CC BY
159
Обзор литературы
В.А. Булгакова, И.И. Балаболкин
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
Иммунофармакотерпия детей с аллергическими болезнями
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПОСВЯЩЁН ОПЫТУ ПРИМЕНЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ РАЗЛИЧНЫХ КЛАССОВ ПРИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЯХ У ДЕТЕЙ. ЦЕЛЕСООБРАЗНОСТЬ НАЗНАЧЕНИЯ ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ АВТОРАМИ СТАТЬИ ОБОСНОВЫВАЕТСЯ С ОДНОЙ СТОРОНЫ ЧАСТЫМИ ИНТЕРКУРРЕНТНЫМИ ОСТРЫМИ РЕСПИРАТОРНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ И СВЯЗАННЫМИ С НИМИ ОБОСТРЕНИЯМИ АЛЛЕРГИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИИ, С ДРУГОЙ СТОРОНЫ — НАЛИЧИЕМ У ИММУНОМОДУЛЯТОРОВ СПОСОБНОСТИ ИЗМЕНЯТЬ АКТИВНОСТЬ Т ЛИМФОЦИТОВ И ТОРМОЗИТЬ ПРОДУКЦИЮ ^Е, ПОВЫШАЯ ТЕМ САМЫМ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТЕРАПИИ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЕЙ У ДЕТЕЙ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ДЕТИ, АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ БОЛЕЗНИ, РЕСПИРАТОРНЫЕ ИНФЕКЦИИ, ИММУНИТЕТ, ПРОФИЛАКТИКА, ЛЕЧЕНИЕ, ВАКЦИНЫ, ИММУНОМОДУЛЯТОРЫ.
Контактная информация:
Булгакова Виля Ахтямовна, кандидат медицинских наук, докторант аллергологического отделения Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (495) 134-14-77 Статья поступила 14.04.2006 г., принята к печати 25.09.2006 г.
Профилактика интеркуррентных острых респираторных инфекций, как одного из важнейших факторов в развитии аллергии, является актуальным вопросом детской аллергологии. Среди больных аллергическим ринитом, бронхиальной астмой и дермореспираторным синдромом детей значительную группу составляют больные, склонные к возникновению частых острых респираторных заболеваний [1].
Проведённое клиническое обследование 225 детей с аллергической патологией показало, что у 65% пациентов с бронхиальной астмой первый приступ затруднённого дыхания возник на фоне ОРИ, последующие приступы более чем у 50% детей были связаны с интеркуррентными ОРИ. Обострение бронхиальной астмы при присоединении острой респираторной вирусной инфекции происходило в 88%, атопического дерматита — в 36% случаев. Большинство детей с аллергической патологией можно отнести к группе часто болеющих детей, при этом на фоне ОРИ, как правило, происходит обострение основного заболевания. При проведении вирусологического исследования смывов из носоглотки у детей с бронхиальной астмой и дермореспираторным синдромом, антигены вируса гриппа и РС-вируса выявлялись в 2,5 раза чаще, чем у здоровых детей [2].
Кроме того, при иммунологическом обследовании больных с аллергией и частыми респираторными инфекциями, обнаруживаются признаки функциональной недостаточности иммунной системы. Они проявляются недостаточностью ^ в сыворотке крови, сывороточного и секреторного ^-фактора специфической защиты слизистых оболочек, нарушениями дифференцировки иммуно-компетентных клеток. Наслоение интеркуррентных ОРИ у детей с аллергическими болезнями приводит к гиперпродукции ^Е, увеличению продукции интерлейкинов (ИЛ) ИЛ 4, ИЛ 5, ИЛ 8, TNFa, недостаточности в1Ь 2Р, интерферона (ИФН) 7 в периферической крови, что указывает на наличие нарушений в системе иммунной регуляции [2].
В свою очередь у детей, часто болеющих ОРИ, особенности иммунитета сходны с особенностями у больных с аллергическими заболеваниями [3]. Н.А. Ко-
22
V.A. Bulgakova, I.I. Balabolkin
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Immuno-pharmacotherapy of children with allergic diseases
THE LITERATURE OVERVIEW IS DEDICATED TO THE APPLICATION EXPERIENCE OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS OF VARIOUS CLASSES IN TREATMENT OF ALLERGIC DISEASES AMONG CHILDREN. THE AUTHORS OF THE ARTICLE JUSTIFY THE PRESCRIPTION OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS BY FREQUENT INTERCURRENT ACUTE RESPIRATORY DISEASES AND COMPLICATIONS OF ALLERGIC PATHOLOGY CONNECTED THEREWITH ON ONE HAND AND BY THE CAPABILITY OF IMMUNE RESPONSE MODIFIERS TO CHANGE THE ACTIVITY OF T-LYMPHOCYTES AND INHIBIT THE REPRODUCTION OF IgE, THUS, INCREASING THE EFFECTIVENESS OF THERAPY IN TREATMENT OF ALLERGIC DISEASES AMONG CHILDREN ON THE OTHER HAND.
KEY WORDS: CHILDREN, ALLERGIC DISEASES, RESPIRATORY INFECTIONS, IMMUNITY, PREVENTION, TREATMENT, VACCINES, IMMUNE RESPONSE MODIFIERS.
ровина и соавт., выделяя эндогенные и экзогенные причины частых респираторных заболеваний у детей, к факторам риска частых респираторных инфекций относят аллергию и наследственную предрасположенность к неадекватной иммунной реакции, когда иммунный ответ идет чаще по ТИ-2-типу: недостаточно выделяется ^7 и ИЛ 2, усилен синтез ^Е и снижен ^-антительный ответ, что способствует формированию более кратковременной иммунной защиты и, как следствие, большей респираторной заболеваемости у детей с атопией [4]. Более половины детей, часто болеющих ОРИ, имеют в анамнезе различные кожные и респираторные проявления аллергии [5]. Первая в России научно-практическая программа «Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика», принятая в Москве в 2002 г., даёт рекомендации по современным подходам к диагностике, лечению и профилактике частых ОРЗ у детей [6]. Однако методы профилактики вирусной и бактериальной инфекции у детей с аллергической патологией до сих пор остаются противоречивыми. В связи с этим возникает необходимость в определении тактики проведения терапевтических и профилактических мер, направленных на предупреждение респираторной инфекции у детей с аллергией.
В тоже время известно, что с иммунологических позиций существенной причиной аллергического процесса является повышенная и преобладающая активность ТИ2-клеток. Отсюда, становится очевидным, что одним из направлений терапии должно являться применение препаратов, способствующих восстановлению баланса ТИ1- и ТИ2- иммунного ответа, то есть иммуномодуляторов. Традиционно терапия аллергических болезней связана в основном с проведением противовоспалительной терапии, направленной на подавление аллергического воспаления в органе-мишени: при бронхиальной астме — это слизистые оболочки бронхов, при аллергическом рините — это слизистые оболочки носа и придаточных пазух носа, при атопическом дерматите — это кожа. Однако наблюдения показывают, что одно проведение противовоспалительной терапии не во всех случаях является достаточным, поскольку медикаментозная терапия с применением топических глюкокортикостероидов и других противовоспалительных неспецифических средств, в частности кромонов, а также антимедиатор-ных и антигистаминных средств, эффективна лишь во время приёма самих препаратов и непродолжительное время после их отмены. В связи с этим, наиболее перспективным в лечении аллергических болезней являются методы лечения, которые способствовали бы устранению нарушений в системе ТИ1- и ТИ2-иммунного ответа в пользу активации ТИ1. Доказано, что этим свойством обладает аллергенспецифическая иммунотерапия и в принципе после её окончания отмечается достижение длительной клинической ремиссии и облегчение течения болезни [7, 8]. Вторым направлением терапии аллергических болезней является применение методов иммунофармакотерапии.
Р.М. Хаитов и Б.В. Пинегин считают, что при аллергических заболеваниях использование иммуномодуляторов является целесообразным в тех случаях, когда эти заболевания осложнены какими-либо проявлениями вторичной иммунологической недостаточности [9]. Например, атопический дерматит с пиодермией, бронхиальная астма с явлениями хронического гнойно-обструктивного бронхита, рецидивирующей герпетической или цитомегаловирусной инфекции и других. Как видно из приведённых примеров, в этих случаях эффект иммуномодуляторов направлен на ликвидацию у больного с аллергическим процессом ин-
фекционного очага. В ряде случаев это может существенно улучшить клиническую картину основного заболевания. Например, применение иммуномодулирующей терапии у больных с бронхиальной астмой может удлинять продолжительность ремиссии до 1 года.
Балаболкин И.И. и соавт. факторами, определяющими целесообразность применения иммуномодуляторов при аллергических заболеваниях у детей, считают [10]:
1. Выявление у больных аллергическими болезнями детей рецидивирующей бактериальной инфекции и очагов хронической инфекции.
2. Наклонность к развитию частых острых респираторновирусных инфекций.
3. Снижение активности Th1 иммунного ответа.
4. Снижение неспецифической резистентности организма.
В настоящее время иммунофармакотерапия является вспомогательной в комплексном лечении аллергической патологии, тем не менее, иммуномодулирующие средства нашли сегодня свою нишу в терапии аллергических болезней у детей.
Иммуноглобулины рассматриваются в настоящее время как одни из основных эффектов и иммуномодуляторов иммунной системы. Применение противоаллергического иммуноглобулина у детей с бронхиальной астмой, атопическим дерматитом, поллинозами способствует уменьшению аллергических симптомов, а у некоторых детей — и ремиссии болезни [7]. Сходные результаты были получены при применении противоаллергического иммуноглобулина человека. Достигаемый при назначении иммуноглобулинов терапевтический эффект у детей с аллергическими заболеваниями в значительной мере связан с наличием в препарате иммуноглобулинов класса G. Противоаллергический иммуноглобулин применяется в период ремиссии с целью профилактики рецидивов аллергических заболеваний. Детям до 3 лет и при лёгких заболеваниях вводится по 1,0 мл, после 3 лет и при среднетяжёлых формах можно увеличивать дозу до 2,0 мл, хотя не отмечено значительного различия в клинической эффективности при использовании большей дозы. На курс 5 внутримышечных инъекций с интервалом 4 суток. Наибольший положительный эффект отмечается при крапивницах и отёке Квинке, высоко эффективен для профилактики сезонных рецидивов поллинозов. При дермореспираторном синдроме отмечают урежение приступов и более лёгкое их течение в 75% случаев. При аллергодерматозах лечение начинают в подостром периоде на фоне базисной терапии. Противоаллергический иммуноглобулин противопоказан при наличии в анамнезе побочных реакций на иммуноглобулины и препараты крови. Арсенал лекарственных средств, традиционно используемых в целях иммунотерапии, постоянно растёт. Согласно классификации, предложенной J.W. Hadden и дополненной отечественными иммунологами, все фармакологические иммуномодуляторы разделены на следующие группы: микробные, тимические, костномозговые, цитокины, нуклеиновые кислоты, растительные, химически чистые иммуномодуляторы [9, 11].
Тимус играет ведущую роль в регуляции иммунитета. Гормоны тимуса регулируют процессы созревания и диффе-ренцировки иммунокомпетентных клеток. Например препарат экстракта тимуса (Тималин) представляет собой комплекс пептидных фракций, выделенных из вилочковой железы телят. Препарат стимулирует клеточный и гуморальный иммунный ответ, фагоцитарную активность лейкоцитов, увеличивает продукцию лизоцима и цАМФ. Другой препарат экстракта тимуса (Тактивин) — препарат по-липептидной природы, полученный экстракцией из тимуса
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2006/ ТОМ 3/ № 5
Обзор литературы
крупного рогатого скота. Он способствует дифференци-ровке Т лимфоцитов до более зрелых форм продукцию ИФНа и ИФН7, восстанавливает активность Т-киллеров. При использовании Тактивина и Тималина у детей с пищевой аллергией было выявлено положительное влияние этих препаратов на течение болезни, что проявлялось в более быстром достижении ремиссии, значительном уменьшении аллергических проявлений и уменьшении симптомов болезни, снижении частоты интеркуррентных заболеваний [12]. Благоприятное влияние препаратов экстракта тимуса на клиническое течение пищевой аллергии сопровождалось уменьшением дефицита и восстановлением функциональной активности Т лимфоцитов, устранением дисбаланса иммунорегуляторных Т лимфоцитов, снижением гиперпродукции общего и специфических ^Е. Иммуномодулирующим действием обладает синтетический пептид тимуса — глутамилтриптофан. Назначение его при бронхиальной астме способствует у некоторых детей урежению частоты ОРИ и связанных с ними обострений основного заболевания [1].
Однако в настоящее время препараты тимуса и их синтетические аналоги из-за непродолжительного действия и возможности обострения основного заболевания при лечении детей с аллергической патологией применяются редко. В связи с этим назначение препаратов этого ряда детям с аллергическими болезнями должно проводится по строгим клинико-иммунологическим показаниям (выявление рецидивирующей и хронической респираторной инфекции, выявление недостаточности иммунных функций при проведении обследования). Появление на фармацевтическом рынке глутамилтриптофана в виде назального спрея при соблюдении показаний к применению позволяет шире использовать его для профилактики и лечения ОРИ у детей с аллергической патологией. Иммуномодулирующим, репаративным и ростостимулирующим действием обладает нуклеинат натрия, представляющий собой натриевую соль рибонуклеиновой кислоты, полученную путём гидролиза дрожжей и последующей их очистки. Попадая в организм, нуклеинат натрия расщепляется, образовавшиеся при этом метаболиты участвуют в синтезе нуклеиновых кислот. Действие препарата на Т-систему проявляется нормализацией пролиферативного ответа на Т-зависимые митогены. Препарат способствует коррекции вторичных дефектов иммунитета, устраняет иммуносупрессивные эффекты лекарственных средств и восстанавливает фагоцитарную активность лейкоцитов. Включение препарата в комплексную терапию у детей с пищевой аллергией способствует повышению эффективности проводимого лечения [12]. К препаратам этого ряда относятся также Деринат (натриевая соль нативной ДНК, выделенной из молоки осетровых рыб), По-лидан (высокоочищеннная смесь натриевых солей ДНК и РНК, также получаемых из молоки осетровых рыб), Ридос-тин (РНК, выделенная из пекарских дрожжей). Среди синтетических препаратов, разработанных на основе нуклеиновых кислот, известен полудан (комплекс полиаденил-уридиловой кислоты). Все препараты из группы нуклеиновых кислот являются выраженными индукторами интер-феронов. Кроме того, они индуцируют рост и размножение как эукариотических, так и прокариотических клеток, например, для нуклеината натрия показана возможность стимуляции роста и размножения бактерий [9]. Следует воздерживаться от назначения нуклеината натрия больным с грибковой аллергией из-за выраженного развития перекрёстных аллергических реакций.
Миелопид (В-активин) относится к биорегуляторам пептидного происхождения — цитомединам, которые являют-
ся медиаторами иммунной системы, вырабатываемыми костномозговыми клетками. При использовании миело-пида у детей с атопическим дерматитом и сопутствующей вторичной инфекцией на коже наблюдаются усиление процессов регенерации поражённых участков кожи и обратное развитие очагов инфекции. Терапевтическое воздействие миелопида сопровождается повышением концентрации ^ и снижением уровня ^Е в сыворотке крови, повышением уровня ^ и в^2 в слюне, тенденцией к повышению Т-РОК и активных Т лимфоцитов [12].
Группу химически чистых иммуномодуляторов разделяют на две подгруппы: низкомолекулярные и высокомолекулярные. К первым относится ряд известных лекарственных средств, обладающих иммунотропной активностью — левамизол и диуцифон, а также сравнительно недавно появившиеся на фармацевтическом рынке препараты — аминодигидрофталазиндион натрия (Галавит), гепон, динатрия глутамил-цистинил-глицин (глутоксим). Левамизол принадлежит к группе синтетических иммуномодулирующих средств. Он оказывает тимомиметическое действие и в связи с этим способен восстанавливать исходно сниженную функциональную активность лимфоцитов. Иммуномодулирующим действием обладает и препарат диуцифон являющийся производным диаминосульфона. Диуцифон оказывает стимулирующее влияние на клеточное звено иммунитета. Применение этого препарата способствует поддержанию ремиссии у детей с клиническими формами бронхиальной астмы, обострение которых связано с присоединением ОРЗ и других инфекционных заболеваний [13].
Перспективным лекарственным средством из подгруппы низкомолекулярных иммуномодуляторов является Галавит, активным компонентом которого является аминоф-талгидразид. Препарат вводится внутримышечно, у детей в возрасте старше 12 лет доза и продолжительность его применения зависят от характера, длительности и тяжести заболевания. Основные фармакологические эффекты галавита обусловлены его способностью воздействовать на функционально-метаболическую активность макрофагов. При гиперактивации этих клеток Галавит обратимо ингибирует продукцию ими провоспалитель-ных цитокинов — TNF и ИЛ 1, а также активных форм кислорода. В результате терапии происходит нормализация функционального состояния макрофагов, восстанавливается их антигенпрезентирующая функция и нормальная продукция цитокинов. Галавит стимулирует функциональную активность нейтрофилов, повышая поглощение и внутриклеточный киллинг бактерий. Следствием этого является повышение неспецифической устойчивости организма к инфекциям. Препарат не влияет на нормальный уровень цитотоксичности естественных киллеров, но при исходно низких её значениях препарат восстанавливает активность естественных киллеров до нормы. Клинический эффект галавита был показан при лечении детей с бронхиальной астмой лёгкой и средней степени тяжести с частыми респираторными инфекциями [14].
Гепон — лекарственный препарат, который также относится к группе химически чистых иммуномодуляторов, подгруппе низкомолекулярных иммуномодуляторов. Активное вещество гепона — синтетический олигопептид, состоящий из 14 аминокислотных остатков. Гепон оказывает иммуномодулирующее и противовирусное действие. Он вызывает продукцию интерферонов, мобилизует и активирует макрофаги, ограничивает выработку цитокинов воспаления (ИЛ 1, ИЛ 6, ИЛ 8 и TNFа). Гепон стимулирует продукцию антител к различным антигенам ин-
фекционной природы, подавляет репликацию вируса, повышает резистентность организма в отношении инфекций, вызванных вирусами, бактериями или грибами. При эндоназальном введении Гепона 2 раза в сут в течение 10 дней детям с атопической бронхиальной астмой различной степени тяжести и частыми эпизодами ОРИ, клинический эффект отмечался в 73% случаев и заключался в снижении частоты ОРИ в 1,6 раза, а также в уменьшении количества обострений бронхиальной астмы в 1,4 раза [14].
Высокомолекулярный иммуномодулятор азоксимер (По-лиоксидоний) обладает широким спектром фармакологического воздействия. Это воздействие включает иммуномодулирующий, антиоксидантный, детоксицирующий и мембранопротективный эффекты. Иммуномодулирующий эффект азоксимера заключается в нормализующем влиянии на продукцию провоспалительных цитокинов, в усилении цитотоксической активности NK-клеток, в повышении естественной резистентности организма к бактериальным и вирусным инфекциям [15]. Проведение лечения азоксимером больных с тяжёлым течением бронхиальной астмы и вторичной иммунной недостаточностью позволило увеличить время ремиссии хронических очагов инфекции и основного заболевания, сократить длительность пребывания в стационаре, улучшить показатели иммунного ответа. При применении азоксимера у детей с бронхиальной астмой отмечалось снижение частоты острых респираторных вирусных инфекций и обострений основного заболевания.
Однако при всем своем многообразии, большинство препаратов обладают неспецифической иммуностимуляцией с достаточно условной иммунологической селективностью и направленностью действия. Заплатников А.Л. анализируя данные литературы и собственный опыт, заключает, что неспецифическая иммуностимулирующая терапия в большинстве случаев не приводит к существенному снижению как заболеваемости ОРИ, так и частоты бактериальных осложнений, а также урежению рецидивов хронических инфекций респираторного тракта и ЛОР-органов [16]. Активная специфическая иммунизация отличается своей целенаправленностью и эффективностью. Примером активной иммунизации против респираторных возбудителей является применение гриппозных вакцин, о чем свидетельствует и наш опыт. Проведение специфической профилактики гриппа у детей с аллергическими болезнями субъединичными вакцинами Гриппол и Инфлювак, обладающими низкими реактогенными и выраженными им-муногенными свойствами, позволило снизить частоту ОРИ в 2,2 раза и уменьшить количество обострений бронхиальной астмы в 1,4 раза. Вакцины вводились перед началом эпидемического подъёма заболеваемости гриппом (сентябрь-октябрь). Среди вакцинированных детей отмечалось статистически достоверное нарастание доли лиц с защитным титром антител (1:40 и выше) ко всем трём штаммам вируса гриппа через 30 дней после вакцинации по сравнению с соответствующими показателями до иммунизации. При лабораторном исследовании крови у привитых детей мы наблюдали достоверное увеличение концентрации таких медиаторов, как вИЛ 2Р, ИЛ 8 при снижении ИЛ 4, TNFа, ^Е, что указывает на тенденцию к нормализации в соотношении субпопуляций лимфоцитов ТИ1 и ТИ2. В нашем исследовании мы также отмечали повышение концентрации ИФН7 в сыворотке крови у привитых детей [2, 17].
Более половины детей с бронхиальной астмой имеют сенсибилизацию к бактериальным аллергенам, что клинически выражается в более тяжёлом течении заболевания и
резистентности к проводимой терапии. Изучена эффективность вакцинации бактериальными вакцинами Пнев-мо 23 и Акт-ХИБ часто болеющих неспецифическими инфекционно-воспалительными заболеваниями верхних и нижних отделов респираторного тракта детей и подростков с бронхиальной астмой [18]. Пневмо 23 — полисахаридная поливалентная пневмококковая вакцина, в состав которой входят основные 23 серотипа Streptococcus pneumoniae. Акт-ХИБ — конъюгированная полисахаридная вакцина, содержащая капсульный полисахарид Haemophilus influenzae тип b, являющийся основой капсулы данного микроорганизма. При вакцинации Пневмо 23 и Акт-ХИБ получена положительная динамика течения основного заболевания и уменьшения сопутствующих ОРИ у часто болеющих детей с бронхиальной астмой. После однократного введения препаратов выявлено повышение содержания IgG- и снижение IgE-антител к S. pneumoniae и H. influenzae, что, по мнению авторов, может свидетельствовать о гипосенсибилизирующем действии этих вакцин и возможности их использования для специфической иммунотерапии [18].
В последние годы одним из перспективных направлений в повышении эффективности терапии и профилактике многих заболеваний является применение иммуномодуляторов микробного происхождения, среди которых выделяют следующие группы: очищенные бактериальные лизаты: ИРС 19, Имудон, Бронхомунал, комбинированные иммунокорректоры, содержащие антигены бактерий и неспецифические иммуномодуляторы (липополисахарид, проте-огликан): Рибомунил, поликомпонентная вакцина Имму-новак-ВП-4, и полусинтетический аналог ликопид [9]. К микробным препаратам можно отнести Рузам, являющийся продуктом жизнедеятельности термофильных штаммов Staphylococcus aureus. Эти препараты имеют двойное действие: специфическое (вакцинирующее) и неспецифическое (иммуностимулирующее). Применение экстрактов бактерий и грибов разрешено в качестве иммуномодуляторов в ряде стран Западной Европы и в Японии (Werner G.H. et al., 1996).
При лечении детей с бронхиальной астмой и дермореспираторным синдромом бесклеточной поликомпонентной бактериальной вакциной Иммуновак-ВП-4, содержащей антигены Staphylococcus aureus, Proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, разработаной в НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН, мы отметили снижение в 2,5 раза частоты и в 2,2 раза длительности ОРИ, в 1,8 раз — обострений хронических заболеваний ЛОР-органов. Это также сопровождалось удлинением ремиссии основного заболевания, уменьшением числа обострений бронхиальной астмы и кожного процесса, приростом показателей ОФВ1 и ПСВ на 33-35%. Курс вакцинотерапии включал 3-кратное назальное и 8-кратное оральное введение вакцины. Продолжительность курса составляла 30 ± 2 сут. Иммуномодулирующий эффект препарата проявлялся в повышении содержания специфических антител к бактериальным антигенам, входящим в состав препарата, у детей с исходно низким уровнем антител и снижении у больных с исходно высоким уровнем антител, в повышении IgG и IgA, снижении IgE в сыворотке крови, повышении уровня IgA в слюне [19, 20]. У детей с бронхиальной астмой и частыми интеркуррент-ными ОРИ применение Бронхомунала, состоящего из лио-филизированного экстракта бактерий (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella ozaenae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viri-dans), способствовало клиническому улучшению в 68%
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2006/ ТОМ 3/ № 5
Обзор литературы
наблюдений. Более чем в два раза сократилась частота ОРИ с явлениями бронхообструкции в течение года. При этом уменьшилось количество тяжёлых приступов удушья и отмечалось снижение годовой потребности ребёнка в бронходилататорах. Иммуномодулирующий эффект Брон-хомунала проявлялся в увеличении уровня ИФН7, снижении содержания IgE и циркулирующих иммунных комплексов в крови [13, 20].
Терапия Рибомунилом, содержащим рибосомы четырёх возбудителей инфекций верхних дыхательных путей (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae) и пепти-догликан Klebsiella pneumoniae, оказалась эффективной у 93,3% детей с бронхиальной астмой [21]. Терапевтический эффект выражался в значительном урежении ОРИ и обострений бронхиальной астмы, снижении продолжительности ОРИ в 3 раза, улучшении показателей ОФВ1 и ПСВ. В ходе проведения основного и поддерживающего курсов терапии Рибомунилом были выявлены положительные сдвиги как клеточного, так и гуморального иммунитета.
Рузам — препарат, обладающий иммуномодулирующим и противовоспалительным действием, которое связано с его способностью ингибировать синтез активных форм кислорода и липидных медиаторов. Терапевтическая эффективность препарата изучена у детей с респираторными и кожными проявлениями аллергии в возрасте от 2 до 15 лет. Курс лечения состоял из 10 инъекций препарата, вводившегося подкожно в дозе 0,1-0,2 мл с интервалом между инъекциями в 1 нед. После проведения терапии наблюдалось урежение обострений и более лёгкое течение бронхиальной астмы, отмечалось улучшение назальной проходимости при аллергическом рините, уменьшение симптомов сезонного аллергического ринита, уменьшение воспалительных изменений и зуда кожи у детей с атопическим дерматитом [22].
Для педиатрической практики важное значение имеют неинвазивные методы профилактики и терапии, позволяющие избежать инъекций. Местное применение иммуномодуляторов видится перспективным и в том плане, что позволяет избегать всасывания препарата и системного метаболизма. Кроме того, системный путь введения ограничивает проникновение препарата в воспалённые ткани очага инфекции, что особенно важно с учётом нарушения общей циркуляции именно в этих зонах. Одними из препаратов такого действия являются топические бактериальные лизаты ИРС 19 и Имудон.
ИРС 19 это иммуномодулирующий респираторный спрей — лизат инактивированных бактерий, содержащий 18 штаммов наиболее часто встречающихся возбудителей заболеваний верхних дыхательных путей: Streptococcus pneumoniae type I, II, III, V, VIII, XII, Haemophilus influenzae тип b, Klebsiella pneumoniae, Staphylococcus aureus, Acinetobacter calcoaceticus, Moraxella catarrhalis, Neisseria subflava, Neisseria perfla-va, Streptococcus pyogenes group A, Streptococcus dys-galactiae group C, Enterococcus faecium, Enterococcus fae-calis, Streptococcus group G. Назначают детям с 3-месячного возраста и взрослым для профилактики и лечения ринитов, синуситов, отитов, ларингитов, трахеитов, фарингитов, ринофарингитов, тонзиллитов, бронхитов. В остром периоде болезни распыляют по одной дозе препарата в каждый носовой ход от 2 до 5 раз в сут (в зависимости от возраста) до исчезновения симптомов инфекции. С профилактической целью ИРС 19 распыляют по одной дозе в каждую половину носа 2 раза в сут в течение 2 нед.
Мы применяли препарат ИРС 19 у детей часто болеющих ОРИ с бронхиальной астмой и дермореспираторным синдромом. При исследовании эффективности препарата больные рандомизировались на исследуемую группу, получавшую ИРС 19, и группу сравнения, получавшую только противовоспалительную терапию БА. На фоне терапии ИРС 19 было выявлено снижение частоты и продолжительности ОРИ у детей в 2,2 раза и обострений бронхиальной астмы в 1,5 раза. Применение бактериального лизата способствовало снижению частоты обострений хронической инфекции верхних дыхательных путей у детей с бронхиальной астмой в 3 раза, причём продолжительность их уменьшилась в 1,8 раза. После проведённой терапии ИРС 19 отмечалось повышение уровней IgG в сыворотке крови и IgA в слюне. Это интересно и в том отношении, что при проведении аллергенспецифической иммунотерапии терапевтический эффект в значительной мере также опосредуется увеличением иммуноглобулинов класса G. Исследование состава микрофлоры у больных бронхиальной астмой детей показало, что количество патогенной флоры после лечения ИРС 19 снизилось. Так, уменьшилось число больных, выделявших Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, увеличилось количество выделителей сапрофитной флоры. Мы считаем, что терапевтический эффект ИРС 19 в значительной мере обусловлен изменениями микробиоценоза верхних дыхательных путей, связанными с позитивными изменениями в иммунном ответе [2].
Мы располагаем также опытом применения препарата Имудон (таблетки для рассасывания, содержащие лиофи-лизированные лизаты Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus helveticus, Lactobacillus lactis, Lactobacillus fermentatum; Corynebacterium pseudodiphtericum, Fusobacterium nucleatum subsp. nucleatum, Streptococcus faecalis и faecium, а также ведущий возбудитель кандидо-за глотки — Candida albicans. Под наблюдением находились дети с дермореспираторным синдромом в возрасте от 3 до 8 лет с явлениями острого стоматита. Имудон назначали с рекомендацией принимать по 1 табл. 8 раз в день (средняя длительность курса 7 дней) в комбинации с комплексной терапией основного заболевания. Оценка эффективности проводилась на основании субъективных данных, динамики эпителизации слизистой полости рта. Нами отмечено улучшение состояния слизистой полости рта у 85% детей — начиная с 3-го дня, у 15% — с 4-го дня приёма препарата; было выявлено снижение болезненности патологических элементов, уменьшение отечности слизистой, улучшение общего состояния, нормализация аппетита. Иммунологические исследования выявили у больных, получавших Имудон, повышение секреторных иммуноглобулинов А в слюне [23].
В настоящее время активно исследуется эффективность терапии аллергической патологии цитокиновыми препаратами. Отечественный рекомбинантный цитокиновый препарат ИЛ 2 вырабатывается клетками непатогенных пекарских дрожжей Saccharomyces cerevisiae, в генетический аппарат которых встроен ген ИЛ 2 человека. Как уже было отмечено выше, аллергическое воспаление проявляется преимущественной генерацией Т1п2-клеток, преобладанием цитокинов Т1п2-профиля и снижением продукции Т1п1-цитокинов, в т.ч. ИЛ 2. Препарат ИЛ 2 устраняет дисбаланс Th1- и Т1п2-зависимого типа иммунного ответа, характерного для аллергической патологии. Кроме того, лечение этим препаратом способствует устранению нарушений клеточной чувствительности к глюкокортикостероидам. У детей, получавших ИЛ 2, отмечалось бо-
лее лёгкое течение бронхиальной астмы с редкими и легко купируемыми приступами, снижение эпизодов ОРИ, уменьшение потребности в р2-адреномиметиках. Эффект от проведённого курса иммунотерапии сохраняется на протяжении 6-9 мес [24]. Продолжительность лечения ИЛ 2 состоит из 4 введений с интервалом 48 ч в виде подкожных инъекций или ингаляционно через небулайзер: детям в возрасте до 5 лет — по 0,25 мг, старше 5 лет — по 0,5 мг.
К лекарственным средствам, обладающим выраженными иммуномодулирующими свойствами, относятся препараты интерферонов и индукторов интерферонов. Среди интерферонов, представленных сегодня на фармацевтическом рынке, широко используются Интерферон (лейкоцитарный интерферон из донорской крови человека), Гриппферон (рекомбинантный интеферон а2), Виферон (человеческий рекомбинантный интеферон а2Ь), Кипфе-рон (комплексный препарат, содержащий человеческий рекомбинантный интеферон а-2 и иммуноглобулины G, М, А, выделенные из сыворотки крови человека), из индукторов интерферонов — тилорон и меглумина акридо-нацетат. Первоначально они рассматривались как иммунные препараты, обладающие противовирусной активностью, связанной с их способностью активировать оли-гоаденилатсинтетазу и ингибировать репликацию ДНК и РНК вирусов, в последующем была установлена способность их модулировать иммунный ответ. Индукторы интерферонов стимулируют выработку собственных интерферонов, не обладающих антигенной активностью. В терапевтических дозах интерфероны стимулируют иммунный ответ путём повышения активности естественных киллеров, макрофагов, Т лимфоцитов. Вместе с ИЛ 4, ИФНа и ИФН7 участвуют в регуляции синтеза ^Е: если ИЛ 4 активирует его продукцию, то ИФНа и ИФН7 ингибируют синтез ^Е.
Низкомолекулярный индуктор синтеза интерферона меглумина акридонацетат используется в лечении многих вирусных заболеваний взрослых и детей. У детей с бронхиальной астмой часто и длительно болеющих ОРИ клинический эффект от курсовой терапии меглумином акридо-нацетатом (таблетки 150 мг по схеме: 1-й, 2-й, 4-й, 6-й, 8-й дни, затем через каждые 3 дня — 10 приёмов, (всего 15 дней приёма) составил 71% и продолжался в течение полугода после окончания терапии. Использование меглумина акридонацетата у детей с бронхиальной астмой снижало частоту ОРИ и частоту обострений бронхиальной астмы в 1,5 и в 1,4 раза соответственно. Проведённое исследование показало, что применение меглумина акридона-
цетата достоверно повышало способность лейкоцитов к синтезу ИФНа и ИФН7 в среднем в 2 раза [25, 26]. Тилорон — низкомолекулярный синтетический индуктор интерферона ароматического ряда, относящийся к группе флуоренонов. Тилорон назначался детям с бронхиальной астмой и частыми ОРИ старше 7 лет в период эпидемии респираторной инфекции и гриппа (таблетки 0,06 г — 1 раз в сут после еды на 1-й, 2-й и 4-й день от начала лечения при не осложнённых формах болезни, курсовая доза — 0,18 г в течение 4 дней, и на 1-й, 2-й, 4-й, 6-й день при возникновении осложнений, курсовая доза — 0,24 г в течение 6 дней). При исследовании эффективности тило-рона больные рандомизировались на исследуемую группу, получавшую препарат, и группу сравнения, получавшую плацебо. Применение тилорона достоверно уменьшало длительность и тяжесть заболевания ОРИ у 94% детей с бронхиальной астмой. На фоне терапии тилорона было выявлено повышение уровня ИФН7 в сыворотке крови у детей с исходно низким его содержанием (у 37% больных — в 1,5 раза, у 30% — в 2 раза). При этом через 4 нед после окончания приёма амиксина у 47% детей наблюдалось достоверное увеличение ИФН7 в крови в 2,2 раза [2].
Таким образом, применение у детей с аллергическими болезнями в комплексной терапии иммуномодуляторов позволяет уменьшить количество обострений аллергической патологии, сокращает частоту ОРИ, удлиняет ремиссию хронических инфекций, позитивно влияет на иммунный ответ. Однако применение иммуномодуляторов следует рассматривать как вспомогательный метод лечения, позволяющий повысить эффективность проводимой терапии аллергических болезней в случаях недостаточной эффективности традиционных методов лечения. Существует ряд противопоказаний, которые должны учитываться индивидуально при назначении иммунотропно-го препарата. Эти противопоказания могут зависеть как от переносимости составляющих компонентов, так и от совместимости с другими лекарственными средствами, которые принимает больной.
Возможность применения методов иммунофармакотерапии как в плане лечения и профилактики инфекций у детей с аллергическими заболеваниями, так и в плане терапии самой аллергической патологии вызывает справедливый практический и научный интерес. Дальнейшая разработка и внедрение в практику иммуномодуляторов, обладающих способностью избирательно понижать синтез и секрецию цитокинов ТИ2-клетками, является актуальной задачей клинической аллергологии и иммунологии.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Балаболкин И.И. Бронхиальная астма у детей. М.: Медицина, 2003. — 319 с.
2. Булгакова В.А. Влияние вирусных инфекций на развитие и течение атопических болезней у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2002, 25 с.
3. Железникова Г.Ф., Иванова В.В., Аксенов О.А. и др. Варианты иммунного ответа при острых респираторно-вирусных инфекциях у детей // Вопросы вирусологии. — 1999. — Т. 44, № 6. — С. 249-252.
4. Коровина Н.А, Чебуркин А.В., Захарова Н.Н. и др. Иммунореабилитация часто и длительно болеющих детей. Учебное пособие. — Ковров, 1996. — 7 с.
5. Намазова Л.С., Ботвиньева В.В., Торшхоева РМ. и др. Часто болеющие дети мегаполисов: лечение и профилактика острых респираторных инфекций // Педиатрическая фармакология. — 2005. — Т. 2, № 1. — С 3-7.
6. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика. Научно-практическая программа Союза педиатров России. — М., 2002. — 73 с.
7. Аллергические болезни у детей / Под ред. М.Я. Студеникина, И.И. Балаболкина. — М.: Медицина, 1998. — 352 с.
8. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. — М.: Фармус принт, 1998. — 252 с.
9. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные имуномодуляторы. Классификация, механизм действия // Российский аллергологический журнал. — 2005. — № 4. — С. 30-43.
10. Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б., Булгакова В.А. и др. Эффективность вакцинопрофилактики респираторных инфекций в комплексной терапии детей с аллергическими заболеваниями // Метод. реком. Комитета здравоохранения г. Москвы, М., 2001. — 14 с.
11. Hadden J.W. Immunostimulunts // Immunol. Today. — 1993. — V. 14. — Р 275-280.
ПЕДИАТРИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ/ 2006/ ТОМ 3/ № 5
Обзор литературы
12. Стасий Е.Д. Применение иммуномодулирующих препаратов в терапии пищевой аллергии у детей: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1988. — 23 с.
13. Юхтина Н.В. Особенности респираторной аллергии у детей с бактериальной сенсибилизацией: Автореф. дис. . канд. мед. наук. — М., 1987. — 22 с.
14. Рылеева И.В., Булгакова В.А., Балаболкин И.И. и др. Иммуномодулирующие препараты в терапии бронхиальной астмы у детей // Материалы Х-го Конгресса педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», М., 2006. — 505 с.
15. Лусс Л.В., Некрасов А.В., Пучкова Н.Г. и др. Роль иммуномодулирующей терапии в общеклинической практике // Иммунология. — 2000. — № 5. — С. 34-38.
16. Заплатников А.Л. Рибомунил: механизм действия и клинико-иммунологическая эффективность / В сб.: Опыт применения Рибому-нила в российской педиатрической практике. М., 2002. — С. 7-17.
17. Таточенко В.К. Вакцинация детей против гриппа // Вопросы современной педиатрии. — 2002. — Т. 1, № 4. — С. 44-48.
18. Расширение комплекса лечебно-профилактических мероприятий при бронхиальной астме у детей с применением вакцин Пневмо 23 и Акт-ХИБ: пособие для врачей / под ред. М.П. Кости-нова. — М.: Медицина для всех, 2004. — 36 с.
19. Степушина М.А. Эффективность поликомпонентной бактериальной вакцины ВП-4 при бронхиальной астме у детей: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 1996. — 23 с.
20. Балаболкин И.И, Булгакова В.А., Курбатова Е.А. и др. Опыт применения вакцины ВП-4 в комплексном лечении детей с ал-
лергическими заболеваниями // Сборник трудов 4-го Конгресса Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (РААКИ) «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии», Т. II, М., 2001. — 424 с.
21. Намазова Л.С. Патогенетические основы дифференцированного лечения бронхиальной астмы у детей: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. — М., 2000. — 48 с.
22. Балаболкин И.И., Корюкина И.П., Ксензова Л.Д. Поллинозы у детей. — М.: Медицинская книга, 2004. — 160 с.
23. Булгакова В.А., Балаболкин И.И., Сенцова Т.Б. Опыт применения препарата Имудон для лечения острых стоматитов у детей с аллергической патологией // Материалы VIII Российского Национального Конгресса «Человек и лекарство». — М., 2001. — 268 с.
24. Курманова Г.М., Рамазанова Ш.Х., Мажитова З.Х Опыт применения Ронколейкина у детей, больных бронхиальной астмой в приступный период // Медицинская иммунология, 2003. — Т. 5, № 3-4. — 233 с.
25. Ляпунов А.В., Балаболкин И.И., Ботвиньева В.В. и др. Применение циклоферона в лечении детей с бронхиальной астмой // Педиатрия. — 2002, №4. — С. 62-67.
26. Балаболкин И.И., Рылеева И.В., Булгакова В.А., Ляпунов А.В. и др. Терапевтическая эффективность индукторов синтеза интерферона при бронхиальной астме у детей, страдающих частыми острыми респираторными вирусными инфекциями // Материалы IV конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)», М., 2005. — 28 с.
Информация Союза педиатров России
Сразу два крупных события в жизни детских врачей страны состоялись в сентябре в Москве: Всероссийская конференция «Фармакотерапия в педиатрии» и IV форум «Дети и лекарства».
18 и 19 сентября в Центре международной торговли на секционных заседаниях и круглых столах лучшие педиатры страны обсуждали многочисленные проблемы детского здоровья, лечения и профилактики болезней маленьких граждан России.
На пленарном заседании государственную позицию по вопросам демографии и детского здоровья озвучила директор Департамента медико-социальных проблем семьи, материнства и детства Министерства здравоохранения и социального развития РФ О.В. Шарапова. Она отметила, что одной из главных задач, которые в настоящий момент стоят перед обществом, является улучшение демографической ситуации в стране. В этом направлении правительство РФ предпринимает конкретные шаги: с 1 января 2007 г. стартует национальный проект «Демография», для реализации которого будет дополнительно выделено 120 млрд руб. Таким образом, финансирование проектов в области здравоохранения увеличится вдвое. Это «расширит возможности, в т.ч. и медиков, влиять на репродуктивное здоровье населения», считает глава департамента.
В своём выступлении Председатель исполкома Союза педиатров РФ, директор Научного центра здоровья детей РАМН академик РАМН А.А. Баранов говорил о своевременности решения вопроса о внедрении в повседневную клиническую практику педиатров страны Национального педиатрического формуляра лекарственных средств (ЛС), презентация которого планируется на XI Конгрессе педиатров России в феврале 2007 г.
Отдельные заседания конференции и форума были посвящены национальной доктрине вакцинопрофилактики, национальным программам по вскармливанию и бронхиальной астме, проблемам лекарственного обеспечения в педиатрии, спорным вопросам педиатрического формуляра ЛС.
В дни конференции и с участием её делегатов состоялся круглый стол комиссии по вопросам здравоохранения Общественной палаты РФ, в ходе которого прошли многочисленные дискуссии по вопросам клинических исследований в педиатрии.
Работу круглого стола возглавили: председатель исполкома Союза педиатров РФ, член Общественной палаты, директор Научного центра здоровья детей РАМН академик РАМН А.А. Баранов и председатель комиссии по здравоохранению, директор НИИ неотложной хирургии и травматологии детского возраста Комитета здравоохранения Москвы профессор Л.М. Рошаль.
Затрагивая в рамках круглого стола тему клинических испытаний лекарственных средств, А.А. Баранов подчеркнул, что их проведение — всегда вопрос крайне щепетильный, особенно если такие испытания необходимо проводить у детей. Между тем, по мнению академика, «прогресс в области использования современных ЛС без испытаний невозможен».
Он отметил, что более 50% ЛС назначаются нерационально, 50% пациентов неправильно применяют ЛС, 10% всех госпитализаций связано с побочным действием ЛС, а 70-80% ЛС, применяемых в педиатрии, не проходили клинические испытания (КИ) на детях.
С докладом о клинических испытаниях в педиатрии выступила главный врач клинико-диагностического центра Научного центра здоровья детей РАМН профессор Л.С. Намазова. Она привела данные Научного центра здоровья детей РАМН, по которым не менее 70% лекарств, применяемых сегодня в российской педиатрии, назначаются как Label-off, т.е. с нарушением показаний. Практика Label-off сопутствует употреблению 90% лекарств, назначаемых новорождённым, 45% лекарств, назначаемых в больнице, 10-20% лекарств, назначаемых амбулаторно.
Л.С. Намазова убеждена, что необходимо изменить отношение к КИ-исследованиям в педиатрии. В первую очередь, по её мнению, должен быть обеспечен доступ к информации о проводящихся и предстоящих клинических испытаниях. Кроме того, необходимо принять регламентирующие документы, касающиеся компенсации времени и затрат родителей, связанных с участием в КИ. Этой же проблеме было посвящено выступление члена Совета по делам инвалидов при Председателе Совета Федерации, профессора кафедры клинической фармакологии Российского государственного медицинского университета В.В. Омельяновского. «Изучение новых дозовых режимов, длительности курсов лечения, путей введения ЛС — это удел клинических исследований, а рутинное медикаментозное лечение должно проводиться в строгом соответствии с требованиями клинических рекомендаций и стандартов лечения», — считает профессор В.В. Омельяновский. Таким образом, в ходе работы конференции и форума ведущими детскими врачами страны были обсуждены важнейшие вопросы современной педиатрии. Специалисты сошлись во мнении, что проведение клинических исследований ЛС у детей необходимо для повышения эффективности и безопасности проводимой им фармакотерапии. Сегодня неоправданные эксперименты должны быть исключены из повседневной педиатрической практики.
28
