CC BY
285
ОБЗОР
УДК 616.411 - 003.972
МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ
1 2 3
A.B. Кохно , E.H. Паровичникова , В.Г. Савченко
Гематологический научный центр РАМН, Москва
Миелодиспластический синдром — группа заболеваний со сложным патогенезом, который приводит к развитию диспластичес-кого кроветворения в сочетании с нормальным. В 30—40% случаев происходит трансформация болезни в острый лейкоз. Неоднородность цитологических, гистологических и цитогенетических проявлений рефрактерных анемий, особенно у пациентов старше 60 лет, определяет необходимость дифференциальной диагностики со многими гематологическими и негематологическими заболеваниями и, в отличие от острых лейкозов, диктует необходимость индивидуального подхода к выбору терапии.
Ключевые слова: миелодиспластический синдром Key words: myelodysplastic syndrome
Миелодиспластический синдром — гетерогенная группа клональных заболеваний системы кроветворения с морфологическими признаками диспластичного кроветворения, цитопени-ческим синдромом и частой трансформацией в острый лейкоз (30—40%).
При описании случаев тяжелых анемий, не поддающихся терапии обычными методами и приводящих к летальному исходу в течение
1 Кохно Алнна Владимировна, канд. эконом. наук, ст. научный сотрудник, отделение высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга, ГНЦ РАМН, тел. 612-45-92, e-mai: alina@blood.ru.
Паровичникова Елена Николаевна, д-р мед. наук, ведущий научный сотрудник, отделение высо-кодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга, ГНЦ РАМН. тел.: 612-43-13, e-mail: elenap@blood.ru.
3 Савченко Валерий Григорьевич, чл.-корр. РАМН, директор НИИ молекулярной гематологии и трансплантации костного мозга, тел.: 612-43-13, e-mail: svg@blood.ru.
1—2 лет, Rhoads и Barker впервые ввели понятие «рефрактерной анемии» (1938). При исследовании костного мозга было обнаружено нарушение развития клеток всех ростков гемопоэза. Позднее Hamilton-Paterson (1949), Block с со-авт. (1953) описали изменения в крови и костном мозге, предшествующие острому лейкозу. Так в описательной гематологии одновременно появились понятия «рефрактерная анемия» и «предлейкоз» [1]. В отечественной гематологии эта группа заболеваний описывается как «острый малопроцентный лейкоз» [2].
В 1976 г. группой французских, американских и британских исследователей была предложена ФАБ-классификация острых лейкозов. Описаны «тлеющие« лейкозы у лиц старше 50 лет, объединенные в группу дизмиелопоэти-ческого, или миелодиспластического, синдрома. Исследование особенностей кроветворения в течение 5 лет позволило этой группе ученых в 1982 г. охарактеризовать и выделить 5 клинических форм рефрактерной анемии, отличи-
тельными признаками которых были цитопени-ческий синдром, нормо- или гиперцеллюлярный костный мозг, диспластические изменения в клетках кроветворной системы, клональные изменения кариотипа и частая трансформация (-30%) в острый лейкоз [3]. Несмотря на то, что термин «миелодиспластический синдром» предложен давно, совершенно ясно, что это не синдром, а группа заболеваний, с четкими диагностическими критериями каждого из них. Это нашло отражение в последней классификации ВОЗ (2000, 2008) (см. далее).
Заболеваемость миелодиспластическим синдромом, по данным зарубежной литературы, превышает таковую при острых и хронических лейкозах. Ежегодно в США диагностируют 10—20 000 его новых случаев, или 3,4—5,0 на 100 000 населения. Более 80% пациентов — люди старше 60 лет. Медиана возраста в разных странах Европы и Азии отличается, но превышает 60 лет.
Данные о распространенности синдрома в России отсутствуют, однако можно предположить, что большинство пациентов, особенно старших возрастов, не доходят до гематологов и наблюдаются у терапевтов или не доживают до этого события (продолжительность жизни мужчин в России — 60 лет, женщин — 73 года).
В 80—90% случаев этиология синдрома неизвестна, в 10—15% его развитию предшествует цитостатическая и/или лучевая терапия по поводу системного поражения соединительной ткани или другого онкогематологического или онкологического процесса. Вызывают развитие вторичного синдрома мельфалан, циклофос-фан, хлорамбуцил, мустарген, антрациклины и этопозид.
Увеличивают риск развития синдрома курение, контакт с бензином, инсектицидами, пестицидами, органическими веществами, красками [1,5].
Патогенез рефрактерных анемий. Выделяют несколько этапов развития этих болезней. Воздействие повреждающих факторов на полипотентные стволовые гемопоэтические клетки приводит к формированию моноклонального кроветворения всех клеточных линий, в том числе и В-лимфоцитов. Только принадлежность Т-лимфоцитов к этому клону остается спорной. Подтверждают клональный характер кроветворения изменения кариотипа. Аномалии хромосом встречаются у 40—70% больных рефрак-
терными анемиями, и по мере трансформации в острый лейкоз вероятность изменений увеличивается. Патология кариотипа отмечается в 30—45%, при рефрактерной анемии с кольцевидными сидеробластами — в 30%, при анемии с избытком бластов — в 50—70% случаев [6]. Изменения хромосом имеют как качественный, так и количественный характер. Наиболее характерны трисомия 8, моносомия 5, отсутствие хромосомы 7/7д и хромосомы У, делеция длинного плеча хромосомы 5 (5д-), хромосомы 11 (11д-), отсутствие хромосомы 13/13д- и 20д-и короткого плеча 12 (12р-), транслокации 1(1;3);1(1;7); 1(5;7);1(2;11); 1(6;9);1(11;21), а также инверсия хромосомы 3 [7]. Кроме единичных хромосомных изменений, в 20% случаев наблюдаются множественные нарушения [6]. По влиянию изменений кариотипа на течение болезни выделяют благоприятные, неблагоприятные и промежуточные-1 и промежу-точные-2 факторы прогноза течения болезни [7-9].
Дополнительные хромосомные аберрации в процессе заболевания рассматриваются как плохой прогностический признак - прогресси-рование заболевания в рефрактерную анемию с избытком бластов или острый лейкоз. Однако при отсутствии указанных изменений кариоти-па возможность прогрессирования процесса и трансформации в острый лейкоз не исключается [10].
В последние годы большое внимание уделяется регуляции генов, не связанной с изменением кода ДНК, - эпигенетическими изменениям. В опухолевых клетках, в том числе и при миелодиспластическом синдроме, общий низкий уровень метилирования сочетается с локальным гиперметилированием в промоторах генов-суп-рессоров опухоли, которые в нормальных клетках обычно находятся в неметилированном виде. Гиперметилирование генов-онкосупрессоров обусловлено воздействием изоформ фермента ДНК-метилтрансферазы, что приводит к подавлению экспрессии этих генов. Инактивация ДНК-метилтрансфераз может приводить к восстановлению баланса молчащих генов и диффе-ренцировке клеток [11].
Другим, не менее значимым механизмом развития миелодисплазии в большинстве случаев является увеличение пролиферативной активности клеток костного мозга, которая сочетается с усилением апоптоза как в гемопоэтичес-
ких клетках, так и в клетках микроокружения [12-14], что послужило основой теории о неэффективном гемопоэзе.
Следует отметить существующие различия между вариантами рефрактерных анемий по степени апоптоза в клетках кроветворной системы [17-20]. Предполагается, что увеличение числа клеток костного мозга, находящихся в процессе апоптоза, и уменьшение их в процессе трансформации происходит в результате изменения воздействий на кроветворную систему про- и антиапоптотических факторов (цитоки-ны), гиперэкспрессии онкогенов -с-Мус, семейства Вс1-2, мутации гена р53 [21-25].
Несмотря на повышение пролиферативной активности кроветворных клеток у большинства больных с рефрактерной анемией, в ряде случаев эта активность снижена, особенно при гипоплазии кроветворения, возможно, из-за цито-токсического действия Т-лимфоцитов на гемо-поэз [25].
Особенности патогенеза синдрома обусловливают качественные и количественные изменения системы кроветворения, совокупность которых позволяет диагностировать тот или иной его вариант.
Цитологические и гистологические особенности костного мозга. Количественные и качественные изменения эритроидных предшественников в костном мозге и эритроцитов в периферической крови - общая черта рефрактерных анемий всех видов. Наиболее часто в клетках красного ряда изменяется форма, размер и количество ядер. В цитоплазме присутствуют вакуоли и базофильные гранулы. В костном мозге нередки эритрокариоциты с мегалобласто-идным оттенком и расположенными вокруг ядра гранулами гемосидерина (кольцевидные сиде-робласты). Отмечаются и количественные нарушения в виде расширения красного ростка или парциальной красноклеточной аплазии [3]. В клетках гранулоцитарного ряда встречается как гиперсегментация ядра, так и псевдопельге-ровская аномалия. Цитоплазматические аномалии выражаются в виде повышения, снижения зернистости вплоть до полного ее исчезновения,
что сопровождается и изменением размера гранул [3].
В мегакариоцитарном ростке часто отмечаются микромегакариоциты менее 25 мкм в диаметре при норме 60-120 мкм, с одним или двумя
ядрами и зрелой цитоплазмой, в периферической крови нередки гигантские тромбоциты [3].
Вышеописанные изменения должны быть не менее чем в 10% клетках грануло-, эритро- и мегакариоцитарного ростков.
При гистологическом исследовании костного мозга изменена клеточность. Наиболее часто встречается гипер- или нормоклеточный костный мозг, в 10-15% случаев - гипоплазия кроветворной ткани [26]. Приблизительно в 60% случаях, вне зависимости от цитологической картины, отмечаются атипично расположенные незрелые предшественники в виде скоплений миелобластов и промиелоцитов, их относят к неблагоприятным факторам, которые определяют высокую вероятность трансформации в острый лейкоз [27].
Наблюдаются изменения стромального микроокружения: расширение синусоидов, увеличение количества сосудов в костном мозге, пе-риваскулярный и интерстициальный фиброз. Увеличивается количество плазматических, тучных клеток, макрофагов, лимфоцитов в виде интерстициальной или нодулярной инфильтрации [28].
Гистологические особенности синдрома широко обсуждаются в литературе [29-35]. Влияние гипоплазии костного мозга, миелофиброза, лимфоидной инфильтрации и васкуляризации на вероятность трансформации в острый лейкоз не доказано. Однако при выборе терапии гистологические особенности кроветворения учитывать необходимо.
На основании морфологических признаков в 1986 г. была создана РЛБ-классификация и описаны 5 клинических форм синдрома:
Рефрактерная анемия (РА) — анемия, ре-тикулоцитопения, возможна - умеренная лейко и/или тромбоцитопения, бластные клетки не более 1%. В миелограмме - нормо- или гиперклеточный костный мозг с увеличением количества клеток эритроидного ряда и дизэритропо-эзом, сидеробластами с кольцевидно расположенными зернами сидерина вокруг ядра менее 15% (кольцевидные сидеробласты). В грануло-и мегакариоцитарном ростках дисплазия не отмечается. Количество бластов в костном мозге не превышает 5%.
Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами (РАКС) — основной диагностический признак - более 15% кольцевидных форм эритробластов.
Рефрактерная анемия с избытком блас-тов (РАИБ) — двух- или трехростковая цито-пения с явными признаками дизмиелопоэза, могут быть и кольцевидные сидеробласты, при этом количество бластов в костном мозге 5—20%, в гемограмме — не выше 5%.
Рефрактерная анемия с избытком блас-тов в трансформации (РАИБт) — в периферической крови бласты превышают 5%, в мие-лограмме — 20—30%, признаки дизмиелопоэза во все ростках кроветворения.
Хронический миеломоноцитарныш лейкоз (ХММЛ) — главный признак абсолютный моно-цитоз >1 '109/л в крови, нередко с увеличением количества зрелых гранулоцитов с признаками дизгранулопоэза, бласты не выше 5%. В костном мозге признаки дизмиелопоэза, могут быть промоноциты [3].
Позднее, учитывая неоднородность клинических форм рефрактерных анемий, выделена форма, составляющая примерно 5—10%. Веду-
щий ее синдром — цитопения с двух- или трехлинейной дисплазией в клетках костного мозга и периферической крови, без увеличения количества бластов и моноцитов. Brunning и McKenna [36] предложили диагностировать ее как «неклассифицированный» вариант рефрактерной анемии, а Michels [37] — как «рефрактерную анемию с трехлинейной дисплазией».
В 2000 г. экспертами ВОЗ предложена новая классификация первичных миелодиспластичес-ких синдромов. Учитывая идентичность острых миелоидных лейкозов и РАИБт, последняя отнесена к острым лейкозам, и диагностическим принято считать более 20% бластных клеток в костном мозге.
Хронический миеломоноцитарный лейкоз также выведен из группы миелодиспластическо-го синдрома и отнесен к разряду миелодисплас-тические/ миелопролиферативные заболевания.
В 2008 г. опубликована новая классификация ВОЗ [38] (табл. 1).
Таблица 1
Классификация миелодиспластических синдромов ВОЗ
Нозологическая форма
Гемограмма
Костный мозг
Рефрактерная цнтопення с однолинейной дисплазией: рефрактерная анемия (РА), рефрактерная нейтропения (РН), рефрактерная тромбоцитопения (РТ)
Однолинейная цитопения: анемия, нейтропения, тромбоцитопения. Бласты отсутствуют или <1%. Моноциты <1*10и/л
Дисплазия >10% клеток одного ростка кроветворения, <5% бластных клеток, <15% кольцевидных сидеробластов
Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами (РАКС)
Анемия. Бласты отсутствуют
Дизэритропоэз. Дисплазия в < 10% клеток гра-нулоцитарного и мегакариоцитарного ростков, <5% бластных клеток, >15% кольцевидных си-деробластов
Рефрактерная цитопения с многолинейной дисплазией (РЦМД)
Цитопения Бласты отсутствуют или <1%. Палочки Ауэра отсутствуют. Моноциты <1 • 109/л
Дисплазия в 110% клеток в 2 ростках кроветворения и более. < 5% бластных клеток. Палочки Ауэра отсутствуют. ± 115% кольцевидных сидеробластов
Рефрактерная анемия с избытком блас-тов - 1 (РАИБ-1)1
Цитопения Бласты <5% Палочки Ауэра отсутствуют. Моноциты <1 X 109/л
Множественная дисплазия во всех ростках кроветворения Бластные клетки 5—9% Палочки Ауэра отсутствуют
Рфрактерная анемия с избытком блас-тов - 2 (РАИБ-2)2
Цитопения. Бласты — 5-19% Палочки Ауэра ± Моноциты <1*109/л
Множественная дисплазия во всех ростках кроветворения. Бластные клетки 10—19% Палочки Ауэра ±
Миелодиспластический синдром неклас-сифицируемый (МДС-Н)
Цитопения. Бласты <1%. Палочки Ауэра отсутствуют
Дисплазия менее чем в 10% клеток в 1 ростке кроветворения или более. Бластные клетки <5%. Палочки Ауэра отсутствуют
МДС с делецией 5q
Анемия. Бласты отсутствуют или <1%. Тромбоциты — норма или повышены
Дизэритропоэз. Бластные клетки <5%. Нормальное или увеличенное количество одноядерных мегакариоцитов. Палочки Ауэра отсутствуют. Изолированная делеция 5q
Примечания: 1 Если в иуиктате костного мозга бласты <5%, в периферической крови — 2—4%, то вариант относится к РАИБ-1.
2 Если в пунктате костного мозга бласты <10%, в периферической крови <5%, но в бластных клетках есть палочки Ауэра, то вариант относится к РАИБ-2.
3 Если в пунктате костного мозга бласты <5%, в периферической крови — 1%, то вариант относится к МДС-Н.
Таблица 2
Интернациональная прогностическая система миелодиспластического синдрома (1Р88)
Прогностиче- Баллы
ские факторы 0 0,5 1,0 1,5 2,0
Властные клет- <5 5-10 - 11-20 21-30
ки в костном
мозге, %
Цитогенетика" (кариотип) Хороший Про-межуточный Плохой
Степень цито- 6 пении 0/1 2/3
Примечания:
а. Цитогенетика": хороший кариотип: норма, -У, 20д-. Плохой кариотип: любые изменения хромосомы 7, комплексные (3 и более) аберрации. Промежуточный кариотип: другие изменения.
б. Цитопения8: количество нейтрофилов <1,5'109/л, тромбоциты <100- 109/л, НЬ < 100 г/л.
Группы риска и медиана предполагаемой продолжительности жизни: низкая — 0 баллов — 5,7 лет, промежуточная-1 — 0,5—1 балл — 3,5 года, промежуточная-2 — 1,5—2 балла — 1,2 года, высокая — 1 2,5 балла — 5 мес.
В 1997 г. предложена интернациональная прогностическая система (1Р8Б, табл. 2), которая на основании 3 параметров: цитопеничес-кий синдром, процент бластных клеток в костном мозге и особенности кариотипа позволяет оценить вероятную продолжительность жизни и трансформацию в острый лейкоз [8].
На основании принадлежности к группам риска в клиниках Европы и США выбирается терапевтическая тактика.
Принимая во внимание гетерогенность мие-лодиспластического синдрома, предпринимаются попытки выделить факторы, которые будут определять течение болезни, успех терапии. Доказано прогностически неблагоприятное влияние повышенной активности лактатдегидроге-назы (ЛДГ), уровня 2^-микроглобулина [39]. Особое место отводится зависимости от ге-мотрансфузий, в 2005 г. предложена еще одна шкала оценки продолжительности жизни больных — WPSS, где учитываются те же параметры, что и в IPSS, но уже в соответствии с принятой классификацией ВОЗ и зависимостью от гемотрансфузий [40]. Однако в настоящее время еще не создана прогностическая система, ко-
торая позволила бы определить все параметры болезни, в том числе и гистоморфологические особенности кроветворной ткани.
Клиническая картина синдрома обусловлена как количественными, так и качественными изменениями системы кроветворения. Наиболее часты у пожилых пациентов анемические жалобы, длительное время скрытые, — это слабость, быстрая утомляемость, головокружение и сердцебиение как в покое, так и при физической нагрузке, учащение приступов стенокардии и про-грессирование сердечной недостаточности. Нередко поводом для общения с врачом являются частые обострения уже имеющихся хронических заболеваний и вновь возникшие инфекционные осложнения (50—60%), обусловленные нейтропенией и функциональной неполноценностью нейтрофилов (бактериальная пневмония, абсцесс кожи, оппортунистические инфекции — вирусные, пневмоцистные, микобактери-альные).
Потенциально угрожающее жизни осложнение — геморрагический синдром отражает не только степень тромбоцитопении, но и нарушение адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов.
Описаны изменения иммунной системы — снижение активности NK-клеток, уменьшение
СБ4Н--Т-лимфоцитов, наличие моноклональ-
ной гаммапатии и аутоантител, изменение секреции иммуноглобулинов. Нередко синдром манифестирует аутоиммунным процессом: системным васкулитом, серонегативным артритом.
При обследовании пожилых людей в связи с анемией, двух- или трехростковой цитопенией в первую очередь необходимо исключить заболевания, которые могут быть «маской» синдрома: солидные опухоли с явным или скрытым кровотечением, с метастазированием в костный мозг или без него, туберкулез, лимфопролифератив-ные заболевания с поражением костного мозга или без него, системное поражение соедини -тельной ткани, вирусные инфекции, включая вирусный гепатит, пароксизмальную ночную ге-моглобинурию, острый эритробластный лейкоз, апластическую анемию, В12- и фолиеводефи-цитную анемию, хронические заболевания печени и дефицит меди. При всех перечисленных заболеваниях могут быть признаки дизмиелопо-
эза, преимущественно в клетках красного ряда, и изменения в периферической крови.
Диагноз устанавливается только на основании данных комплексного обследования больного и на сочетании качественных и количественных изменений системы кроветворения при цитологическом, цитогенетическом и гистологическом исследовании костного мозга.
У больных с предполагаемым диагнозом ми-елодистонического синдрома необходима билатеральная трепанобиопсия и стернальная пункция. При последующих повторных исследованиях костного мозга желательно выполнять пункцию в местах, где при предыдущем исследовании получен наибольший процент бластных клеток. Если при двух-, трехкратном исследовании процент бластных клеток варьирует, то диагноз устанавливается на основании самого большого значения.
Больные с предполагаемым диагнозом миело-диспластического синдрома, и особенно пожилые, должны быть обследованы минимум дважды, а для оптимального решения о терапии — трижды в течение 1—3, а иногда и 6—12 мес. [41].
Лечение. Современный подход к терапии больных с миелодиспластическим синдромом исключительно разнообразен. Это связано с гетерогенностью синдрома и особенностями патогенеза.
Основные методы:
I. Адекватная сопроводительная терапия
1. Заместительная терапия компонентами крови.
2. Антибиотическая терапия.
3. Эритропоэтины.
4. Хелатная терапия.
II. Трансплантация аллогенных стволовых ге-
мопоэтических клеток (родственная и неродственная)
а) миелоаблативная
б) немиелоаблативная
III. Цитостатическая терапия.
1. Комбинированная цитостатическая терапия.
2. Монотерапия цитостатическими препаратами (цитарабин, алкеран, 6-меркаптопу-рин, топотекан).
IV. Эпигенетическая терапия
1. Ингибиторы метилтрансфераз (децита-бин, азацитидин)
2. Ингибиторы гистондеацетилаз (вальпрое-вая кислота, вориностат)
3. Ингибиторы протеосом (бортезомиб)
V. Иммуносупрессивная терапия (циклоспорин А, антитимоцитарный глобулин).
VI. Иммуномодулирующая и антиангиогенная терапия ( леналидомид, талидомид, интер-ферон-а, антиФНО-а-антитела и антитела к рецепторам ФНО-а).
VII. Антиапоптотическая терапия:
1. Антицитокиновая (противовоспалительная) терапия.
2. Дифференцирующие агенты.
3. Гемопоэтические ростовые факторы.
VIII. Сочетанное воздействие.
Несмотря на современные представления о патогенезе миелодиспластического синдрома, остается терапевтическая дилемма: как лечить пациентов старше 60 лет.
В процессе динамического наблюдения необходимо определить принципиальную возможность трансплантации костного мозга, поскольку она может быть терапией первой линии и позволит достичь биологического излечения.
Если у пациента до 60—65 лет есть сиблинг, то в первую очередь необходимо ИЬА- и (или) ДНК-типирование для решения вопроса о возможности аллогенной трансплантации стволовых и гемопоэтических клеток. Если выполнить ее невозможно, то терапевтическая тактика зависит от клеточности костного мозга и количества бластных клеток в миелограмме.
При выборе терапии необходимо учитывать многие ме дико-социальные факторы: вариант синдрома, степень цитопении и темп ее изменений, количество бластных клеток в костном мозге и их стабильность в течение времени, изменения кариотипа, клеточность костного мозга, вероятность трансформации в острый лейкоз, зависимость от гемотрансфузий, биологический возраст пациента, который нередко отличается от паспортного, наличие тяжелой сопутствующей патологии, которая может препятствовать специфической терапии или осложнять ее проведение.
I. Адекватная сопроводительная терапия помогает продлить жизнь пациентов, не изменяя качества жизни.
Заместительная гемокомпонентная терапия отмытыми или размороженными донорскими эритроцитами позволяет уменьшить проявления анемии и длительное время помогает поддерживать уровень «комфортного» гемоглобина. Длительная трансфузия донорских эритроцитов вызывает перегрузку железом и способствует развитию вторичного гемохроматоза, который может приводить к нарушению функции сердца, печени, поджелудочной железы и тем самым ухудшать соматический статус и быть причиной летального исхода у этих пациентов.
С целью предупреждения вторичного ге-мохроматоза необходимо контролировать обмен железа и при признаках перегрузки, которая развивается после 10—20 трансфузий донорских эритроцитов, целесообразна длительная хелат-ная терапия эксидадом или десфералом, возможно, в сочетании с плазмаферезом. Данная терапия способствует также повышению количества тромбоцитов, лейкоцитов и гемоглобина, уменьшает зависимость от трансфузий эритро-цитной массы и увеличивает продолжительность жизни [42].
В случае тромбоцитопении и геморрагического синдрома необходима трансфузия тромбо-концентратов и свежезамороженной плазмы, желательно через антилейкоцитарные фильтры.
При инфекционных осложнениях необходима адекватная антибиотическая терапия с учетом инфекционного агента и характера воспалительного процесса.
Как сказано выше, основная проблема — это анемия. И одним из методов ее коррекции является терапия эритропоэтином. Концентрация эндогенного эритропоэтина в сыворотке крови у больных широко варьирует. Отмечена обратная корреляция уровня эндогенного эритропоэтина и тяжести анемии [43]. Применение эритропо-этина при заведомо высоком уровне эндогенного эритропоэтина предполагает, что очень высокая, «искусственно» созданная его концентрация улучшит дифференцировку и созревание эритроидных предшественников.
Терапия эритропоэтином эффективна лишь у 15—30% всех больных, однако ее эффективность возрастает до 40—70%, если препарат используется по показаниям. Определены следующие параметры прогноза его эффективности:
показатель эндогенного эритропоэтина ниже 500 ЕД/л для больных рефрактерной анемией с кольцевидными сидеробластами и ниже 200 ЕД/л для всех остальных, количество трансфузий донорских эритроцитов менее 2 доз в месяц и процент бластных клеток в костном мозге менее 10. У данных больных эффективность эритропоэти-на увеличивается при его сочетании с грануло-цитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) [44]. У больных, у которых терапия эритропоэтином была эффективна, вероятность трансформации в острый лейкоз была достоверно ниже, чем у пациентов без ответа на препарат, и общая продолжительность жизни была достоверно выше: 53 и 23 мес. (p = 0,009) [45].
II. Трансплантация аллогенных стволовых гемопоэтических клеток считается единственным радикальным методом терапии, позволяющим потенциально излечить ~30% больных с миелодиспластическим синдромом. Однако пожилой возраст большинства пациентов и отсутствие HLA-идентичного сиблинга ограничивают возможности данного метода лечения. По данным Европейской группы ТКМ и исследователей из Сиэтла, безрецидивная выживаемость больных после этой трансплантации в течение 6 лет составила соответственно 41 и 40%, частота рецидивов болезни 22 и 18%, ранняя летальность — 37% [46].
Выделены прогностические факторы достижения положительных результатов лечения: возраст до 60 лет, отсутствие бластных клеток в костном мозге и неблагоприятных хромосомных изменений в кроветворных клетках (отсутствие хромосомы 7 или 7q-, трисомия 8, перестройка хромосомы 5, множественные хромосомные аномалии), а также короткая продолжительность болезни [46]. Однако немиелоаблативный режим кондиционирования рассматривают и как метод лечения больных старше 60 лет.
III. В 80-е годы цитостатическая терапия больных с миелодиспластическим синдромом по программам лечения острых миелоидных лейкозов позволила получить полную ремиссию у 22—60 % пациентов [47], что было несколько хуже, чем у больных с первичными острыми нелимфобластными лейкозами. За последние 10 лет при этом синдроме стали использовать более интенсивную химиотерапию: высокие до-
зы цитарабина в сочетании с антрациклинами (митоксантрон, идарубицин), флударабин, это-позид, ингибитор топоизомеразы-1 — топотекан и колониестимулирующие факторы [48—53].
Несмотря на возможность достижения кли-нико-гематологической ремиссии у 60—70% больных, медиана выживаемости пациентов чаще составляет 12—13 мес. Поэтому интенсивная химиотерапия часто является лишь подготовительным этапом перед трансплантацией алло-генных гемопоэтических клеток.
Высокодозная химиотерапия у больных РАИБ старше 60 лет позволяет достичь непродолжительной ремиссии в меньшем проценте случаев, что можно объяснить длительной цитопенией после курса химиотерапии и высокой ранней летальностью, неблагоприятными изменениями кариотипа, повышением экспрессии гена множественной лекарственной устойчивости (mär) и ранних миелоидных антигенов (CD33+, CD13+) в опухолевых клетках, что обусловливает высокий процент первично-резистентных форм болезни.
Первые сообщения о монотерапии малыми дозами цитостатических препаратов появились более 30 лет назад. Их применение основывалось на возможном дифференцирующем воздействии, что способствует созреванию патологических клеток. Позднее появились данные о сочетании циторедуктивного и дифференцирующего эффекта [47].
Применение малых доз цитарабина (10— 30 мг/м /день подкожно 2 раза в день 2—8 недель) позволяет добиться полной клинико-гема-тологической ремиссии у 26—46% больных, однако ремиссии непродолжительны — 6—8 мес, и летальность во время терапии достаточно высока — 15—20% [47]. Использование малых доз цитозара в сочетании с гранулоцитарно-макро-фагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ) при РАИБ, не увеличило процент ремиссий и продолжительность жизни [54]. Аналогичные результаты клинико-гематологи-ческих ремиссий были получены при использовании малых доз антрациклинов, в частности акларубицина и перорального идарубицина, 44 и 2—54% соответственно [47]. При использовании малых доз этопозида процент ремиссий был сопоставим с таковым при терапии малы-
ми дозами цитозара — 30% [55]. Эффективность малых доз мелфалана — 2 мг в сутки внутрь составила 38%, преимущественно при РАИБ и РАИБт, с нормальным кариотипом в сочетании с нормо- или гипоклеточным костным мозгом [56].
Малые дозы цитостатических препаратов позволяют получить положительный результат менее чем в 50% случаев, в связи с чем они могут использоваться для лечения пожилых больных старше 60 лет, пациентов с тяжелой сопутствующей патологией, у которых невозможна интенсивная химиотерапия и трансплантация костного мозга.
IV. Эпигенетическая терапия. В терапии МДС нашли применение 2 препарата — ингибиторы ДНК-метилтрансфераз: 5-азацитидин (азацитидин-видаза) и 2-дезокси-5-азацитидин (децитабин-дакоген).
Эффективность азацитидина составляет 60%, полная ремиссия — 7%, частичная — 16% и гематологическое улучшение — 37%. Данные показатели достоверно выше, чем при сопроводительной терапии: улучшение наблюдалось у 5% больных (р < 0,001). Медиана (Ме) времени до трансформации в острый лейкоз или гибели 21 мес., в то время как у больных на фоне сопроводительной терапии эти события происходят раньше — через 11 мес. (р = 0,007). Медиана общей выживаемости также была достоверно выше при лечении азацитидином — 18 мес. и 11 мес. (р = 0,03) [57].
Эффективность децитабина в курсовой дозе 100 мг у больных с миелодиспластическим синдромом и хроническим миеломоноцитарным лейкозом составляет 73% (69 из 95 человек). Полная ремиссия достигнута у 32 (34%), причем в 39% случаев при 5-дневном внутривенном введении препарата в дозе 20 мг/м . Полный цитогенетический ответ был достигнут у 17 (33%) пациентов из 53, частичный — у 12, что суммарно составляет 57%. В 16 случаях (17%) отмечена прогрессия заболевания в острый лейкоз. Медиана общей выживаемости составила 19 мес. [58].
При многофакторном анализе эффективности терапии децитабином выделены следующие параметры, которые способствуют достижению полной ремиссии: хронический миеломоноци-
тарный лейкоз по сравнению с миелодиспласти-ческим синдромом, непродолжительный период болезни без предшествующей терапии синдрома. На продолжительность общей выживаемости оказывают неблагоприятное влияние: аномалия хромосом 5 и/или 7, предшествующая терапия, исключая ростовые факторы, и пожилой возраст пациентов [59].
V. Иммуносупрессивная терапия. Учитывая возможный иммунный генез анемии и тромбо-цитопении, в терапии синдрома используются иммуносупрессивные препараты. В 80-е годы M. Sulecki и A. Tichelli был предложен антити-моцитарный глобулин [60] для достижения клинико-гематологической ремиссии у больных рефрактерными анемиями.
Терапия антитимоцитарным глобулином, по данным американских ученых из Бетезды, в дозе 40 мг/кг/день в течение 4 дней позволила у 11 пациентов из 25 (44%) улучшить показатели периферической крови и полностью редуцировать зависимость от гемотрансфузий. Лучшие результаты были отмечены у больных с рефрактерными анемиями [62,63].
В 1996 г. В.Г. Савченко с соавт. опубликовали результаты использования циклоспорина А у больных c рефрактерным миелодистоничес-ким синдромом [61].
Циклоспорин А оказывает иммуносупрессив-ное действие, широко используется в лечении аутоиммунных заболеваний, в органной трансплантологии с целью профилактики отторжения, а также при трансплантации костного мозга и в терапии апластических анемий. У больных с ми-елодиспластическим синдромом и гипоплазией кроветворения, по данным A. Raza, на фоне терапии препаратом полностью подавляется апоп-тоз, что сочетается с клиническим эффектом [13]. Доказано и непосредственное стимулирующее действие циклоспорина на пролиферацию гемопоэтических клеток в культурах, из которых были удалены Т-лимфоциты, что исключает их опосредованный эффект [64]. Клинический ответ у больных рефрактерной анемией с гипоплазией кроветворения сопровождался увеличением количества эритроидных и миелоид-ных колоний in vitro [65].
Терапия циклоспорином в дозе 5 мг/кг/день внутрь, по данным исследования ГНЦ РАМН
(2008), в 55% случаев способствовала клини-ко-гематологическому улучшению (29 из 52) и в 19% — полной ремиссии (10 из 29). Трансформация в острый лейкоз отмечена в 20% случаев. Наибольший эффект был у больных с рефрактерной анемией, рефрактерной цитопенией с многолинейной дисплазией, анемией с избытком бластов-1, протекающих с гипоплазией кроветворения или гипо/гиперклеточным костным мозгом. Первичный эффект достигается в среднем через 3 мес. от начала терапии [41].
VI. Иммуномодулирующая и антиангиоген-ная терапия. В зарубежной литературе последние годы широко освещается применение им-муномодулирующих препаратов (талидомид, леналидомид) у больных миелодиспластическим синдромом. Эффективность талидомида составляет 31% (16 из 51 пациента), однако токсичность препарата ограничивает его использование. Применение леналидомида у трансфузион-но-зависимых пациентов в 63% случаев привело к повышению показателей гемоглобина и снижению зависимости от трансфузий донорских эритроцитов вплоть до полной их отмены. Наибольшая эффективность — 83% у больных с 5д-, в то время как у больных с нормальным ка-риотипом в 53% случаев. Цитогенетический ответ достигнут у 9 пациентов из 12 (75%) [66].
Интерферон-а у больных с рефрактерной анемией в дозе 0,5—3 000 000 ЕД 3—7 раз в неделю подкожно в течение 4—120 недель позволяет улучшить показатели периферической крови у 0—47% больных [47]. К сожалению, терапия интерфероном-а сопровождается частыми побочными эффектами и ограничена у этих больных с тромбоцитопенией и геморрагическим синдромом в связи с блокирующим действием препарата на рост предшественников мега-кариоцитов [67].
VII. Антиапоптотическая терапия. Учитывая увеличение запрограммированной гибели клеток кроветворной системы при миелодиспласти-ческом синдроме, в последние годы в терапии пациентов широко используют препараты, которые способствуют снижению апоптоза в клетках гемопоэза.
1. Антицитокиновая (противовоспалительная) терапия: пентоксифиллин, ципрофлокса-цин и дексаметазон.
Пентоксифиллин (трентал) в сочетании с де-ксаметазоном подавляет транскрипцию матричной РНК фактора некроза опухоли, что ведет к снижению его концентрации в сыворотке крови и ингибированию апоптоза. Ципрофлоксацин снижает печеночный метаболизм пентоксифил-лина и дексаметазона [68—70].
Использование сочетания пентоксифиллина (2000 мг/день внутрь) и ципрофлоксацина (1000 мг/день внутрь) в течение 28 дней, по данным I. №шипаШ8, не уменьшало зависимость от гемотрансфузий и не способствовало достижению ремиссии у 14 больных рефрактерными анемиями. Однако на фоне лечения у больных снижался уровень фактора некроза опухоли в сыворотке крови [68]. Добавление дексаметазона к терапии пентоксифиллином и ципрофлоксацином в течение 12 недель способствовало достижению ремиссии в 42% случаев, причем у 28% больных достигался и ци-тогенетический ответ [69].
2. Дифференцирующая терапия базируется на стимуляции кроветворения, что приводит к повышению показателей периферической крови — зрелых потомков диспластического клона. К препаратам этой группы относят: амифостин (тиофосфат). Предполагается, что препарат защищает неопухолевые клетки от цитостатичес-кого (алкилирующие агенты, препараты платины, митомицин С) и лучевого воздействия, что уменьшает вероятность и степень негематологических (нефро-, ото-, нейро- и пульмонотоксич-ность) и гематологических (нейтро- и тромбо-цитопении) побочных эффектов [71]. Действие на гемопоэтические клетки-предшественницы остается до конца неясным [72, 73]. При монотерапии амифостином в дозе 100—400 мг/м в/в 3 раза в неделю на протяжении 3 недель у 83% больных отмечено повышение показателей периферической крови и у 33% — снижение зависимости от гемотрансфузий. Цитогенетичес-кая ремиссия не достигнута ни у одного пациента. По данным многоцентрового исследования, из 100 больных рефрактерными анемиями положительный ответ в виде повышения показателей периферической крови достигнут в 40% случаев, у 35% больных рефрактерной анемией с избытком бластов и РАИБт отмечено снижение процента бластных клеток в костном мозге
[81]. Ни у одного из 12 человек с рефрактерными анемиями, по данным Б. Bowen, не достигнуто улучшения [74]. Добавление амифос-тина к антицитокиновой 2- или 3-компонентной схеме способствовало достижению частичной ремиссии у 22 человек (76%). Во время терапии и после нее полная ремиссия и цитогенети-ческий ответ не были достигнуты [70].
Дериваты ретиноевой кислоты участвуют в пролиферации и дифференцировке миелоидных предшественников.
13-цис-ретиноевая кислота — изотретиноин, первый препарат ретиноевой кислоты, используемый в качестве монотерапии у больных рефрактерными анемиями, позволил получить положительные результаты в 12—60% случаев. Такой большой их разброс обусловлен дозой препарата (1 мг/ кг — 4мг/кг или 20 мг/м — 125 мг/м2) и продолжительностью терапии (2-30 недель) [47].
Полностью транс-ретиноевая кислота — тре-тиноин (АТБА), индуцирует пролиферацию, дифференцировку и апоптоз миелоидных клеток, снижает концентрацию антиапоптотичес-ких протеинов Ьс1-2 и Ьс1-х1 [75]. Монотерапия АТБА позволяет достичь положительного ответа только в 0-13%, однако ее сочетание с гидрок-симочевиной — в 40%, с гранулоцитарным ко-лониестимулирующим фактором — в 20%, с последним и а-токоферолом — в 35%, с интер-фероном-а и витамином Бд — в 50% случаев [47]. Учитывая невысокую эффективность монотерапии, короткую продолжительность ремиссии при ней, в настоящее время у больных рефрактерными анемиями АТБА не следует использовать в качестве единственного препарата. Целесообразно ее применение в сочетании с другими лекарственными средствами.
Витамин Бд способствует дифференцировке и созреванию гемопоэтических клеток миело-идного ряда [76]. Использование его производных — кальцитриола и кальцифедиола позволяет повысить показатели периферической крови и уменьшить зависимость от гемотрансфузий у пожилых пациентов [77]. Монотерапия витамином Бд и его сочетание с АТБА и малыми дозами цитозара уменьшает вероятность трансформации болезни в острый лейкоз [47].
Ростовые факторы. Снижение эндогенной продукции ростового гранулоцитарного колони-естимулирующего фактора сопровождается снижением пролиферативной активности и повышением апоптоза в клетках—предшественницах гемопоэза.
Применение его повышает уровень нейтро-филов в 90% случаев. Эффект может сохраняться в течение 30 мес. Повышение уровня гемоглобина и снижение зависимости от ге-мотрансфузий во время терапии не отмечено. Наиболее частой причиной летального исхода при этом был тяжелый геморрагический синдром, обусловленный снижением количества тромбоцитов [47].
На основании литературных и собственных данных в ГНЦ РАН выработан алгоритм терапии больных [41] (табл. 3).
Всем больным до 60 лет, у которых есть сиблинг, проводится НЬА-типирование для решения вопроса о возможности аллогенной трансплантации костного мозга. При невозмож-
Примечания. АТГ — антитимоцитарный глобулин. МДЦ — малые дозы цитозара. FLAG, 7 + 3 — курсы полихимиотерапии. КМ — костный мозг. эЭПО — эндогенный эритропоэтин.
ности ее выполнения в течение 1—3 мес. проводится динамическое наблюдение, которое позволяет определить соматический статус пожилого пациента, наличие и тяжесть соматической патологии, установить степень зависимости от трансфузий компонентами крови, стабильность показателей гемограммы и костного мозга. В это время большое значение имеет адекватная сопутствующая терапия (заместительная гемо-компонентная и антибиотическая).
Больным с гипоплазией кроветворения проводится комбинированная иммуносупрессивная терапия. Для больных с рефрактерными анемиями с кольцевидными сидеробластами или без них, рефрактерной цитопенией и рефрактерной анемией с избытком бластов до 10% в костном мозге и гипоплазией кроветворной ткани терапией выбора является иммуносупрессив-ная терапия циклоспорином А в начальной дозе
5 мг/кг/сут внутрь в 2 приема. В дальнейшем доза зависит от уровня препарата в сыворотке крови, его клинической переносимости и биохимических показателей крови. Продолжительность терапии составляет не менее 12 мес., при этом ее эффективность оценивается через 3—4,
6 и 12 мес. После достижения полной ремиссии терапию препаратом необходимо продолжать еще 12 мес. от момента констатации клинико-гематологической ремиссии. После отмены препарата в случае рецидива — повторный курс им-муносупрессивной терапии.
В случае положительного ответа терапия циклоспорином А продолжается 1,5—2 года, с периодическим контролем костномозгового кроветворения, в дальнейшем возможно прекращение лечения и при ухудшении состояния (снижение показателей периферической крови, появление зависимости от трансфузий компонентов крови) возобновление терапии циклоспорином А в тех же дозах. При отсутствии эффекта через 3—4 мес. от начала приема или ухудшении состояния на фоне терапии курс прекращается.
При углублении гипоплазии кроветворной ткани возможна спленэктомия или курс терапии антилимфоцитарным глобулином в дозах, применяемых при апластической анемии, впоследствии возможен повторный курс терапии циклоспорином А в тех же дозах.
Таблица 3
Алгоритм терапии больных с миелодиспластическим синдромом
Клеточность костного мозга
гипо-, гипо/гипер- нормо-/гипер-
бластные клетки в КМ, % бластные клетки в КМ, %
<5 >5 < 20 <5 >5 < 20
Циклоспорин А Циклоспорин А бласты <10 Эритропоэтин при эЭПО <500 Децитабин
АТГ АТГ Спленэк-томия FLAG, 7 + 3 < 30 лет
Спленэктомия Децитабин Интерферон-а МДЦ -28 дней >50 лет
Эритропоэтин при эЭПО < 500 Ед./мл МДЦ - 14дней. 6-мер- каптопурин мельфалан Децитабин 6-Меркап-топурин
Хелатная терапия
При фиброзе в костном мозге — преднизолон
Лечебно-диагностическая спленэктомия, в том числе и как терапия первой линии, позволяет уменьшить зависимость от трансфузий компонентов крови. Гистологическое исследование удаленной селезенки и биоптата печени помогает в верификации диагноза миелодисп-ластического синдрома. Дальнейшая терапия зависит от данных исследований и варианта заболевания.
У больных рефрактерной анемией, анемией с кольцевидными сидеробластами, с рефрактерной цитопенией и многолинейной дисплази-ей (в соответствии с IPSS — низкая или промежуточная -1 степень риска) с гемоглобином ниже 100 г/л, эндогенным эритропоэтином ниже 500 Ед/мл, с количеством трансфузий менее 2 раз в месяц целесообразно применение эритро-поэзстимулирующих препаратов.
В качестве терапии выбора у больных рефрактерной анемией и рефрактерной цитопенией и многолинейной дисплазией с неблагоприятной аномалией кариотипа, рефрактерной анемией с избытком бластов можно применять курс деци-табина по 20 мг/м , в/в в течение 1 ч 5 дней. Курсы повторяют через 28—35 дней (возможно увеличение интервалов) при отсутствии аплазии кроветворения и тяжелых инфекционных осложнений — в течение 2 лет.
При невозможности эпигенетической терапии больным с бластозом в костном мозге более 10% проводятся курсы лечения малыми дозами цитозара по 20 мг 2 раза в день подкожно в течение 14 дней, с интервалами 4—6 недель в течение 2—3 лет. При гиперклеточном костном мозге и отсутствии тяжелой соматической патологии продолжительность курса может быть увеличена до 28 дней.
У пожилых людей при рефрактерной анемии с избытком бластов используют малые дозы мельфалана или 6-меркаптопурина.
При сочетании миелодиспластического синдрома с миелопролиферативным целесообразно использовать интерферон-а.
Эпигенетическая или цитостатическая терапия сопровождается развитием миелотоксичес-кого агранулоцитоза, инфекционными осложнениями, увеличением зависимости от трансфузий компонентов крови. Современная сочетанная антибиотическая терапия с учетом инфекцион-
ного агента (бактерии, вирусы, грибы) позволяет купировать инфекционный процесс. Заместительная терапия донорскими тромбоцитами проводится при количестве тромбоцитов менее 30 • 109/л, вне зависимости от наличия геморрагического синдрома, при его развитии трансфузии тромбоконцентрата могут сочетаться с переливанием свежезамороженной плазмы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Яворковский Л.И., Ряузова Л.Ю., Соловей Д.Я., Яворковский Л.Л. Миелодиспластический синдром. Первичная миелопоэтическая дисплазия. Рига, 1992.
2. Воробьев А.И., Лорие Ю.И. Новое в гематологии. М.: Медицина, 1974. С. 57-78.
3. Bennett J., Catovsky D., Daniel M. et al. Proposals for the classification of the myelodysplastic syndromes // Brit.J. Haematol. 1982. Vol. 51. № 2. P. 189-199.
4. Annals Academy of Medicine. 2004. Vol. 33. № 5.
5. Nisse C., Lorthois C., Dorp V. et al. Exposure to occupational and environmental factors in myelodysplastic syndromes. Preliminary results of a case-control study // Leukemia. 1995. № 9. P. 693-699.
6. Heim S. Cytogenetic findings in primary and secondary MDS // Leukemia Research. 1992. Vol. 16. № 1. P. 43-46.
7. Haase D., Germing U., Schanz J. et al. New insights into the prognostic of the karyotype in MDS and correlation with subtypes; evidence from a core dataset of 2124 patiients // Blood. 2007. Vol. 110. P. 43854395.
8. Greenberg P., Cox C., LeBeau M. et al. International scoring system for evaluating prognosis in myelodys-plastic syndromes // Blood. 1997. Vol. 89. P. 20792088.
9. Sole F., Luno E., Sanzo C. et al. Identification of novel cytogenetic markers with prognostic significance in a series of 968 patients with primary myelodysplastic syndrome // Haematologica. 2005. Vol. 90. P. 11681178.
10. Ohyashiki K., Ohyashiki J.H., Iwabuchi A. et al. Clinical aspects, cytogenetics and disease evolution in myelo-dysplastic syndromes // Leukemia and Lymphoma. 1996. Vol. 23. P. 409-415.
11. Kuendgen A., Lubbert M. Current status of epigenetic treatment in myelodysplastic syndromes // Ann. Hema-tol. 2008. Vol. 87. P. 601-611.
12. Ража А., Мандель С., Шетти В. и др. Новые представления о биологии миелодиспластических синдромов: усиленный апоптоз и роль цитокинов // Гема-тол. и трансфузиол. 1999. № 4. С. 25-29.
13. Raza A., Gregory S., Mundle S. et al. Increased apopto-sis as the significant cause of ineffective hematopoietic in myelodysplastic syndromes // Blood. 1994. Vol. 84. № 10, Suppl. 1, abst. 2528.
14. Raza A., Gezer S., Mundle S. et al. Apoptosis in bone marrow biopsy samples involving stromal and hematopoi-etic cell 50 patients with myelodysplastic syndrome // Blood. 1995. Vol. 86. № 1. P. 486-492.
15. Clark D.M., Lampert I.A. Apoptosis is a common his-topathological finding in myelodysplasia: the correlate of ineffective hematopoiesis // Leuk. Lymphoma. 1990. № 2. P. 415-418.
16. Swerdiow S., Campo E., Harris N. et al. Lyon, 2008.
17. Bouscary D., De Vos J., Guesnu M. Fsa/Apo-1(CD95) expression and apoptosis in patients with myelodys-plastic syndromes // Leukemia. 1997. № 11. P. 839845.
18. Bouscary D., Chen Y., Guesnu M. et al. Activity of the caspase-3/CPP32 enzyme in increase in «early stage» myelodysplastic syndromes with excessive apoptosis, but caspase inhibition does not enhance colony formation in vitro // Exp. Haemat. 2000. Vol. 28. № 7. P. 784-791.
19. Hamada K., Takahashi I., Matsuoka M. et al. Apoptosis of peripheral leukocytes in patients with myelodysplas-tic syndromes // Rinsho Ketsueki. 1998. Vol. 39. № 11. P. 1079-1084.
20. Kurotaki H., Tsushima Y., Nagai K. et al. Apoptosis, bcl-a expression and p53 accumulation in myelodys-plastic syndrome, myelodysplastic syndrome-derived acute myelogenous leukemia and de novo acute myelogenous leukemia // Acta Haematol. 2000. Vol. 102. № 3. P. 115-123.
21. Shimazaki K., Ohshima K., Suzumija J. et al. Evalution of apoptosis as a prognostic factor in myelodysplastic syndromes // Brit. J. Haematol. 2000. Vol. 110. № 3. P. 584-590.
22. Davis R.E., Greenberg P.L. Bcl-2 expression by mye-loid precursors in myelodysplastic syndromes: relation ti desease progression // Leuk. Research. 1998. № 22. P. 767-777.
23. Gersuk G., Beckham C., Loken M. et al. A role for tumor necrotic factor-alpha, Fas and Fas-Ligand in marrow failure associated with myelodysplastic syndromes // Brit. J. Haematol. 1998. Vol. 103. № 1. P. 176-188.
24. Parker J., Fishlock K., Mijovic A. et al. Low-risk myel-odysplastic syndrome is associated with excessive apopto-sis and an increase ratio of pro- versus anti-apoptotic bcl-2-related proteins // Brit. J. Haemat. 1998. Vol. 103. № 4. P. 1075-1082.
25. Koike M., Ishiyama T., Tomoyasu et al. Spontaneous cytokine overproduction by peripheral blood mononu-clear cells from patients with myelodysplastic syndromes and aplastic anemia // Leuk. Research. 1995. Vol. 19. № 9. P. 639-644.
26. Bartl R., Frisch B., Baumgart R. Morphologic classification of the myelodysplastic syndromes (MDS): combined utilization of bone marrow aspirates and trephine biopsies // Leuk. Research. 1992. Vol. 16. № 1. P. 15-33.
27. Mangi M., Salisbury J., Mufti G. Abnormal localization of immamure precursors (ALIP) in the bone marrow of myelodysplastic syndromes: current state of knowledge and future direction // Leuk. Research. 1991. Vol. 15. № 7. P. 627-639.
28. Trigot G., De Wolf-Peeters C., Hendrickx B. Histologi-cal findings in myelodysplastic syndromes and comparison with bone marrow smears // Brit. J. Haematol. 1984. № 57. P. 423-427.
29. Rios A., Canizo M.C., Sanz M.A. et al. Bone marrow biopsy in myelodysplastic syndromes: morfological characteristics and contribution to the study of prognostic factors // Brit. J. Haematol. 1990. № 75. P. 26-33.
30. Masehek H., Kaloutsi V., Rodriguez-Kaiser M. et al. // Ann. Hematol. 1993. Vol. 66. P. 117-122.
31. Mangi M.H., Mufti G.J. Primary myelodysplastic syndromes: diagnostic and prognostic significance of immu-nohistochemical assessment of bone marrow biopsies // Blood. 1992. Vol. 79. № 1. P. 198-205.
32. Mongkonsritragoon W., Letendre L., Li C.Y. Multiple lymphoid nodules in marrow have the same clonality as underlying myelodysplastic syndrome recognized with fluorescent in situ hybridization technique // Amer. J. Hematol. 1998. Vol. 59. № 3. P. 252-257.
33. Florensa L., Vallespi T., Woessner S. et al. Incidence and characteristics of lymphoid malignance in untreat-med myelodysplastic syndrome // Leuk. Lymphoma. 1996. Vol. 23. № 5-6. P. 609-612.
34. Shibata K., Shimamoto Y., Nakazato S. et al. Refractory anemia with ringer sideroblasts concurrent with multiple myeloma-a brief review of the recent literature // Hematologia. 1997. Vol. 28. № 4. P. 199205.
35. Anzai T., Hirose W., Nakane H et al. Myelodysplastic syndrome assoiated with immunoblastic lymphadenopa-thy-like T-cell lymphoma: simultaneous clinical improvement with chemotherapy // Jpn. J. Oncol. 1994. Vol. 24. № 2. P. 106-110.
36. Brunning R.D., McKenna R.W. Myelodysplastic syndrome. In:Rosai J.(ed). Atlas of Tumor Pathology, third series, Fascicle 9: Tumors of the Bone marrow. Armed Forsed Institute of Pathology: Washington DC, 1994. P. 161-168.
37. Michels S., Chan W., Jakubowsky D., Vogler R. Un-classifiable myelodysplastic syndrome: a stude of sixteen cases with a proposals for a new subtype // Lab. Invest. 1990. Vol. 62. P. 67 (abstr.).
38. Классификация миелодиспластических синдромов ВОЗ, 2008.
39. Muller-Berndoff H., Haas P., Kunzmann R. et al. // Ann Hematol. 2006. Vol. 85. P. 502-513.
40. Malcovati L., Della Porta M.G., Pascuto C. et al. Prognostic factors and life expectancy in myelodysplastic syndromes classified according to WHO criteria: a basis for clinical decision making // J. Clin. Oncol. 2005. Vol. 23. P. 7594-7603.
41. Савченко В.Г. Программное лечение лейкозов, 2008.
42. Gattermann N. Overview of guidelines on iron chelation therapy in patients with myelodysplastic syndrome and transfusional iron overload // Int. J. Hematol. 2008. Vol. 88. P. 24-29.
43. Thompson J., Gilliand D., Prchal J. et al. Effect of recombinant human erythropoietic combined with granu-locyte macrophage colony-stimulating factor in the treatment of patients with myelodysplastic syndromes // Blood. 2000. Vol. 95. № 4. P. 1175-1179.
44. Moyo V., Lefebvre P., Sheng duh M. et al. Erythro-poiesis-stimulating agents in the treatment of anemia in myelodysplastic syndromes: a meta-analysis // Ann Hematol. 2008.
45. Miller K., Haesook K., Greenberg P. et al. // Blood. 2004. Vol. 104. P. 70a.
46. Appelbaum S., Anderson M. And J. allogenic bone marrow transplantation for myelodysplastic syndrome: outcomes analysis according to IPSS score // Leukemia. 1998. Vol. 12, suppl. 1. P. 25-29.
47. Sanz M.A., Sanz G., Vallespi T. A patient-orieted approach to treatment of myelodysplastic syndrome // He-matologica. 1998. Vol. 83. P. 910-935.
48. Fenaux P., Morel P., Rose C. et al. Prognostic factors in adult de novo myelodysplastic syndromes treated by intensive chemotherapy // Brit. J. Haemat. 1991. Vol. 77. P. 497-501.
49. Ruuti T., Hanninen A., Jarvetie G. et al. Intensive chemotherapy of poor prognosis myelodysplastic syndromes (MDS) and acute myeloid leukemia following MDS with idarubicin and cytarabine // Leuk. Res. 1997. Vol. 21. № 2. P. 133-138.
50.Wattel E., Solary E., Caillot D. et al. Intensive chemotherapy with or without quinine followed by autologous BMT in myelodysplastic syndromes and secondary leukemia. Preliminary results of a randomized trial // Blood. 1998. Vol. 86. Suppl. 1, abst. 804a.
51. Estey E., Thall P., Pierce S. et al. Randomized phase II study of fludarabine+ cytosine arabinoside + idarubicin +/— all-trans retinoic acid +/— granulocyte colony-stimulating factor in poor prognosis newly diagnosed acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes // Blood. 1999. Vol. 93. № 8. P. 2478-2484.
52. Ferrara F., Leoni F., Pinto A. et al. Fludarabine, cy-tarabine and granulocyte colony-stimulating factor in the treatment of high risk myelodysplastic syndromes // Cancer. 1999. Vol 86. № 10. P. 2006-2013.
53. Beran M., Estey E., O'Brien S. et al. Topotecan and cytarabine is an active combination regimen in myelod-ysplastic syndromes and chronic myelomonocytic leukemia // J. Clin Oncol. 1999. Vol. 17. № 9. P. 28192830.
54. Gerhartt H., Marcus R., Delmar A. et al. A randomized phase II study of low-dose cytisine arabinoside plus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) in myelodysplastic syndromes with a high-risk of developing leukemia // Leukemia. 1994. № 8. P. 16-23.
55. Ogata K., Yamata T., Ito T et al. Low-dose etoposide: a potential therapy for myelodysplastic syndromes // Brit. J. Haemat. 1992. Vol. 827. P. 354-357.
56. Omoto D., Deguchi S., Takaba S. et al. Low-dose mel-phalana for treatment of high-risk myelodysplastic syndromes // Leukemia. 1996. № 10. P. 609-614.
57. Silverman L., Demakos E., Peterson B., et al., Randomized controlled trial of azacitidine in patients with the myelodysplastic syndrome: a study of the cancer and leukemia group // J. Clin. Oncol. 2002. Vol. 20. P. 2429-2440.
58. Kantarjian M., Oki Y., Garsia-Manero G. et al. Results of a randomized study of 3 schedules of low-doses decitabine in higher risk myelodysplastic syndrome and chronic myelomonocytic leukemia // Blood. 2007. Vol. 109. P. 52-57.
59. Kantarjian M., O'Brein S., Shan J. et al. Update of the decitabine experience in higher risk myelodysplastic syndrome and analysis of prognostic factors associated with outcome // Cancer. 2007. Vol. 109. P. 265-73.
60. Molldrem J., Caples M., Mavroudis D. et al. Antithy-mocyte globulin for patients witn myelodysplastic syndromes // Brit. J. Haematol. 1997. Vol. 99. P. 699705.
61. Савченко В.Г., Паровичникова E.H., Михайлова Е.А. и др. Миелодиспластический синдром: некоторые вопросы патогенеза и лечения // Тер. арх. 1996. Т. 68. № 7. С. 34-37.
62. Killick S., Marsh J., Gordon-Smith E. et al. In vitro an-tithymocyte globulin stimulation of hemopoietic stemm cells: correlation with clinical response in patients witn aplastic anemia and myelodysplastic syndromes // Blood. 1998. Vol. 92. № 10, suppl.1, abst. 2851.
63. Barret A., Molldrem J., Saunthrajarian Y. et al. Prolonged transfusion independence and disease stability in patients witn myelodysplastic syndromes responding to antithymocyte globulin // Blood. 1998. Vol. 92. № 10, suppl.1, abst. 2932.
64. Perry S., Kim M., Spangrude G. Direct effects of cy-closporine A on proliferation pf hematopoietic stem and progenitor cells // Cell Transplant. 1999. Vol. 8. № 4. P. 339-344.
65.Catalano L., Selleri C., Califano C. et al. Prolonged response to cyclosporine A in hypoplastic refractory anemia and correlation with in vitro studies // Haemato-logica. 2000. Vol. 85. P. 113-138.
66. Giagounidis A., Germing U., Haase S. et al. Lenalido-mide: a brief review of its therapeutic potential in mte-lodysplastic syndrome // Therapeutics and Clinical risk management. 2007. Vol. 3. № 4. P. 553-562.
67. Hofman W., Kalina U., Seipelt G. et al. Megakaryocyte growth in patients with refractory anemia is suppressed by treatment with interferon alpha // Europ. J. Hae-matol.1999.Vol. 62. № 5. P. 336-340.
68. Nemunaitis J., Rosenfeld C., Getty L. et al. Pentoxifyl-line and ciprofloxacin in patients with myelodysplastic syndromes. A phase II trial // Amer. J. Clin. Oncol. 1995. Vol. 18. № 3. P. 189-193.
69. Raza A., Gezer S., Venugopal P. et al. Hematopoietic and cytogenetic responses to novel anti-cytokine therapy in myelodysplastic syndromes // Proc ASCO. 1997. Vol. 16, abstr. 7a.
70. Raza A., Qawi H., Lisak L. et al. Patients with myelod-ysplastic syndromes benefit from palliative therapy with amifostin, pentoxifylline and ciprofloxacin with or without dexamethasone // Blood. 2000. Vol. 95. № 5. P. 1580-1587.
71. Santini V., Giles F.J. The potential of amifostine: from cytoprotectant to therapeutic agent // Haematologica. 1999. Vol. 84. № 11. P. 1035-1042.
72. Rosenfeld C., List A. A hypothesis for the pathogenesis of myelodysplastic syndromes: implications for new therapies // Leukemia. 2000. № 14. P. 2-8.
73. Klimecki W., Heaton R., Glinsmann-Gibson B. et al. Amifostine suppresses apoptosis in myelodysplastic CD34+ cells and promotes progenitor grown via polyamine-like effects // Blood. 1997. Vol. 80, suppl. 1, abstr. 520a.
74. List A.F. Pharmacological differentiation and anti-ap-optotic therapy in myelodysplastic syndromes / Forum trends in experimental and clinic medicine. 1999. № 9. P. 35-45.
75. Hassan Z., Fadeel B., Zhivotovsky B. et al. Two pathways of apoptosis induced with all-trans retinoic acid and etoposide in the myeloid cell line P39 // Exp. He-matol. 1999. Vol. 27. № 3. P. 1322-1329.
76. Nagata S., Golstein P. The Fas death factor // Science. 1995. Vol. 267. P. 1449-1455.
77. Mellibovsky L., Diez A., Perez-Vila E. et al. Vitamin D treatment in myelodysplastic syndromes. Brit. J. Haematol. 1998. Vol. 100. № 3. P. 516-520.
Поступила 20.02.2009
