, д.м.н., профессор, НЦЗД РАМН

Применение иммунофармакопрепаратов

ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ

В терапии бронхиальной астмы (БА) используют противовоспалительные, антилейкотриеновые, мембраностабилизирующие, антигистаминные препараты, рациональное применение которых в большинстве случаев позволяет контролировать

состояние больных с аллергией и купировать основные симптомы болезни, но не устраняет одну из главных причин воспалительного процесса — продукты деятельности клеток иммунной системы, запускающие аллергическое воспаление [1, 2, 3, 4]. Поэтому важным направлением в поиске новых подходов к лечению аллергических болезней, обусловленных 1дЕ-опосредованным механизмом, являются методы иммунотерапии, которые способствовали бы устранению нарушений в системе Т-хелперного 1-го и 2-го типов иммунного ответа в пользу активации Т-лимфоцитов-хелперов 1-го типа.

J оказано, что этим свойством обладает аллер-генспецифическая иммунотерапия, проведе-■ У ние которой позволяет достигнуть длительной клинической ремиссии и облегчения течения болезни [1, 2, 3]. Еще одним направлением является возможность иммунофармакотерапии детей с аллергической патологией.

Интерес к иммунофармакотерапии также обусловлен тем, что зачастую причиной неэффективности стандартной противоаллергической терапии является недооценка вклада инфекционного фактора в развитие аллергической патологии [5, 6, 7]. Изменения в иммунной системе, обусловливающие развитие атопии, являются предрасполагающим фактором, способствующим инфицированию ребенка с аллергией. Кроме того, само аллергическое воспаление изменяет иммунный ответ к вирусной инфекции.

С одной стороны, гиперпродукция ^Е и ряда ци-токинов (^-4, 1Ь-5, Т№а и др.), а также низкий уровень Жа и Жу, характерные для БА и аллергического ринита, облегчают инфицирование и способствуют персистенции как банальных вирусных, так и оппортунистических инфекций в дыхательных путях.

С другой стороны, в последние годы у больных с аллергической патологией все чаще встречаются сочетанные формы аллергии и вторичной иммунной недостаточности. Исследования показали, что на фоне подавленной иммунореактивности эффективность патогенетической терапии, в т.ч. и специфической иммунотерапии, у больных с аллергическими заболеваниями резко снижается [8, 9].

Все эти причины, так или иначе, связаны с иммунными механизмами аллергической патологии. В связи с чем разработка методов целенаправленной иммунокоррекции является важным вопросом практической аллергологии.

Группа препаратов, традиционно используемых в целях иммунотерапии, постоянно пополняется. Согласно классификации, предложенной J.W.Had-den и дополненной отечественными иммунологами, все фармакологические иммуно-модуляторы разделены на следующие группы: тимичес-кие, микробные, костномозговые, цитокины, нуклеиновые кислоты, растительные, химически чистые иммуномодуля-торы [10, 11]. За последние 20 лет в комплексной терапии детей с аллергической патологией предпочтение отдавалось представителям разных групп иммуноактивных препаратов. В большинстве клинических исследований иммуномодуляторов в аллергологической практике оценивались в основном эффекты, оказанные ими на инфекции, чаще респираторные.

Показаниями к применению иммунотропных препаратов в основном служат признаки вторичной иммунной недостаточности.

В то же время было показано, что ряд иммунот-ропных препаратов способен влиять на иммунологические механизмы развития атопии и тем самым

■ Гиперпродукция ^Е, ряда цитокинов, а также низкий уровень Ша и характерные для БА и аллергического ринита, облегчают инфицирование и персистен-цию вирусных и оппортунистических инфекций.

уменьшать вероятность ее развития [7, 8, 9]. Особенно интересны в этом отношении (а также в связи с предположениями гигиенической гипотезы, согласно которой современный образ жизни создает условия для низкого уровня контакта с различными микробными агентами и формирует Т-хелперный иммунный ответ 2-го типа, предрасполагающий к развитию атопии [9, 10]) препараты микробного происхождения, среди которых выделяют:

■ очищенные бактериальные лизаты: ИРС19, иму-дон, бронхо-мунал;

■ комбинированные иммунокорректоры, содержащие антигены бактерий и неспецифические им-муномодуляторы (ЛПС, протеогликан): рибому-нил, поликомпонентная вакцина Иммуновак-ВП-4;

■ полусинтетические аналоги: ликопид.

Механизм их положительного действия у детей с атопической аллергией связан с усилением функциональной активности клеток моноцитарно-макро-фагальной системы, активацией синтеза интерфе-ронов, секреторного активацией гуморального и клеточного иммунитета, повышением неспецифической резистентности иммунитета.

Применение в нашей клинике бронхо-мунала, иммуновака-ВП-4, ИРС19, рибомунила, имудона, лико-пида в комплексной терапии детей с аллергической патологией органов дыхания, в основном с целью профилактики и лечения интеркуррентных острых респираторных инфекций (ОРИ) и связанных с ними обострений аллергической болезни, способствовало:

■ уменьшению частоты и продолжительности ОРИ в 1,5-2 раза;

■ уменьшению частоты обострений хронических инфекций носоглотки и респираторного тракта;

■ уменьшению необходимости назначения антибиотиков;

■ удлинению периодов ремиссии БА и уменьшению частоты ее обострений в 1,5 раза;

■ улучшению показателей ОФВ1 и ПСВ на 35—40% у больных БА;

■ нормализации микробиоценоза верхних дыхательных путей;

■ позитивным иммунным изменениям: тенденция к уменьшению дисбаланса ТЦДЪ2; повышение уровня №N-7, й-12 и снижение содержания Т№-а и й-4, ^-5 в сыворотке крови.

Однако достигаемый при назначении этих препаратов, иначе называемых низкоиммуногенными вакцинами, терапевтический эффект непродолжителен и обычно не превышает по длительности

■ Иммунопрепараты микробного происхождения способны влиять на иммунологические механизмы развития атопии, уменьшая вероятность ее развития.

6—9 мес., ввиду короткого поствакцинального иммунитета. Поэтому пациентам с аллергической патологией и частыми ОРИ, адекватно ответившим на лечение развитием позитивных клинико-иммуно-логических эффектов, следует с учетом показаний перед сезоном повышенной острой респираторной заболеваемости проводить ежегодное профилактическое лечение препаратами этой группы [13].

ИРС19 (комплекс высокоочищенных бактерио-лизатов) — назначают детям с 3-месячного возраста интраназально: для профилактики инфекций органов дыхания — по 1 дозе в каждый носовой ход 2 раза в день в течение 2—4 нед.; при ОРЗ — по 1 дозе 2—5 раз в день до исчезновения симптомов болезни (не применять одновременно с сосудосуживающими препаратами).

Бронхо-мунал — для профилактики острых респираторных инфекций назначают по 1 капсуле в день по 10 дней в месяц, продолжительность курса — 3 мес., ежемесячную терапию начинают в один и тот же день; детям в возрасте до 12 лет назначают бронхо-мунал П.

Рибомунил (рибосомы бактериальные титрованные до 70% РНК) — назначают независимо от возраста, утром, натощак по 3 таб. по 0,25 мг или по 1 таб. по 0,75 мг, или по 1 пакетику (после разведения в стакане воды). В первый месяц лечения применяют 4 дня в неделю в течение 3 нед., затем первые 4 дня каждого месяца в течение последующих 5 мес. Детям раннего возраста назначают препарат в гранулированной форме.

Ликопид (глюкозаминилмурамилдипептид) — таблетки по 1 мг для сублингвального применения и по 10 мг для приема внутрь за 30 мин. до еды: применяют в стадии обострения хронических инфекций дыхательных путей по 1—2 мг сублингвально в течение 10 дней, в стадии ремиссии по 5—10 мг внутрь 1 раз в сутки в течение 10 дней.

Ведущую роль в регуляции иммунитета играет тимус. Гормоны тимуса регулируют процессы созревания и дифференцировки иммунокомпетентных клеток. Тималин представляет собой комплекс пептидных фракций, выделенных из вилочковой железы телят. Препарат стимулирует клеточный и гуморальный иммунный ответ, фагоцитарную активность лейкоцитов, увеличивает продукцию лизоци-ма и цАМФ. Тактивин — препарат полипептидной природы, экстракт из тимуса крупного рогатого скота. Он способствует дифференцировке Т-лим-фоцитов до более зрелых форм, стимулирует продукцию Ж-а и №N-7, восстанавливает активность Т-киллеров. Включение тактивина в терапию детей с БА, обусловленной сенсибилизацией к плесневым грибам, способствует улучшению их общего состояния, более легкому течению приступов астмы у 76% больных, одновременно отмечается снижение час-

тоты интеркуррентных респираторных инфекций [1, 2]. При благоприятном влиянии препарата на течение болезни выявляются снижение содержания общего циркулирующих иммунных комплексов, позитивная динамика иммунологических показателей в сыворотке крови. Иммуномодулирующим действием обладает синтетический пептид тимуса ти-моген, представляющий собой глутамилтриптофан. Назначение его при БА способствует у некоторых детей урежению частоты интеркуррентных ОРЗ и связанных с ними обострений основного заболевания [1]. Тактивин применяют подкожно по 1,5 мкг/кг массы тела 1 раз в сутки в течение 5 дней.

Тимоген назначают детям в возрасте до 1 года по 10 мкг (2—3 капли), в возрасте 1—3 года — по 10— 20 мкг (3—5 капель), 4—6 лет — по 20—30 мкг (5—7 капель), 7—14 лет по 50 мкг (8—10 капель) интрана-зально 1 раз в день в течение 3—10 дней.

К иммуномодулирующим препаратам растительного происхождения относится иммуномакс, представляющий собой кислый пептидогликан растительного происхождения. Иммуномодулирующее действие препарата заключается в значительном повышении эффективности иммунной защиты при различных инфекциях. В клинической практике им-муномакс успешно применяется для лечения хронических инфекций, вызванных вирусом папилломы человека, вирусом простого герпеса, хламидией, ми-коплазмой, а также возбудителями гнойно-септических инфекций [14]. Мы изучали эффективность препарата у подростков с БА и частыми респираторными инфекциями. Препарат вводился внутримышечно в дозе 100 ЕД с интервалом 1—2 дня, на курс 3 инъекции.

Помимо частых ОРИ, сопровождающихся обострением астмы, все пациенты имели сопутствующие хронические инфекционные заболевания верхних дыхательных путей. Вирусологическое обследование обнаружило персис-тенцию респираторных вирусов и возбудителей оппортунистических инфекций (герпеса, мико-плазмоза, хламидиоза, ЦМВ), микробиологическое исследование выявило интенсивную микробную колонизацию слизистых оболочек носоглотки Staph, aureus, Haemophylus influenzae, Str. pyogenes, Str. pneumoniae, Candida albicans. Наблюдения после иммунотерапии показали снижение заболеваемо-

сти инфекциями носоглотки в 2 раза — с 4,9±0,7 до 2,3±0,5 раз в год (p<0,05), повышение функциональной активности моноцитарно-макрофагальной системы, увеличение продукции секреторных IgA, активацию гуморального и клеточного иммунитета, снижение персистенции инфекционных агентов в слизистой носоглотки. Побочных эффектов при введении препарата не наблюдалось [15].

Многими исследованиями, в т.ч. и в нашей клинике, показано, что содержание IFN-y коррелирует со степенью тяжести аллергической патологии и отмечено повышение чувствительности клеток к кор-тикостероидам в его присутствии [16, 17]. Индукторы интерферонов стимулируют выработку собственных интерферонов, не обладающих антигенной активностью. В терапевтических дозах интерферо-ны стимулируют иммунный ответ путем повышения активности естественных киллеров, макрофагов, Т-лимфоцитов. Вместе с IL-4, IFN-a и IFN-y участвуют в регуляции синтеза IgE: если IL-4 активирует его продукцию, то IFN-a и IFN-y ингибируют синтез IgE.

Низкомолекулярный индуктор синтеза интерферона циклоферон используется в лечении многих вирусных заболеваний взрослых и детей. Мы применяли его в комплексной терапии детей с БА, часто и длительно болеющих острыми респираторными инфекциями. Клинический эффект от курсовой терапии циклофероном составил 71% и продолжался в течение полугода после окончания терапии.

Использование циклоферона у детей с бронхиальной астмой снижало частоту ОРИ и обострений БА, соответственно, в 1,5 и в 1,4 раза. Проведенное исследование показало, что применение препарата достоверно повышало способность лейкоцитов к синтезу IFN-a и IFN-y в среднем в 2 раза [18].

Циклоферон (5% мазь, 12,5% инъекционный раствор, таблетки по 150 мг, покрытые кишечно-растворимой оболочкой, содержат метилг-люкамин акридонацетат) — при гриппе и острых респираторных инфекциях назначают детям в возрасте до 3 лет по 150 щ 4—6 лет — 150 мг, 7—12 лет — 300 мг, старше 12 лет — 450 мг 1 раз в сутки до еды не разжевывая или парентерально в/м в дозе 6—10 мг/кг 1 раз в сутки на 1, 2,4,6,8 дни лечения. В тяжелых случаях курс продлевается на 10—11, 13—14, 17—18,20—21,23 дни лечения и может быть повторен через 2 мес.

Тилорон (амиксин) — низкомолекулярный синтетический индуктор интерферона ароматического ряда, относящийся к группе флуоренонов. В нашей клинике он назначался детям с БА и частыми ОРИ старше 7 лет в период эпидемии респираторной инфекции и гриппа (таблетки по 0,06 г 1 раз в день после еды на 1-й, 2-й и 4-й день от начала лечения при неосложненных формах болезни, курсовая доза — 0,18 г в течение 4 дней, и на 1-й, 2-й, 4-й, 6-й день при возникновении осложнений, курсовая доза — 0,24 г в течение 6 дней). Применение амикси-на достоверно уменьшало длительность и тяжесть заболевания ОРИ у 94% детей с бронхиальной астмой. На фоне терапии тилороном было выявлено повышение уровня №N-7 в сыворотке крови у детей с исходно низким его содержанием. При этом через 4 нед. после окончания приема амиксина у 47% детей наблюдалось достоверное увеличение №N-7 в крови в 2,2 раза [19].

Перспективным ЛС из подгруппы синтетических низкомолекулярных иммуномодуляторов является гепон — олигопептид, состоящий из 14 аминокислотных остатков. Он оказывает иммуномоду-лирующее и противовирусное действие, вызывает продукцию интерферонов, мобилизует и активирует макрофаги, ограничивает выработку цитоки-нов воспаления (^-1, ^-6, й-8 и Т№-а), а также стимулирует продукцию антител к различным антигенам инфекционной природы, подавляет репликацию вируса, повышает резистентность организма в отношении инфекций, вызванных вирусами, бактериями или грибами. Клинический эффект от применения гепона отмечался в 73% случаев и заключался в снижении частоты интеркуррентных ОРВИ в 1,6 раза, а также в уменьшении количества обострений БА в 1,4 раза [20]. Гепон вводится эндо-назально 2 раза в день в течение 10 дней детям с атопической БА различной степени тяжести и частыми ОРВИ.

Высокомолекулярный иммуномодулятор полио-ксидоний обладает широким спектром фармакологического воздействия на организм. Это воздействие включает иммуномодулирующий, антиокси-дантный, детоксицирующий и мембранопротектив-ный эффекты. Иммуномодулирующий эффект по-лиоксидония заключается в нормализующем влиянии на продукцию провоспалительных цитокинов, в усилении цитотоксической активности NK-клеток, в повышении естественной резистентности организма к бактериальным и вирусным инфекциям. Проведение лечения полиоксидонием больных с тяжелым течением БА и вторичной иммунной недостаточностью позволило увеличить время ремиссии хронических очагов инфекции и основного заболевания, сократить длительность пребывания в стационаре, улучшить показатели иммунного ответа. При

применении полиоксидония у детей с БА отмечалось снижение частоты ОРВИ и обострений основного заболевания [21].

Полиоксидоний применяется внутримышечно (по 0,1 мг/кг 1 раз в сутки с интервалом 2—3 дня общим курсом 5 инъекций) и сублингвально (по 0,1— 0,15 мг/кг 1 раз в сутки с интервалом 2—3 дня общим курсом 5 приемов).

Большой интерес представляет опыт сочетанно-го применения аллергенспецифической иммунотерапии и синтетических иммуномодуляторов. В нашей клинике детям с выраженной сенсибилизацией к причинно-значимым аллергенам и частыми ин-теркуррентными ОРИ, протекавшими с обострением БА, был проведен курс сочетанной иммунотерапии: аллергенспецифической иммунотерапии и фармакотерапии препаратами гепон, полиоксидо-ний или циклоферон. Назначение подобной комбинированной иммунотерапии считалось целесообразным, т.к. ранее проводимая аллергенспецифиче-ская иммунотерапия, а также применение некоторых иммуномодуляторов у этих детей не привело к уменьшению частоты респираторных инфекций. Иммуномодулирующие препараты назначались детям непосредственно перед началом проведения ал-лергенспецифической иммунотерапии. 25 детей получали гепон интраназально в течение 10 дней, 22 ребенка — циклоферон, 12 — полиоксидоний в таб-летированной форме в возрастных дозировках по вышеуказанным схемам в течение 15 дней.

Положительный клинический эффект от применения комбинированной иммунотерапии был достигнут у 89,4% и заключался в уменьшении частоты и тяжести обострений бронхиальной астмы, а также в снижении частоты и длительности интеркуррент-ных ОРВИ. Клиническое улучшение при применении комбинированного метода иммунотерапии сопровождалось более выраженными позитивными иммунологическими изменениями, чем при проведении изолированной аллергенспецифической иммунотерапии [22].

В терапии аллергической патологии органов дыхания применяются и иммуноглобулины. Достигаемый при назначении иммуноглобулинов терапевтический эффект у детей с аллергическими заболеваниями в значительной мере связан с наличием в препарате иммуноглобулинов класса G.

По нашим данным, применение противоаллергического иммуноглобулина у детей с БА способствовало урежению приступов и более легкому их течению, а у некоторых детей (75% случаев) — и ремиссии болезни. Сходные результаты были получены при применении аллергоглобулина [1]. Противоаллергический иммуноглобулин применяется в период ремиссии с целью профилактики рецидивов аллергических заболеваний.

Упучцш

OTjajtjHu.

Лазолван* '

и

раствор

дни прлмма

"ЛПрь №

ЧМГ^пЯч^ы

JC1- v-JXSr_ у I

Лазолван

Лазолван

"йМиогп

t 30 нг У i мп

I Сироп

XII.

50 таблеток

-

BflH

Лазолван

J*'"-.

Лазолван

Снрогт

»»

й твйлет«

'■■V-u-si

-ЩП,

Улу.^а

. , 4 - V

-Jfmrix 3D иг — П ИЛ 14П9Р.Ч1 т 30 «1.-П1

Степ liBrtvi idc мп — п нливклг изловит

С щеп 30 аи lffi МП — IT (Ы>14МЙЛ2 аг 3Q .М М<Н Pit" Л» 1»И1 —П ЬПНЯШ 0115.1220«

41'

|Г\ Boehringer ill II/ Ingclhrim

• Лечит кашель при острых н хронических заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей у взрослых и детей

• Безопасность препарата подтверждена клиническими исследованиями

и многолетним опытом применения

• Может применяться у беременных (II и III триместр) и новорожденных

• Обладает результативным муколитическим и мукорегупяторным эффектом

• Способствует проникновению антибиотиков в очаги инфекции и усиливает их действие

♦ Является оригинальным препаратом

ПГ'!|):-иШГПьПППКПиПЫ1НН ■ ЛГМГГГ UllliniJAHY ОАГЫИ те» «f TJ ai, фмг ЦК1! «I 7HS; Hiil irtirtTi:5 bur

жить без кашля лучше вам

_ принимайте

Лазолван®

Детям до 3 лет и при легких заболеваниях вводят по 1,0 мл, детям старше 3 лет и при среднетяжелых формах можно увеличивать дозу до 2,0 мл, хотя не отмечено значительного различия в клинической эффективности при использовании большей дозы. Курс лечения состоит из 5 внутримышечных инъекций противоаллергического иммуноглобулина по 1,0—2,0 мл с интервалом в 4 сут. Противоаллергический иммуноглобулин противопоказан при наличии в анамнезе побочных реакций на иммуноглобулины и препараты крови.

Не нужно забывать о том, что некоторые препараты, назначаемые при БА у детей, не относящиеся к группе иммуномодуляторов, способны оказывать положительное влияние на иммунитет. Так, по данным литературы известно о противовоспалительном и иммуномодулирующем действии муколитика амброксола (лазолван, амброксол). Препарат усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного ^-А, а также оказывая подавляющее действие на продукцию мононуклеарами медиаторов воспаления (ЛЛ, ТОБ-а), усиливает естественную защиту легких, увеличивая макрофагальную активность.

Таким образом, применение у детей с аллергическими болезнями органов дыхания в комплексной терапии иммуномодуляторов позволяет уменьшить количество обострений аллергической патологии,

■ Комбинированная иммунотерапия уменьшает частоту и тяжесть обострений БА, а также сокращает длительность и заболеваемость ОРВИу данных больных.

сокращает частоту ОРИ, удлиняет ремиссию хронических инфекций, позитивно влияет на иммунный ответ. Однако на современном этапе применение им-муномодуляторов рассматривается как вспомогательный метод лечения, позволяющий повысить эффективность проводимой терапии в случаях недостаточной эффективности традиционных методов лечения. Показаниями для применения иммуномодуляторов в комплексе терапии аллергической патологии органов дыхания у детей в настоящее время являются:

■ рецидивирующие и вялотекущие бактериальные инфекции;

■ частые ОРВИ, вызывающие обострение бронхиальной астмы, аллергического ринита;

■ снижение парциальных иммунных функций;

■ обнаружение персистирующей, особенно оппортунистической инфекции (герпетической, ми-коплазменной, хламидийной, ЦМВ и т.д), усугубляющей течение аллергической патологии.

Существует ряд противопоказаний, которые должны учитываться индивидуально при назначении иммунотропного препарата. Эти противопоказания могут зависеть как от переносимости составляющих компонентов, так и от совместимости с другими ЛС, которые принимает больной.

ЛИТЕРАТУРА

1. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. — М.: «Медицина», 2003. — С. 320.

2. Детская аллергология. /Под ред. А.А. Баранова, И.И. Балаболкина. — М.: «Гэотар-Медиа», 2006. — С. 687.

3. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. — М., «Фармарус Принт», 1998. — С. 250.

4. Holgate S.T. The epidemic of allergy and asthma. //J. Nature. — 1999; Vol. 402: 2—4.

5. Кузьменко Л.Г., Соколов А.Л., Капустин И.В. и др. Инфицированность детей с бронхиальной астмой цитомегаловирусом и возбудителями микоплазмоза, пневмоцистита, хламидиоза. //Педиатрия. —

1999. — №1. — С. 15-20.

6. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. Герпетическая инфекция у детей с аллергическими болезнями. //Детские инфекции. — 2006, Т.5. — № 1. — С. 18—21.

7. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. Значение вирусной инфекции при аллергических болезнях у детей и подростков // Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. /Под. ред. Ю.Л. Ми-зерницкого, АД. Царегородцева. — М., 2006. — Вып.6. — С. 106—115.

8. Намазова Л.С. Патогенетические основы дифференцированного лечения бронхиальной астмы у детей: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. — М., 2000. — С. 48.

9. Лусс Л.В. Принципы применения иммуномодулирующей терапии у больных с атопическими заболеваниями, протекающими в сочетании с синдромом вторичной иммунной недостаточности. //Аллергология и иммунология. — 2002, Т.3. — №1. — С. 159—163.

10. Hadden J.W. Immunostimulunts //Immunol. Today. — 1993;14:. 275—280.

11. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы. Классификация, механизм действия. //Российский аллергологический журнал. — 2005, № 4. — С. 30—43.

12. von Mutius E., Martinez F.D., Fritzsch C., et al. Prevalence of asthma and atopy in two areas of West and East Germany. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 1994; 149: 358.

13. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. Эффективность применения вирусных и бактериальных вакцин для профилактики гриппа и острых респираторных инфекций в комплексной терапии детей с аллергической патологией. //Медицинский Совет. — 2007. — № 1. — С. 16—19.

14. Атауллаханов Р.И., Пичугин А.В., Шишкова Н.М. и др. Клеточные механизмы иммуномодулирующего действия препарата Иммуномак-са. //Иммунология. — 2005, №2.

15. Булгакова В.А., Соснина О.Б., Балаболкин И.И. и др. Опыт применения отечественного препарата Иммуномакс у подростков с бронхиальной астмой. //Материалы XVII Национального Конгресса по болезням органов дыхания. — Казань, 2007 г.