CC BY
142
Нитдитазия
Миелодисплазия: уже лейкоз или еще нет?
^ Е.О. Таратухин*, В.Н. Соболева*, В.С. Обруч**, Е.В. Манякина**, В.А. Люсов*
* Кафедра госпитальной терапии № 1 Лечебного факультета РГМУ **Городская клиническая больница № 15 им. О.М. Филатова
Группа нарушений гемопоэза под общим названием “миелодисплазия” — одна из наиболее спорных областей гематологии. Этот термин был введен в 1975 г. группой французских, американских и британских гематологов (FAB). Миелодисплазии включают в себя первичные (идиопатические) и приобретенные нарушения кроветворения, которые развиваются в связи с генетическими аномалиями, вирусными инфекциями, после воздействия ионизирующей радиации, алкилирующих агентов и других химических веществ.
Оценка распространенности миелодисплазии затруднена, поскольку очень часто это состояние не диагностируется, однако только в США ежегодно выявляется около 15000 новых случаев миелодисплазии. Если у людей моложе 50 лет частота выявления миелодисплазии составляет 0,5 случая на 100 тыс. человек, то в возрасте 50—60 лет происходит резкий подъем заболеваемости, которая достигает 50—90 случаев на 100 тыс. человек.
Главной характеристикой миелодиспла-зии можно считать резистентную к лечению цитопению в сочетании с повышением количества бластных клеток в костном мозге. Течение заболевания демонстрирует постепенное увеличение количества бласт-ных клеток в костном мозге с высокой вероятностью трансформации в острый мие-лолейкоз (который отличается от миело-дисплазии содержанием бластных клеток в костном мозге >30%).
Согласно классификации FAB (1982 г.) миелодисплазию подразделяют на следующие формы:
• рефрактерная анемия (цитопения);
• рефрактерная анемия с избытком блас-тов (5-20%);
• хронический миеломоноцитарный лейкоз;
• неклассифицируемая миелодисплазия. Впоследствии эта классификация была
переработана Всемирной организацией здравоохранения (табл. 1).
Основой патогенеза миелодисплазии является неэффективный гемопоэз: увеличение частоты деления клеток с нарушением их созревания и функциональной неполноценностью. Причины этого сходны с острым миелолейкозом - хромосомные мутации (частичная или полная утрата 5-й или 7-й хромосомы, трисомия по 8-й хромосоме) и повреждения генов (онкогена N-ras, опухольсупрессирующих генов p53 и IRF-1, антиапоптотического гена Bcl-2, регулятора клеточного цикла p15INK4b и др.).
Миелодисплазию выявляют обычно случайно при обращении за медицинской помощью по поводу симптомов анемии (слабость, утомляемость, одышка, прогрессирующее похудание), низкой сопротивляемости инфекциям, кровоточивости. В клиническом анализе крови обнаруживается анемия и/или цитопения, которая оказывается резистентной к лечению. Более подробное обследование (биопсия костного мозга) позволяет диагностировать миелодиспластический синдром. Его причину у конкретного пациента установить
-------------------Лечебное дело 2.2008
Случай из практики
Таблица 1. Классификация синдромов миелодисплазии (Всемирная организация здравоохранения, 2002)
Заболевание
Периферическая кровь
Костный мозг
Рефрактерная анемия
Рефрактерная анемия с кольцевидными сидеробластами Рефрактерная цитопения, многоростковая дисплазия
Рефрактерная цитопения с избытком бластов
Рефрактерная цитопения с избытком бластов трансформирующаяся Неклассифицируемая миелодисплазия
Хронический
миеломоноцитарный лейкоз Миелодисплазия с изолированной делецией 5-й хромосомы (5д-)
Анемия, бластные клетки отсутствуют или единичные
Анемия, отсутствие бластов
Цитопения (би- или панцитопения),
бластные клетки отсутствуют
или единичные, <1 х 109/л моноцитов
Цитопения, <1 х 109/л моноцитов, бластов <5% (тип 1) или 5-19% (тип 2)
Цитопения, <1 х 109/л моноцитов, >5% бластов
Цитопения, бластные клетки отсутствуют или единичные
>1 х 109/л моноцитов, <5% бластов
Анемия, <5% бластов, число тромбоцитов повышено
Дисплазия эритроидного ростка, <5% бластов,
<15% кольцевидных сидеробластов Дисплазия эритроидного ростка, <5% бластов, >15% кольцевидных сидеробластов
Дисплазия >2 ростков клеток,
<5% бластов, кольцевидных сидеробластов <15% (тип 1) или >15% (тип 2)
Дисплазия всех или нескольких ростков, бластов 5-9% (тип 1) или 10-19% (тип 2)
20-30% бластов и/или наличие палочек Ауэра в бластных клетках
Многоростковая дисплазия гранулоцитов или мегакариоцитов, <5% бластов <20% бластов
Нормальное или повышенное число мегакариоцитов с неразделенными ядрами, <5% бластов, делеция 5-й хромосомы
очень трудно, если только не прослеживается четкая связь заболевания с профессиональной интоксикацией или контактом с ионизирующей радиацией.
Приблизительно у половины больных миелодисплазия трансформируется в острый миелолейкоз, критерием которого служит уровень бластов в костном мозге >30%. При содержании бластов в костном мозге 21-30% диагноз миелодисплазии трактуют как трансформирующуюся рефрактерную анемию с избытком бластов.
Риск летального исхода при миелодис-пластическом синдроме определяется по шкале IPSS (International Prognostic Scoring System) в зависимости от уровня бластов в костном мозге, цитогенетических аномалий и числа вовлеченных в процесс ростков гемопоэза (табл. 2). Медиана выживаемости при сумме баллов 0 составляет
Щ Лечебное дело 2.2008-------------------
5,7 года, 0,5-1 балл — 3,5 года, 1,5-2 балла — 1,2 года, >2,5 балла - 0,4 года. Таким образом, выживаемость пациентов напрямую зависит от степени трансформации миелодисплазии в миелолейкоз. Заметим, что у пациента с развернутым острым мие-лолейкозом невозможно определить, прошел ли он ранее стадию дисплазии миело-идного ростка, выявить которую можно было бы при своевременном превентивном обследовании.
Приведем два клинических примера пациентов, наблюдавшихся в нашей клинике в связи с рефрактерной анемией.
Больная Н., 64 лет, поступила в клинику с жалобами на слабость, утомляемость, одышку при незначительной физической нагрузке, сердцебиение, тошноту, рвоту. Впервые изменения со стороны крови обнаружены 1 год назад, когда после проведе-
Таблица 2. Международная шкала степени риска ІР88
Баллы Содержание бластов в костном мозге, % Кариотип Цитопения*
0 <5 Нормальный или легкие нарушения (изолированная делеция У, 5д, 20д хромосом) Нет или 1 ростка
0,5 5-10 Среднетяжелые нарушения 2-3 ростков
1,0 Тяжелые нарушения (делеция нескольких хромосом или изолированно - 7-й хромосомы)
1,5 11-20
2,0 21-30
* Цитопении: анемия (уровень гемоглобина <100 г/л); нейтропения (<1500 клеток/мм3); тромбоцитопения (<100 000/мм3).
ния биопсии костного мозга поставлен диагноз “лейкемоидная реакция лимфоцитарного типа”, проведено лечение фолиевой кислотой, витамином В12, эритроцитарной массой. Выписана в удовлетворительном состоянии с нормализацией формулы крови, однако впоследствии дважды госпитализировалась в связи со снижением уровня гемоглобина (минимум - 59 г/л) и эритроцитов (1,65 х 1012/л).
В материале повторной биопсии костного мозга: бласты - 2,1%, миелоциты - 8,3%, метамиелоциты - 0,3%, палочкоядерные -6,3%, сегментоядерные - 14,5%, лимфоциты - 5,3%, моноциты - 0,5%, эритроциты -56,6%, плазмоциты - 4,3%; умеренная кле-точность красного костного мозга, сиде-робластов - 58%, большинство - кольцевидные формы. В анализе периферической крови: эритроциты - 1,73 х 1012/л, гемоглобин - 73 г/л, цветовой показатель - 1,1, ретикулоциты - 1%, тромбоциты - 459 х х 109/л, лейкоциты - 2,7 х 109/л, палочкоядерные - 2%, сегментоядерные - 28%, лимфоциты - 63%, моноциты - 7%, СОЭ -30 мм/ч.
Настоящее ухудшение развилось спустя 2 мес после очередной госпитализации. При поступлении состояние средней тяжести, пониженного питания, кожа и видимые слизистые оболочки бледные, призна-
ков геморрагического синдрома нет. Периферические лимфатические узлы не увеличены. В легких жесткое дыхание, хрипов нет, частота дыхания 18 в 1 мин. Тоны сердца приглушены, ритм правильный, частота сердечных сокращений 86 в 1 мин, артериальное давление 125/80 мм рт. ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень не выступает из-под края реберной дуги, селезенка не пальпируется. Со стороны мочевыделительной системы - без особенностей. На ЭКГ ритм синусовый, патологических изменений нет.
В анализе периферической крови: эритроциты - 1,62 х 1012/л, гемоглобин -56 г/л, цветовой показатель - 1,04, ретику-лоциты - 0,4%, тромбоциты - 599 х 109/л, лейкоциты - 3,3 х 109/л, палочкоядерные -2%, сегментоядерные - 38%, лимфоциты -53%, моноциты - 7%, СОЭ - 42 мм/ч. Показатели красной крови: средний объем эритроцита - 109 фл (в норме 77-95 фл), среднее содержание гемоглобина в эритроците - 33,1 пг (в норме 37-32 пг). В биохимическом анализе крови: общий белок -71,6 г/л, мочевина - 7,0 ммоль/л, холестерин - 5,2 ммоль/л, билирубин -10,0 мкмоль/л, аспартатаминотрансфера-за - 19,6 Ед/л, аланинаминотрансфераза -10 Ед/л, глюкоза - 5,5 ммоль/л. Данные флюорографии, ультразвукового исследова-
--------------------тШ дело 2.2008 П
&
Таблица 3. Миелограмма пациента К.
Клетки Содержание, п/ Норма, п/
% %
Недифференцированные бласты 7,5 0,7-1,3
Промиелоциты 1,5 0,9-1,6
Миелоциты 53,0 9,4-14,8
Метамиелоциты 9,5 11,3-14,9
Палочкоядерные 1,5 12,0-18,2
Сегментоядерные 11,5 18,3-28,3
Лимфоциты 2,0 9,4-14,4
Моноциты 0,5 0,5-1,9
Эритробласты 12,0 11,0-20,0
Плазматические клетки 1,0 0,1-0,9
ния сердца и органов брюшной полости -без особенностей.
Проведено лечение: фолиевая кислота, витамин В12, переливание эритроцитарной массы, кардиологические и общеукрепляющие препараты. На фоне лечения состояние улучшилось: меньше стали беспокоить слабость и усталость, исчезла тошнота. Выписана в удовлетворительном состоянии с направлением на специализированное он-когематологическое обследование.
У данной пациентки имеет место сиде-робластная рефрактерная анемия - яркое проявление миелодиспластического синдрома. Выявить в анамнезе какие-либо факторы риска, которые могли привести к подобному состоянию, не удалось. Тромбоцитоз у данной больной может свидетельствовать о наличии у нее особой формы рефрактерной анемии - с делецией 5-й хромосомы (5д-). Это единственная разновидность рефрактерной анемии с повышенным количеством тромбоцитов. Переход в лейкоз наблюдается только у четверти пациентов. Необходимо молекулярно-генетическое обследование пациентки для обнаружения этой и других возможных хромосомных аномалий. Для улучшения показателей красной крови наиболее эффективны трансфузии эритроцитарной массы. Следует помнить об осторожном применении препа-
Й Лечебное дело 2.2008---------------------
ратов железа, поскольку данный тип анемии не связан с недостатком железа в организме.
Пациент К., 65 лет, поступил в отделение в плановом порядке для очередного курса гемотрансфузий. За 4 мес до этого у пациента обнаружена рефрактерная анемия. Проведена биопсия костного мозга, при которой выявлено повышение количества бластных клеток до 7,5% (табл. 3). Анализ периферической крови: гемоглобин -97 г/л, эритроциты - 2,9 х 1012/л, гематокрит - 28%, тромбоциты - 70 х 109/л, лейкоциты - 2,9 х 109/л, палочкоядерные -9%, сегментоядерные - 32%, лимфоциты -53%, моноциты - 6%, СОЭ - 60 мм/ч. Картина периферической крови и пунктата костного мозга соответствовали миелодис-пластическому синдрому - рефрактерной анемии с избытком бластов. Обращала на себя внимание выраженная панцитопения с относительным лимфоцитозом. При биохимическом анализе крови обнаружено повышение активности лактатдегидрогеназы до 720 Ед/л и умеренная гипергаммаглобули-немия (34 г/л).
В ГНЦ РАМН пациенту было проведено цитогенетическое исследование, выявлены делеции в 1-й и 7-й хромосомах: ёе1(1)(д21), ёе1(7)(д22). При ультразвуковом исследовании печень и селезенка не были увеличены. По шкале риска 1Р8Б сумма баллов составила 2,0, что соответствует высокому риску трансформации в острый лейкоз.
Приведенные клинические примеры демонстрируют два варианта миелодисплас-тического синдрома. В первом случае имеется сидеробластная рефрактерная анемия с невысоким риском трансформации в острый лейкоз, во втором - рефрактерная анемия с избытком бластов. Эти пациенты требуют совершенно разного подхода к дальнейшему лечению.
Лечение миелодиспластических состояний зависит от стадии: согласно шкале 1Р8Б выделяют раннюю и позднюю стадии с
низким и высоким уровнями риска соответственно.
На ранней стадии необходима, главным образом, коррекция анемии. При уровне эндогенного эритропоэтина <500 МЕ применяются препараты эритропоэтина, а также препараты гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. В случае отсутствия выраженного ответа со стороны ге-мопоэза данные средства отменяются. Для поднятия уровня гемоглобина и эритроцитов возможно применение гемотрансфузий. Следует помнить, что для очередной гемотрансфузии не нужно дожидаться появления выраженной клинической картины анемии и падения гемоглобина до уровня <60 г/л. Некоторым пациентам приходится получать 20 и более доз эритроцитар-ной массы в год. В этом случае велика вероятность перенасыщения организма железом с развитием сидероза печени и сердца. Во избежание такого осложнения нужно применять хелаторы железа: дефе-роксамин (десферал) 500 мг парентерально или деферасирокс 125-500 мг перорально.
Учащение потребности в гемотрансфузиях даже у пациентов с низким риском по шкале 1Р8Б достоверно связано с повышением вероятности трансформации в острый лейкоз. Необходим постоянный контроль формулы крови и пунктата костного мозга.
Для лечения миелодисплазии (в частности, с делецией 5-й хромосомы 5д31-) в 2005 г. в США был одобрен препарат лена-лидомид, имеющий иммуносупрессивную активность и используемый также для лечения миеломной болезни. Показано, что 1/4 пациентов он дает возможность воздерживаться от гемотрансфузий на срок более чем 40 нед. Возможно также применение циклоспорина и антитимоцитарного иммуноглобулина. По всей видимости, эф-
фективность иммуносупрессантов при лечении миелодисплазии связана с элиминацией некоторых популяций Т-лимфоцитов, которые могут подавлять гемопоэз.
Главным методом лечения пациентов с высоким риском по шкале IPSS служит трансплантация костного мозга. Однако, поскольку большинство больных находится в пожилом возрасте, и трансплантация им часто противопоказана, основой лечения становятся цитостатические препараты в сочетании с поддерживающей терапией.
Таким образом, проблема миелодиспла-стических синдромов на сегодняшний день не имеет ясного решения. Разнообразие нарушений гемопоэза и тонкая грань, после которой эти нарушения становятся злокачественным заболеванием, требуют от врачей высокой степени компетентности, чтобы максимально эффективно бороться с прогрессированием заболевания и улучшать качество жизни пациентов на как можно более долгий срок.
Рекомендуемая литература
Cazzola M., Malcovati L. Myelodysplastic syndromes — coping with ineffective hematopoesis // N. Engl. J. Med. 2005. V. 352. № 6. P. 536-538. Katzung B.G. Basic and Clinical Pharmacology.
10th ed. Columbus, Oh.: McGraw Hill, 2007. Malcovati L., Porta M.G., Pascutto C. et al. Prognostic factors and life expectancy in myelodysplastic syndromes classified accroding WHO criteria: a basis for clinical decision making // J. Clin. Oncol. 2006. V. 23. P. 7594-7603. Rubin R., Strayer D.S., Rubin E., McDonald J.M. Rubin’s Pathology: Clinicopathologic Foundations of Medicine. 5th ed. Philadelphia, Pa.: Lippincott Williams & Wilkins, 2008.
Schiffer C.A. Clinical issues in the management of patients with myelodysplasia // Hematology. Amer. Soc. Hematol. Educ. Program. 2006. P. 205-210.
Лечебное дело 2.2008
