CC BY
38
31. Tefferi A., Thibodeau T. N.. Solberg L. A. H Blood. — 1990. —Vol. 75.— P. 1770—1773.
32. Thompson J. A., Lee D. J., Kidd P. et al. // J. Clin. Oncol. — 1989. —
Vol. 7. — P. 629—637.
33. Tricot G., De Bock R., Dekker A. W. et al. // Brit. J. Haematol. —
1984, — Vol. 58.— P. 231—240.
34. Tricot G., Mecucci G., Van den Berghe H. // Brit. J. Heamatol. — 1986. — Vol. 63. — P. 609—614.
35. Tricot G., De Wolf-Peeters C., Veietink R. et al. II Brit. J. Haematol. — 1984.
— Vol. 57. — P. 423—435.
36. Vadhan-Raj S., Broxmeyer H. E., Spitzer G. et al. // Blood. — 1989. — Vol. 74.— P. 1491—1498.
37. Vadhan-Raj S., Keating M., Le Maistre A. et al. II N. Engl. J. Med.
— 1987.— Vol. 317. —P. 1545—1548.
38. Weisdorf D. J., Oken M. M., Johnson G. J. II Brit. J. Haematol. —
1983. — Vol. 55. — P. 691—703.
39. Wish J. S., Criffin J. D., Kufe D. W. II N. Engl. J. Med. — 1983.
— Vol. 309.— P. 1599—1602.
40. Joseph A. S., Clinkotai K. J., Hunt L. et al. II Brit. J. Cancer. — 1982.— Vol. 46.— P. 160—166.
Поступила 18.03.94
© Коллектив авторов, 1994 УДК 616.24-006.6-085.277.3
Н. С. Бесова, В. А. Горбунова, В. В. Брюзгин,
А. Ф. Маренич
ЭФФЕКТИВНОСТЬ НОВОГО ПОЛУСИНТЕТИЧЕСКОГО ВИНКААЛКАЛОИДА НАВЕЛЬБИНА ПРИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОМ РАКЕ ЛЕГКОГО
НИИ клинической онкологии
Новый полусинтетический винкаалкалоид навель-бин (5-норангидровинбластин) был получен Р. Ройег и соавт. в Институте химии природных соединений во Франции в 1979 г.
Как известно, механизм противоопухолевой активности винкаалкалоидов связан с их способностью препятствовать полимеризации тубулина — структурного белка, ответственного за построение микротубулярных систем клетки [36]. Деполимеризация тубулина микротрубочек митотического веретена, появляющегося во время деления клетки, препятствует формированию последнего, что приводит к остановке митоза в метафазе. Этот же механизм лежит в основе нейротоксического действия винкаалкалоидов: деполимеризация тубулина аксональных микротрубочек приводит к их спирализа-ции с образованием плотных трудно диссоциирующих паракристаллических структур, которые, накапливаясь, повреждают аксон [19].
Являясь, как и все винкаалкалоиды, так называемым веретенным ядом, навельбин в то же время обладает некоторыми особенностями. Работы по изучению влияния винкаалкалоидов на различные типы микротрубочек [6, 19] показали, что деполимеризация кинето-хор митотического веретена происходит при концентрации винкристина 2,5 ммоль/л, винбластина и навель-бина 5 ммоль/л. Однако деполимеризация, вызываемая
винкристином и винбластином, не была полной, только навельбин в высокой концентрации вызывал полную деполимеризацию всех микротрубочек и остановку митоза в конце профазы. Все три препарата оказывали влияние и на аксональные микротрубочки, однако активная концентрация была различной: для винкристина 5 ммоль/л, для винбластина 30 ммоль/л, для навельбина 40 ммоль/л.
Таким образом, было показано, что навельбин, обладая идентичной другим винкаалкалоидам цитотоксичностью, оказывает меньший повреждающий эффект на нервные клетки, что увеличивает его терапевтический индекс.
Экспериментальное изучение противоопухолевой активности навельбина [11] показало, что он, как и вин-бластин, активен в отношении клеток карциномы яичников человека (А-2780) более чем винкристин, но менее чем винбластин активен в отношении линии клеток мышиной лейкемии Ы210 и обладает большей чем другие винкаалкалоиды активностью в отношении клеточной линии бронхиальной эпидермоидной карциномы человека К8СЬС-Ы6С2 и В-16 меланомы.
Дальнейшее изучение навельбина с использованием опухолевых ксенотрансплантатов человека показало его превосходящую по сравнению с другими винкаал-калоидами активность в отношении немелкоклеточного рака легкого, рака желудка. Он также оказался активен при раке молочной железы, толстой кишки.
Фармакокинетические параметры навельбина у человека характеризуются длительным периодом полувы-ведения (около 40 ч), большим объемом распределения (75,6 л/кг). В высокой концентрации препарат накапливается в селезенке, печени, почках, легочной ткани. Метаболизм навельбина осуществляется в печени, основная часть препарата экскретируется с желчью, поэтому основным путем выделения (70%) является фекальный, с мочой выделяется менее 20% (25).
Изучение противоопухолевой активности навельбина в комбинации с другими цитостатиками на животных (11) показало, что его сочетание с винкристином, 5-фторурацилом и метотрексатом не дает реального аддитивного эффекта, но может усиливать токсичность. Комбинация навельбина с адриамицином, ифосфами-дом, циклофосфаном, актиномицином-О и митомици-ном-С не приводит к увеличению эффекта, но и не усиливает токсичность. При сочетании навельбина с это-позидом и цисплатином выявлен синергизм активности без увеличения токсичности, подтвержденный индексом времени жизни.
Первая фаза клинического изучения навельбина [15, 32] включала больных, которым ранее проводилась интенсивная полихимиотерапия по поводу гематологических или солидных опухолей (в том числе и с включением винкаалкалоидов); общее состояние больных, по шкале ВОЗ, оценивалось менее 2. Навельбин вводился внутривенно 1 раз в неделю, стартовая доза составляла 3 мг/м2, максимальная доза 36 мг/м2 Повышение дозы осуществлялось согласно режиму Фиббоначчи, каждый дозовый уровень включал по крайней мере 2 больных.
Было показано, что дозолимитирующей токсичностью была гематологическая (особенно лейкопения и
Таблица 1 . Негематологическая токсичность монохимиотерапии навельбином (по А. Оер1егге и соавт.)
Вид побочной реакции Общее число боль- ных Распределение больных по стадиям, %
0 I II III IV
Тошнота, рвота 78 79,5 10,2 7,7 2,6 0
Алопеция 78 75,7 6,4 6,4 11,5 0
Стоматит 78 94,9 — 5,1 — —
Диарея 78 93,6 — 6,4 — —
Аллергическая ре- 78 97,4 1,3 — 1,3 —
акция
Местная реакция 78 79,5 7,7 2,6 8,9 1,3
Нейротоксичность: 77 58,4 15,6 18,2 6,5 1,3
запор
перестезии 78 93,5 2,6 2,6 1,3 0
снижение глубо- 72 62,5 8,3 4,2 25,0
ких сухожильных рефлексов
тромбоцитопения). При дозе навельбина до 27,5 мг/м2/нед нейтропения III—IV степени была отмечена у 54% больных на протяжении 12% курсов [32], при дозе до 35,4 мг/м2/нед — у 20% больных на протяжении 8% курсов. Тромбоцитопения III степени была отмечена только у одного из 18 больных. Анемия, несмотря на частоту, была умеренной даже при самых высоких дозах. Максимальное падение числа лейкоцитов при III— IV степени токсичности обычно наблюдалось на 7—10-й день с полным восстановлением во всех случаях в течение 1—3 нед.
Негематологическая токсичность была редкой, нейротоксичность отмечалась у единичных больных и достигала I степени.
Для дальнейшего исследования была рекомендована разовая доза навельбина 30 мг/м2, вводимая 1 раз в неделю.
Учитывая данные предклинического испытания навельбина, особый интерес представляло изучение его эффективности при немелкоклеточном раке легкого, проводимое во Франции, Японии, Италии, России и др.
Одними из первых были опубликованы результаты второй фазы исследования навельбина при немелкоклеточном раке легкого, проведенного во Франции А. Серите и соавт. [13, 14, 15, 31]. Это исследование стало своеобразным эталоном в этой области и основой для дальнейшего изучения навельбина при данном виде злокачественного заболевания. Оно включало 78 больных (3 женщины и 75 мужчин) немелкоклеточным раком легкого, из которых у 57 морфологически верифицирован плоскоклеточный рак, у 15 — аденокарцинома и у 6 — недифференцированный рак. Навельбин вводился внутривенно еженедельно в дозе 30 мг/м2, оценка эффекта производилась после 8 введений. Лечение прекращалось в случае регистрации выраженной токсичности или прогрессирования процесса. Общее число введений для всех больных составило 984.
Токсичность была оценена у всех 78 больных, эф-
Таблица 2. Гематологическая токсичность навельбина
(по А. Оер1егге и соавт.)
Показатели Количество циклов Циклы по степени, %
0 I II III IV
Г емоглобин 932 58,7 32,2 7,5 1,6 0
Лейкоциты 948 46,5 22,1 18,9 10,3 2,2
Гранулоциты 866 51,7 12,7 14,2 12,6 8,8
Тромбоциты 941 100 — — — —
фективность — у 70, при этом частичная регрессия опухоли отмечена у 23 больных (32,8%), стабилизация процесса у 14(20%), прогрессирование у 33(47,2%). При плоскоклеточном раке легкого был отмечен более высокий эффект (34,7%) чем при аденокарциноме (20%), хотя разница статистически не значима. Из 23 больных, у которых была достигнута частичная регрессия опухоли, у 12 эффект был зарегистрирован после 2 мес лечения, а у остальных 11 — в течение 3-го месяца. Медиана длительности ремиссии составила 34 нед в зависимости от стадии: при I—II стадиях — 37 нед, при III стадии — 31,5 нед, при IV стадии — 47 нед. Медиана длительности жизни для всех 78 больных составила 33 нед, при этом в группе больных, леченных с эффектом, более 67 нед, что статистически достоверно выше по сравнению с больными, у которых эффект не был получен (20 нед). Токсичность была умеренной (табл. 1, 2).
Из таблиц видно, что лимитирующей гематологической токсичностью являлась лейкопения (III—IV степени, 12,5%) и особенно нейтропения (III—IV степени, 21,4%), наиболее частой негематологической токсич-
Таблица 3. Эффективность монохимиотерапии навельбином при немелкоклеточном раке легкого (вторая фаза исследования)
Литературный источник Доза, мг/м/нед Число больных Коли- чество полных регрес- сий Количе- ство частич- ных регрес- сий Общий эффект, %
Оер1егге А. и др. [15] 30 70 — 23 32,8
Ма1гтег А. и др. [29] 30 36 1 11 33
№кат Н. и др. [34] 20 19 — 5 26
25 87 — 32 36
СНуе1агп О. и др. [10] 25 13 — 4 30,7
О’Яоигке М. и др. [35] 30 143 — 17 12
Вер1егге А. и др. [17] 30 104 — 18 17
С1епсо М. и др. [9] 30 42 — 5 12
Оиага1сИ М. и др. [22] 20 23 — 7 30
Voves К. и др. [38] 50 мг/нед 44 14 32
Итого: 481 1 135 28,3
ностью являлась нейротоксичность, которая по сравнению с некоторыми видами нейротоксичности винкристи-на и виндезина была значительно слабее [7]: парестезии при лечении навельбином отмечены у 6,5%, винкристи-ном — у 57%, виндезином — у 45% больных; снижение глубоких сухожильных рефлексов при применении на-вельбина отмечено у 37,5% больных, при применении винкристина у 100% больных, виндезина у 64% пациентов.
Все авторы, проводившие клиническое изучение на-вельбина, также отмечают его хорошую переносимость, приводя данные по токсичности, аналогичные полученным А. Оер1егге и соавт. [13—17].
Сводные данные об эффективности монохимиотерапии навельбином при немелкоклеточном раке легкого представлены в табл. 3.
Из таблицы видно, что эффективность навельбина в качестве терапии «первой линии» при немелкоклеточном раке легкого составляет от 12 до 33%. Полная регрессия опухоли отмечена в исследовании А. МаЫтег и соавт. (1991).
Применение навельбина в дозе 25 мг/м2/нед в качестве терапии «второй линии» при немелкоклеточном раке легкого окончательно не изучено. По данным ряда авторов [3,4], при лечении 15 больных, ранее получавших комбинированную химиотерапию (карбоплатин + этопо-зид— 10 больных; цисплатин + 5-фторурацил— 1 больной; митомицин-С + адриамицин — 2 больных; цисплатин + ифосфамид + митомицин-С — 2 больных), он оказался неэффективен.
Таким образом, литературные данные позволяют говорить о том, что навельбин может быть отнесен к числу наиболее активных препаратов при немелкоклеточном раке легкого (табл. 4).
Высокая активность и сравнительно невысокая токсичность навельбина позволили широко сочетать его с другими цитостатиками. В комбинации препарат включался, как правило, в дозе 25 мг/м2. Наиболее активно изучались сочетания навельбина с цисплатином и это-позидом. Результаты представлены в табл. 5.
Таблица 4. Эффективность различных цитостатиков при немелкоклеточном раке легкого (по Нагика М. В. Випп Р. А.
Препарат Число больных Эффективность, %
Цисплатин 56В 21
Карбоплатин 491 11
Митомицин-С 115 20
Ифосфамид 420 26
Виндезин 449 18
Этопозид 278 9
Винбластин 22 27
Навельбин 479 28,4
Особый интерес представляют данные А. Оер1егге (1993), демонстрирующие результаты дальнейшего клинического изучения навельбина. Проведено сравнительное кооперированное исследование эффективности навельбина и его комбинации с цисплатином при немелкоклеточном раке легкого. Больные методом рандомизации были разделены на две группы: одной группе проведена монохимиотерапия навельбином в дозе 30 мг/м2/нед, в другой — комбинация навельбина (ГЧУВ) в дозе 30 мг/м2/нед в 1,8, 15-й дни с цисплатином (СББР) в дозе 80 мг/м2 в
I-й день. Оценка результатов произведена у 208 больных (по 104 больных в каждой группе). Эффективность комбинации 1ЧУВ + СББР составила 48(50/104) против 17% (18/104) при монохимиотерапии навельбином (р < 0,0001), однако средняя продолжительность жизни оказалась одинаковой (33 и 32 нед соответственно). Токсичность комбинации ИУВ + СББР была выше чем при монохимиотерапии ИУВ и составила соответственно: тошнота и рвота III—IV степени 23 и 5%; нейротоксичность
II—III степени 18 и 7%; нейтропения IV степени 89 и 64%.
Таким образом, эффективность комбинированного режима навельбина с цисплатином оказалась выше эффективности монохимиотерапии навельбином при не-
Таблица 5. Эффективность комбинаций навельбина с цисплатином и с цисплатином и этопозцдом при немелкоклеточном раке легкого
Литературный источник Число больных Количество полных Количество частичных Эффективность, %
ремиссии ремиссии
Навельбин + цисплатин
Lebeau В. и др. [26] 27 — 9 33
Berthaud Р. и др. [5] 28 — 7 25
Malziner А. и др. [29] 36 3 9 33
Balbiani L. и др. [1] 27 — 9 33
Depierre А. и др. [17] 104 — 50 48
Всего: 222 3 84 39,2
Навельбин + цисплатин + этопозид
Jacoulet Р. и др. [24] 26 1 10 42
Breall J. и др. [8] 20 — 9 45
Richardet Е. и др. [37] 20 — 11 55
Marangolo М. и др. [30] 66 3 32 53
Всего: 132 4 62 50
Таблица 6. Результаты сравнительного изучения монохимиотерапии навельбином и комбинаций виндезин + цисплатин и навель-бин + цисплатин при немелкоклеточном раке легкого
Показатели Г руппа А Группа В Г руппа С
навельбин виндезин + цисплатин навельбин + цисплатин
Объективный эффект 14% 19% Р = 30% 0,05
Медиана длительности жизни 31 нед 32 нед 40 нед
Нейтропении III—IV степени, % 43,8% 42,9% 72% р<0,001 р< 0,001
Нейротоксичность III— IV степени 9% 17% 7%
р = 0,002 р = 0,003
мелкоклеточном раке легкого (разница статистически значима), что, однако, не повлияло на продолжительность жизни. Токсичность же монохимиотерапии навельбином была существенно ниже по сравнению с таковой при его сочетании с цисплатином. Данные по продолжительности жизни позволили А. Оер1егге сделать вывод об эффективности препарата при немелкоклеточном раке легкого и рекомендовать его в качестве монохимиотерапии «первой линии». Обращает на себя внимание тот факт, что по сравнению с предыдущим исследованием этого же автора [5] эффективность на-вельбина оказалась ниже: 17 против 33%.
Эффективность комбинации навельбин + цисплатин, подобная эффективности комбинации винде-
Таблица 7. Эффективность комбинаций навельбина с различными цитостатиками при немелкоклеточном раке легкого
Эффективность
Литературный источник Режим Число боль- ных коли- чество полных регрес- сий коли- чество частич- ных регрес- сий общий %
Mielleron В. и др. [33] Навельбин + митомицин-С 21 — 5 24
Lemaire Е. и др. [28] Навельбин + этопозид 18 — 3 17
Gridelli С. и ДР [21] Навельбин + эпирубицин 9 — 3 30
De Cremoux М. и др. [12] Навельбин + цисплатин + 5-фторурацил + лейковорин 17 2 9 65
75 3 28 46
Drinkard В. и др. [18] II 16 1 3 25
Gebbia V. и др. [20] Навельбин + ифосфамид 18 — 4 22
зин + цисплатин, которая в последние годы считалась наиболее эффективной при немелкоклеточном раке легкого, послужила основой для проведения широкомасштабного кооперированного исследования [27], включавшего 612 больных.
Больные методом рандомизации были разделены на 3 группы: в группе А проводилась монохимиотерапия навельбином (NVB) в дозе 30 мг/м2/нед; в группе И — полихимиотерапия виндезином (VDS) и цисплатином (CDDP); в группе С — полихимиотерапия навельбином (NVB) и цисплатином (CDDP). Результаты представлены в табл. 6.
Данное исследование показало, что эффективность комбинации навельбин + цисплатин выше эффективности комбинации виндезин + цисплатин, при этом нейротоксичность химиотерапии навельбином и его сочетания с цисплатином значительно ниже токсичности комбинации виндезина с цисплатином (разница статистически значима).
Эффективность комбинации навельбина с другими цитостатиками при немелкоклеточном раке легкого представлена в табл. 7.
Таким образом, новый полусинтетический винкаал-калоид навельбин отличается от существующих винка-алкалоидов по следующим параметрам:
1) оригинальностью химической структуры (он является одним из первых представителей 5-нор-винкаал-калоидов);
2) специфическим фармакологическим профилем;
3) оригинальностью механизма действия, связанной с большей избирательностью действия навельбина в отношении микротубуляторного аппарата опухолевых клеток и меньшей тропностью в отношении аксональных микротрубочек;
4) широким спектром противоопухолевой активности в эксперименте на животных;
5) низкой гемато- и нейротоксичностью. Клинические испытания препарата показали его
высокую эффективность при немелкоклеточном раке легкого, сравнимую с эффективностью самых активных препаратов при данной локализации. Сочетание высокой активности и низкой токсичности навельбина делает его одним из наиболее перспективных цитостатиков в лечении немелкоклеточного рака легкого, а имеющиеся клинические данные послужили основой для организации многоцентровых кооперированных исследований по изучению роли навельбина в адъювантной химиотерапии немелкоклеточного рака легкого.
ЛИТЕРА ТУРА
1. Balbiani L, Coppola F, Blqjman С. et al. // Proc. of ASCO. — 1993. — Vol. 12. — P. 392.
2. Baldini E., Tibaldi C., Chella A. et al. // Intern. Congr. Lung Cancer. June 22—26. — Athens, 1994.— P. 159.
3. Bertelli G., Vaira F., Losando P. et al. // 18 Intern. Congr. Chemotherapy. June 27 — Jule 2. — Stockholm, 1993. — P. 383.
4. Bertelli G., Pronzato P., Vigani A. et al. // Intern. Congr. Lung Cancer. June 22—26. — Athens, 1994.— P. 162.
5. Berthaud P., Le Chevalier Т., Bezenval M. et al. // Navelbine (Vi-norelbine). Update and new trends / Ed. Pierre Fabre Oncologie. — 1991, —P. 147—150.
6. Binet S., Fellous A., Zafaste H. II Sem. Oncol. — 1989. — Vol. 16,
N 2. — Suppl. 4. — P. 5—8.
7. Brade W. II Proc. of the International Vinca-Alcaloid Symposium Vindesine. — Frankfurt, 1980. — P. 95—123.
8. Breall J. G., Morere J. F., Boaziz C., Israel L. II Navelbine (Vinorel-bine). Update and new trends / Ed. Pierre Fabre Oncologie. — 1991. — P. 179—184.
9. Clerico M., Bretti S., Comandone A. et al. // Intern. Congr. Lung Cancer. June 22—26.—Athens, 1994. — P. 166.
10. Clivelari D., Sacco C., Della H. et al. //18 Interh. Congr. Chemothera-pie. June 27 — Jule 2. — Stockholm, 1993. — P. 385.
11. Cros S., Wright M., Morimoto M. et al. // Sem. Oncol. — 1989. —
Vol. 16, N 2. — Suppl 4.— P. 15 — 20.
12. De Cremoux M., Monnet /., Azli N. et al. // Cancer Treartment and Update ./ Ed. Banzet P. et al. — 1994. — P. 375—377.
13. Depierre A., Zamarie E., Doboius G. et al. // Sem. Oncol. — 1989. — Vol. 16, N 2. — Suppl. 4. — P. 26—29.
14. Depirre A. II Navelbine. Recent results emphasize its potential / Ed. Pierre Fabre Oncologie. — Hamburg, 1991. — P. 17.
15. Depierre A., Lemarie E., Daboues G. et al. // Amer. J. Clin. Oncol. — 1991, —Vol. 14.— P. 115—119.
16. Depierre A., JacouletP., GarnierG. //Navelbine(Vinorelbine). Update
and new trends / Ed. Pierre Fabre Oncologie. — 1991. — P. 133—136.
17. Depierre A., Lebeau B., Chastang C. L et al. /'Proc. ASCO. — 1989.
— Vo\. 12. P. 340.
18. Drikard B„ Samuels B„ Ffoffmart P. et al. // Proc. ASCO. — 1993. — Vol. 12, —Abstr. 1203.
19. Fellous A., Meninger V., Binets S. et al. // Navelbine (Vinorelbine). Update and new trends / Ed. Pierre Fabre Oncologie. — 1991. — P. 9—24.
20. Gabbia V., Galefta D., Majello E. et al. // Intern. Congr. Lung Cancer. June 22—26. — Athens, 1994.— P. 175.
21. Gridelli C„ De Placodo S., Pepe R. et al. // Proc. ASCO. — 1993. — Vol. 12.— P. 342.
22. GuaraldiM., MartoniA., CasadoM. etal.//Inter. Congr. Lung Cancer. June 22—26. — Athens, 1994. — P. 178.
23. Hazuka М. B., Dunn P. A. // Amer. Rev. Respir. Dis. — 1992. — P. 268—278.
24. Jacoulet P., Depierre A., Gamier G. et al. // Navelbine (Vinorelbine). Update and new trends / Ed Pierre Fabre Oncologie. — 1991. — P. 171,—177.
25. Krikorian A. II Ibid. — P. 43—56.
26. Lebeau B., Clavier I., Kleisbauer I. P. et al. // Ibid. — P. 141—145.
27. Le Chevalier T. et al. // Proc. 4th Intern. Congr. on anticancer chemotherapy. — 1993. — P. 81.
28. Lemair E., Taytard A., Muir F. II Navelbine (Vinorelbine). Update and new trends/Ed. Pierre Fabre Oncologie. — 1991. — P. 157—161.
29. Malzyner A., Bruno S., Piris N. et al. // Europ J. Cancer. — 1991. — Vol. 27, —Suppl. 2, —P. 52172.
30. Marangolo М. II Europ. J. Cancer. — 1993. — Vol. 29A. — Suppl.
6.— P. 163.
31. Marty М., Extra J. М., Leandri S. et al. // Nouv. Rev. Fr. Hematol. — 1989, —Vol. 31, —P. 77—84.
32. Mathe G., Ribaud P., Gouveia I. II Pierre Fabre Oncologie internal report on Navelbine, Part IV. — 1988. — Vol. 2. — P, 38.
33. Mielleron B., Brambila C., Blanchon F. et al. //Navelbine (Vinorelbine). Update and new trends / Ed. Pierre Fabre Oncologie. — 1991. — P. 151—155.
34. Niitani H., Yokoyama A., Furuse K. et al. // Proc. ASCO. — 1992. — Vol. 11, — P. 287.
35. O'Rourke М., Crawford I., Durham N. C. et al. // Proc. ASCO. — 1993.— Vol. 12.— P. 343.
36. Potier P. II Sem. Oncol. — 1989. — Vol. 10, N 2. — Suppl 4. — P. 2—4.
37. Richardet E., Lazaris C., Uribe A. II Europ. J. Cancer. — 1993. — Vol. 29A. — Suppl 6. — P. 161.
38. Vo vex К., Kokoron O., Rothmund I. II Intren. Congr. Lung Cancer. — Jine 22—26. — Athens, 1994. — P. 234.
Поступила 23.11.94
Нефтяной концерн
ЛУКойл
к
