CC BY
31
© Коллектив авторов, 1994 УДК 616.155.392-085.37
М. А. Волкова, Г. В. Круглова, С. В. Лепков ПРИМЕНЕНИЕ
ГРАНУЛОЦИТАРНО-МАКРОФАГАЛЬНОГО КОЛОНИЕСТИМУЛИРУЮЩЕГО ФАКТОРА (ОМ-СвР) ПРИ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ
НИИ клинической онкологии
Миелодиспластический синдром (МДС) — нечастая гематологическая патология, встречающаяся в 10 раз реже чем острый миелобластный лейкоз [40]. В 1963 г. .Г. 3. и соавт. [28] впервые обратили внимание
на то, что больные с МДС, описываемым под разными названиями, составляют отдельную группу с определенными общими чертами.
Для МДС характерна прогрессирующая одно-, двухростковая цитопения или панцитопения. О. Ное1гег и соавт. [13], суммировав данные публикаций о 814 больных с МДС, установили, что анемия встречается в среднем у 83%, тромбоцитопения — у 54%, лейкопения — у 48% больных.
РАВ-классификация [4] выделяет 5 вариантов МДС:
1) рефрактерная анемия (РА);
2) рефрактерная анемия с сидеробластами (РА-С), при которой сидеробласты составляют не менее 15% эритробластов костного мозга;
3) рефрактерная анемия с избытком бластов (РАИБ), при которой в костном мозге содержится от 5 до 20% бластных клеток;
4) рефрактерная анемия с избытком бластов с трансформацией (РАИБ-Т), когда в костном мозге содержится от 20 до 30% бластных клеток;
5) хронический миеломоноцитарный лейкоз (ХММЛ), при котором наряду с анемией или панцитопенией в крови содержится не менее Ы09/л моноцитов.
Костный мозг при МДС обычно нормо- или гипер-клеточный, низкая клеточность костного мозга встречается редко, за исключением случаев вторичного МДС, развивающегося у больных, длительно получавших химио-или лучевую терапию. Вторичный МДС характеризуется, как правило, гипоклеточностью костного мозга.
Название заболевания отражает свойственные ему качественные изменения всех ростков гемопоэза [18, 35, 38]. Нарушения эритропоэза находят отражение в появлении многоядерных эритроцитов, сидеробластов, диспропорции в созревании ядра и цитоплазмы. Дис-гранулопоэз выражается большим количеством а- или гипогранулярных и гипосегментированных нейтрофи-лов с псевдопельгеровской картиной крови, снижением фагоцитарной и миграционной функции нейтрофилов. Изменения в мегакариоцитарном ряду характеризуются появлением мелких и одноядерных мегакариоцитов и гигантских тромбоцитов [4].
Изучение изоэнзимов глюкозо-6-фофсфатдегидро-геназы при МДС выявило клоновый характер заболевания, показав, что оно относится к опухолям [31]. Ис-
следование характера роста клеток крови и костного мозга больных с МДС в агаровых культурах обнаружило лейкемический тип роста [15]. Цитогенетическими исследованиями установлено, что самые частые хромосомные аберрации при МДС — это делеция длинного плеча одной из хромосом 5 пары (синдром 5д —), а также моносомия 7 хромосомы или делеция длинного плеча одной из хромосом 7 пары — синдром 7я — [18,26,30].
Почти у 40% больных исходом заболевания является развитие острого миелоидного лейкоза [21, 28], столько же больных погибает от инфекционных и геморрагических осложнений [22, 23].
Большинство пациентов постоянно нуждаются в ге-мозаместительной терапии. Различные терапевтические подходы, в частности, применение малых доз цитозара, витамина ДЗ, ретиноловой кислоты, интерферона, либо неэффективны, либо дают лишь временный эффект у части больных [6, 7, 12, 16, 17, 19, 33].
Появление возможности использовать в терапии ко-лониестимулирущие факторы вызвало большой интерес к изучению их действия при МДС.
Колониестимулирующие факторы (КСФ) являются специфическими глюкопротеинами, играющими роль гематогормонов. Они вырабатываются моноцитами, Т-лимфоцитами, фибробластами, клетками эндотелия внутренних органов и эпителия кожи.
КСФ регулируют пролиферацию клеток-предшест-венников гемопоэза, образование этими клетками зрелых клеток крови и функциональную активность зрелых клеточных элементов [1].
Большинство известных в настоящее время КСФ, таких как СМ-С8Р, М-С8Р, тиШ-СБР (интерлейкин-3), интерлейкин-4, -6 у человека кодируются генами, расположенными на длинном плече хромосомы 5 [3, 14]. Поскольку делеция длинного плеча хромосомы 5 нередко ассоциируется с развитием МДС, казалось возможным связать патогенез МДС (по крайней мере, в ряде случаев) с недостатком в организме КСФ. Пациенты с МДС были первыми, у кого был применен генноинженерный гранулоцитарно-макрофагальный колоние-стимулирущий фактор (ОМ-СБ!7) с целью уменьшения нейтропении [2, 10, 24, 32, 37]. Вслед за сообщением Б. УасШап-И^ и соавт. [36], получивших полную ремиссию в результате применения ОМ-С8Р у больной вторичным МДС, последовала целая серия публикаций, ни в одной из которых, однако, не было сообщено о столь успешной терапии МДС колониестимулирущими факторами.
В отделении гематологии ОНЦ РАМН гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирущий фактор генноинженерного происхождения (гЬ ОМ-СБР) был применен у 8 больных с МДС: 5 мужчин и 3 женщин в возрасте от 24 до 68 лет. У 2 больных развитие МДС можно связать с воздействием химиолучевой терапии, которую они получали по поводу лимфогранулематоза, у остальных больных был первичный МДС.
4 больных, в том числе 2 с вторичным МДС, страдали рефрактерной анемией, у 3 была рефрактерная анемия с избытком бластов (в крови 1—5% бластных кле-
Таблица 1 . Увеличение некоторых гематологических показателей после применения вМ-СвР
Показатели Количество
Лейкоциты крови 4/8
Моноциты крови 3/8
Эозинофилы крови 2/8
Клеточность костного мозга 1/8
Гранулоцитарный росток костного мозга 1/8
Властные клетки:
крови 2/8
костного мозга 5/8
ток, в костном мозге 12—14%) и у 1 больного был диагностирован хронический миеломоноцитарный лейкоз (при количестве лейкоцитов 4—5109/л постоянно обнаруживалось 45—58%о моноцитов).
Основным симптомом у всех больных была анемия со снижением содержания гемоглобина до 37—70 г/л и эритроцитов до 1—2 млн в 1 мкл. У 4 больных помимо анемии обнаруживалась тромбоцитопения с числом тромбоцитов от 18 до 75 109/л и лейкопения (1—2,5-10%) при абсолютной нейтропении. 3 из 4 больных страдали рефрактерной анемией и 1 — рефрактерной анемией с избытком бластов. У остальных 4 больных было нормальное количество лейкоцитов и более 100-109/л тромбоцитов.
У 5 больных содержание миелокариоцитов в костном мозге было нормальным, у 3 сниженным. Гипокле-точный костный мозг был у 1 больной с первичной и у обоих больных с вторичной рефрактерной анемией.
До начала терапии ОМ-СЗБ 2 больных с рефрактерной анемией получали малые дозы цитозара: 1 без эффекта, другой дважды и оба раза с выраженным терапевтическим эффектом; при этом первая полная ремиссия продолжалась 1 год, вторая 6 мес. Остальные больные какой-либо цитостатической терапии не получали.
ОМ-С8Р вводился подкожно ежедневно в дозах 3— 5 мкг/кг массы тела. Как правило, препарат переносился хорошо и лишь у 1 больного был отменен после 10 дней терапии из-за резких подъемов температуры и резкой слабости. Остальные больные получали препарат непрерывно или с перерывами в течение 20—40 дней.
Оценивая результаты использования ОМ-С8Р при МДС, следует сразу констатировать, что ни у одного из больных не удалось добиться заметного увеличения числа эритроцитов, ретикулоцитов, содержания гемоглобина и числа тромбоцитов, несмотря на то, что установлено влияние ОМ-СБР на пролиферацию эритроцитов и мегакариоцитарных предшественников [21].
Учитывая данные о том, что нейтрофилы, моноциты и эозинофилы содержат рецепторы к СМ-С8Р [25] и число этих форменных элементов крови нередко увеличивается при его применении, мы проанализировали изменение данных показателей, а также клеточности и величины гранулоцитарного ростка костного мозга под влиянием ОМ-С8Р. Одновременно оценено и влияние
Рис. 1. Увеличение числа лейкоцитов у 3 больных с миело-диспластическим синдромом под влиянием введения грану-лоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ОМ-СЭР).
По оси абсцисс — дни введения (ЭМ-СЭР; по оси ординат — количество лейкоцитов (тыс.) в 1 мм периферической крови.
препарата на содержание бластных клеток в крови и костном мозге, так как показано, что лейкемические клетки так же, как и нормальные, имеют рецепторы к СМ-СБР и применение препарата может стимулировать их рост [9, 10, 20].
В табл. 1 показано, что наиболее часто наблюдалось увеличение числа лейкоцитов крови и процентного содержания бластных клеток в костном мозге (с 6—13 до 25—77%), в то время как увеличение числа моноцитов (с 1—15 до 12—50%) и эозинофилов (с 1—2 до 20—70%), клеточности и величины гранулоцитарного ростка костного мозга отмечалось реже.
Особенно значительным было увеличение количества лейкоцитов, которое начиналось на следующий день после первого введения препарата. У 1 больной оно возросло в 6 раз (с 1 до 6109/л), у 3 в 10—100 раз и достигло высоких цифр — 40 109/л, 90- 109/л, и 162 109/л (рис. 1). После отмены препарата наступало быстрое снижение количества лейкоцитов до нормальных значений. Увеличение количества лейкоцитов у 2 из 4 больных совпало с увеличением содержания бластных клеток в крови и у всех 4 — в костном мозге.
Какими-либо клиническими симптомами указанные гематологические изменения не сопровождались.
В табл. 2 суммированы результаты применения ОМ-С8Р у указанных больных.
Таблица 2. Результаты применения GM-CSF
Тип миелодиспластического синдрома Число больных Результат
Вторичная рефрактерная анемия 2 Без перемен
Рефрактерная анемия 2 Без перемен
Рефрактерная анемия с избытком бластов 3 Острый миелобластный лейкоз (2) Рефрактерная анемия с избытком бластов с трансформацией (1)
Хронический миеломоноци-тарный лейкоз 1 Острый миелобластный лейкоз
Как видно из представленных данных, у обоих больных с вторичным МДС заметной динамики в картине крови и костного мозга не было, лишь у одного из них отмечено увеличение количества бластных клеток в костном мозге с 1 до 6%. Не было динамики в гематологических показателях у обоих больных с первичной рефрактерной анемией, несмотря на то, что у одной из пациенток наблюдалось увеличение плацдарма грану-лоцитарного ростка костного мозга с 16 до 60%.
Как видно из данных табл. 2, изменения произошли у всех больных с рефрактерной анемией с избытком блас-тов и у больного с хроническим миеломоноцитарным лейкозом. Непосредственным результатом применения ИМ-СБР именно у этих больных было увеличение количества лейкоцитов и бластных клеток в костном мозге. У 1 больной с рефрактерной анемией с избытком бластов к концу периода терапии картина крови и костного мозга уже соответствовала таковой при рефрактерной анемии с избытком бластов с трасформацией. У 3 больных через 1, 1,5 и 3,5 мес после прекращения лечения ОМ-СБР развился острый лейкоз. У 2 из них это был вариант М2 и у 1 больного с хроническим миеломоноцитарным лейкозом — М4 (вариант острого нелимфобластного лейкоза). Больная с рефрактерной анемией с избытком бластов с трасформацией и больной с М2 вариантом острого нелимфобластного лейкоза погибли от инфекционных и геморрагических осложнений, не успев получить цитостатической терапии. Двое других больных (с М2 и М4 острого нелимфобластного лейкоза) получили лечение цитозаром, антрацикли-нами и в настоящее время находятся в состоянии полной клинико-гематологической ремиссии уже более 6 мес.
В заключение следует сказать, что наши наблюдения соответствуют литературным данным. Группа больных была слишком малочислена для окончательных выводов, однако хотелось бы обратить внимание на тот факт, что дальнейшая эволюция процесса с трасформацией в лейкоз, по нашим наблюдениям, произошла у всех больных, у которых в результате применения вМ-СЗР наблюдалось увеличение числа лейкоцитов.
Накопление опыта покажет, насколько такое сочетание является закономерным.
Лечение МДС трудная проблема. Пожилой возраст большинства пациентов обусловливает высокую смерт-
ность в период цитостатической миелодепрессии, которая у этой категории больных, как правило, бывает длительной. Считающееся большинством авторов методом выбора применение малых доз цитозара [12, 27, 33] позволяет получить ремиссии у 20—40% больных [5, 26, 34, 39].
Нам представляется целесообразным использование СМ-С8Р у больных с МДС, чтобы в случае значительного увеличения количества лейкоцитов немедленно применить активную цитостатическую терапию. Возможно, такая тактика позволит улучшить результаты лечения этих больных.
ЛИТЕРА ТУРА
1. Тюляндин С. А., Гарин А. М. II Весгн. ОНЦ РАМН. — 1990. — № 2. Стр. 23—26.
2. Antin J. Н., Smith В. R., Holmes W et al. // Blood. — 1988. — Vol. 72.
— P. 705—713.
3. Barlow D. P., Bucan М., Lehrach H. et al. // EMBO J. — 1987. —
Vol. 6. — P. 617—624.
4. Bermet J. М., Catovsky D„ Daniel М. T. et al. // Brit. J. Haematol. —
1982.— Vol. 51, —P. 189—199.
5. Cheson B. D., Yasperse D. M„ Simon R. et al. // J. Clin Oncol. — 1986.
— Vol. 4. — P. 589—598.
6. Clark S. C., Kamen R. //Science. — 1987. — Vol. 236. — P. 1229—1242.
7. Desforges J. F. II N. Engl J. Med. — 1983. — Vol. 309. — P. 637—1649.
8. Foucar K., Langdon R. М. II Cancer. — 1985. — Vol. 55. — P. 553— 564.
9. Francis G. E, Tuma G. A., Berney J. J. et al. // Brit. J. Hematol. — 1981.
— Vol. 49. — P. 259—267.
10. Ganser A., Volkers B., Greher J. et al. // Blood. — 1989. — Vol. 73.
— P. 31—37.
11. Garhartz H. H., Marcus R., Delmer A. et al. // Breakthrough in cytokine therapy: An averview of GM-CSF // Ed. Scarffe J. H. — London, 1991.
12. Gisslinger H., Chott A., Linkesch W. et al. // Leukemia. — 1990. — Vol. 4.
— P. 91—94.
13. Hoelzer D., Ganser A., Heimpel H. II Rec. Res. Cancer Res. — 1984. — Vol. 93, —P. 69—101.
14. Huebner K., Isobe М., Croce С. M. et al. // Science. — 1985. — Vol. 230.— P. 1282—1285.
15. Killmann S. A. II Blood Cells. — 1976. — Vol. 2. — P. 81—105.
16. Koeffler H. P., Heitjan D., Mertelsmann R. et al. // Blood. — 1988. — Vol. 71, —P. 703—708.
17. Larson R. A. II Ann. Intern. Med. — 1985. — Vol. 69. — P. 1369— 1379.
18. Le Bean М. M„ Albain K. S., Larson R. A. et al. // J. Clin. Oncol. —
1984. — Vol. 4. — P. 325—334.
19. Maiolo A. Т., Cortelezzi A., Calori R et al. // Leukemia — 1990. — Vol. 4.
— P. 480—485.
20. Metcalf D., Begley C. G., Johnson G. R. et al. // Blood. — 1986. — Vol. 67.— P. 37—51.
21. Metcalf D., Johnson G. R., Burgess A. W. II Blood. — 1980. — Vol. 55.— P. 138—147.
22. Mufti G. J., Galton D. A. G. II Clin Haematol. — 1983. — Vol. 15. — P. 953—969.
23. Mufti G. J., Stevens J. R, Oscier D. G. et al. // Brit. J. Haematol. —
1985. — Vol. 59. — P. 425-433.
24. Negrin R. S., Haenber D. H., Nagler A. et al. // Ann. Int. Med. —
1989, — Vol. 110.— P. 976—984.
25. Nicola N. A. II Int. J. Cell Cloning. — 1987. — Vol. 15. — P. 1—15.
26. Pedersen-Bjergaard J. Philip P., Pederse N. T. et al. // Cancer. —
1984. — Vol. 54. — P. 452—458.
27. Powell B. L, Capizii R. L., Jackson D. V. et al. // Leukemia. — 1988.
— Vol. 2.— P. 153—156.
28. Rheingold J. J., Kaufman R., Adelson R. et al. // N. Engl. J. Med. — 1963.
— Vol. 268.— P.'812—815.
29. Rosenthal D. S., Moloney W. С. // Blood. — 1984. — Vol. 63. — P. 314—318.
30. Rowley J. D„ Golomb H. M„ Vardiman J. W. II Blood. — 1984. — Vol. 58. — P. 759—768.
31. Tefferi A., Thibodeau T. N.. Solberg L. A. H Blood. — 1990. —Vol. 75.— P. 1770—1773.
32. Thompson J. A., Lee D. J., Kidd P. et al. // J. Clin. Oncol. — 1989. —
Vol. 7. — P. 629—637.
33. Tricot G., De Bock R., Dekker A. W. et al. // Brit. J. Haematol. —
1984, — Vol. 58.— P. 231—240.
34. Tricot G., Mecucci G., Van den Berghe H. // Brit. J. Heamatol. —
1986. — Vol. 63. — P. 609—614.
35. Tricot G., De Wolf-Peeters C„ Veietink R. et al. II Brit. J. Haematol. — 1984.
— Vol. 57. — P. 423—435.
36. Vadhan-Raj S., Broxmeyer H. E., Spitzer G. et al. // Blood. — 1989. — Vol. 74.— P. 1491—1498.
37. Vadhan-Raj S., Keating M., Le Maistre A. et al. II N. Engl. J. Med.
— 1987.— Vol. 317. —P. 1545—1548.
38. Weisdorf D. J., Oken M. M., Johnson G. J. II Brit. J. Haematol. —
1983. — Vol. 55. — P. 691—703.
39. Wish J. S., Criffin J. D„ Kufe D. W. II N. Engl. J. Med. — 1983.
— Vol. 309.— P. 1599—1602.
40. Joseph A. S., Clinkotai K. J., Hunt L. et al. II Brit. J. Cancer. — 1982.— Vol. 46.— P. 160—166.
Поступила 18.03.94
© Коллектив авторов, 1994 УДК 616.24-006.6-085.277.3
Н. С. Бесова, В. А. Горбунова, В. В. Брюзгин,
А. Ф. Маренич
ЭФФЕКТИВНОСТЬ НОВОГО ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКОГО ВИНКААЛКАЛОИДА НАВЕЛЬБИНА ПРИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО
НИИ клинической онкологии
Новый полусинтетический винкаалкалоид навель-бин (5-норангидровинбластин) был получен Р. Ройег и соавт. в Институте химии природных соединений во Франции в 1979 г.
Как известно, механизм противоопухолевой активности винкаалкалоидов связан с их способностью препятствовать полимеризации тубулина — структурного белка, ответственного за построение микротубулярных систем клетки [36]. Деполимеризация тубулина микротрубочек митотического веретена, появляющегося во время деления клетки, препятствует формированию последнего, что приводит к остановке митоза в метафазе. Этот же механизм лежит в основе нейротоксического действия винкаалкалоидов: деполимеризация тубулина аксональных микротрубочек приводит к их спирализа-ции с образованием плотных трудно диссоциирующих паракристаллических структур, которые, накапливаясь, повреждают аксон [19].
Являясь, как и все винкаалкалоиды, так называемым веретенным ядом, навельбин в то же время обладает некоторыми особенностями. Работы по изучению влияния винкаалкалоидов на различные типы микротрубочек [6, 19] показали, что деполимеризация кинето-хор митотического веретена происходит при концентрации винкристина 2,5 ммоль/л, винбластина и навель-бина 5 ммоль/л. Однако деполимеризация, вызываемая
винкристином и винбластином, не была полной, только навельбин в высокой концентрации вызывал полную деполимеризацию всех микротрубочек и остановку митоза в конце профазы. Все три препарата оказывали влияние и на аксональные микротрубочки, однако активная концентрация была различной: для винкристина
5 ммоль/л, для винбластина 30 ммоль/л, для навельбина 40 ммоль/л.
Таким образом, было показано, что навельбин, обладая идентичной другим винкаалкалоидам цитотоксичностью, оказывает меньший повреждающий эффект на нервные клетки, что увеличивает его терапевтический индекс.
Экспериментальное изучение противоопухолевой активности навельбина [11] показало, что он, как и вин-бластин, активен в отношении клеток карциномы яичников человека (А-2780) более чем винкристин, но менее чем винбластин активен в отношении линии клеток мышиной лейкемии Ы210 и обладает большей чем другие винкаалкалоиды активностью в отношении клеточной линии бронхиальной эпидермоидной карциномы человека К8СЬС-Ы6С2 и В-16 меланомы.
Дальнейшее изучение навельбина с использованием опухолевых ксенотрансплантатов человека показало его превосходящую по сравнению с другими винкаал-калоидами активность в отношении немелкоклеточного рака легкого, рака желудка. Он также оказался активен при раке молочной железы, толстой кишки.
Фармакокинетические параметры навельбина у человека характеризуются длительным периодом полувы-ведения (около 40 ч), большим объемом распределения (75,6 л/кг). В высокой концентрации препарат накапливается в селезенке, печени, почках, легочной ткани. Метаболизм навельбина осуществляется в печени, основная часть препарата экскретируется с желчью, поэтому основным путем выделения (70%) является фекальный, с мочой выделяется менее 20% (25).
Изучение противоопухолевой активности навельбина в комбинации с другими цитостатиками на животных (11) показало, что его сочетание с винкристином, 5-фторурацилом и метотрексатом не дает реального аддитивного эффекта, но может усиливать токсичность. Комбинация навельбина с адриамицином, ифосфами-дом, циклофосфаном, актиномицином-О и митомици-ном-С не приводит к увеличению эффекта, но и не усиливает токсичность. При сочетании навельбина с это-позидом и цисплатином выявлен синергизм активности без увеличения токсичности, подтвержденный индексом времени жизни.
Первая фаза клинического изучения навельбина [15, 32] включала больных, которым ранее проводилась интенсивная полихимиотерапия по поводу гематологических или солидных опухолей (в том числе и с включением винкаалкалоидов); общее состояние больных, по шкале ВОЗ, оценивалось менее 2. Навельбин вводился внутривенно 1 раз в неделю, стартовая доза составляла 3 мг/м2, максимальная доза 36 мг/м2 Повышение дозы осуществлялось согласно режиму Фиббоначчи, каждый дозовый уровень включал по крайней мере 2 больных.
Было показано, что дозолимитирующей токсичностью была гематологическая (особенно лейкопения и
