CC BY
73
8 Лапина Т.Л. Лечение и профилактика гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами, в практике терапевта //Росс.жур.гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. - 2009.-Т.19.-№ 4. - С.13-18.
9 Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (Часть 1) //Клин. Мед. - 2000. - №3. - С. 4-10;
10 Spirt M.J. Stress-related mucosal disease: risk factors and prophylactic therapy //ClinTher. - 2004 - Vol.26(2). - P.197-213.
11 Peterson W.L. The role of acid in upper gastrointestinal haemorrhage due to ulcer and stress-related mucosal damage //Aliment.Pharmacol.Ther. - 1995. - №1. - С.43-46.
12 Malfertheiner P., Megraud F., O'Morain C.A., AthertonJ. Management of Helicobacter pylori infectiond the Maastricht IV/ Florence Consensus Report //Gut. - 2012. - Vol.61. - P.646-664.
13 Терещенко С.Н., Джаиани Н.А. Антитромботическая терапия как основа профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Фокус на ацетилсалициловую кислоту //Трудный пациент. - 2008. - №11. - С.34-37.
Б.С.ИСКАКОВ, А.Б.КАЛЫКОВ, Г.К.М¥КАНОВА, А.К.БУРАЛКИЕВА, Д.М.МАМЫРАЛИЕВА
жУрек ишемия ауруы бар науКастардаГы СККП-ГАСТРОПАТИЯЛАРДЬЩ КЛИНИКАЛЫК ЖЭНЕ ЭНДОСКОПИЯЛЫК М1НЕЗДЕМЕЛЕР1
ТYйiн: Журек ишемия ауруы (ЖИА) бар 65% нау^астарда стероидты емес ^абынуга 1^арсы препараттардыц (СККП) эсерiнен пайда болган гастропатиялардыц сипаттамалары эндоскопияльщ кeрiнiстерrе сэйкес келмейдi. СККП-гастропатиялардыц жиiлiriмен препараттарды ^абылдау уза^тыгы жогары децгейдеп корреляциямен ^2=0.95) багаланады.
ЖИА бар нау^астардагы СККП-гастропатиялардыц емдеу мен алдын алу шаралар алrоритмi протон помпасыныц ингибиторларымен сщбейтЫ антацидтердН ^олдануын ^арастырады. H.pylori инфекциясы аны^талатын болса неriзri 10 кундт эрадикацияльи^ емдеу ^олдану ^ажет.
ТYйiндi свздер: СККП-rастропатиялар, антисекреторльщ терапия.
B.S.ISKAKOV, A.B.KALYKOV, G.K.MUKANOVA, A.K.BURALKIEVA, D.M.MAMYRALIEVA
CLINICAL AND ENDOSCOPIC CHARACTERISTICS OF NSAID- GASTROPATHY IN PATIENTS WITH ISCHEMIC HEART DISEASE
Resume: The retrospective analysis of the history of the disease ischemic heart disease (IHD) patients with gastropathy, induced non-steroidal antiinflammatory drugs (NSAID), has allowed to establish their non clinical and endoscopic changes. Discovered the high degree of correlation (R2=0.95) between the frequency of non-steroidal anti-inflammatory drugs -gastropathies and duration of application of the sick drugs. The algorithm of treatment and prophylactic measures non-steroidal anti-inflammatory drugs -gastropathies in patients with ischemic heart disease should include for the necessary appointment of proton pump inhibitors and nonabsorbable antacids. When detecting an infection H.pylori it is necessary to conduct basic eradication therapy during the 10 days.
Keywords: Non-steroidal anti-inflammatory agents - gastropathies, antisecretory therapy.
УДК 616.155.194.7:331.483.2
А.К.КОСАНОВА, Ж.С.ШЕРИЯЗДАН, Г.А.САБЫРБАЕВА, А.У.МУСАКУЛОВА, А.А.МЫРЗАБАЕВА, А.К.МЫРЗАБЕКОВА, М.Д.КУЛЫМБЕТОВА, Д.С.СУГИРОВА, Б.А.БАЙЕЛОВА
Казахский Национальный медицинский университет им. С.Д.Асфендиярова Кафедра интернатуры и резидентуры по терапии № 3
РЕФРАКТЕРНЫЕ ЦИТОПЕНИИ В ПРАКТИКЕ ВРАЧА-ТЕРАПЕВТА
Трудность дифференциальной диагностики при миелодиспластическом синдроме (МДС) обусловлена неспецифичностью клинической картины заболевания и морфологическим разнообразием его форм. В работе представлены результаты дифференциально-диагностического поиска при МДС 127 больных. Наиболее часто приходилось дифференцировать МДС с апластической анемией, железодефицитной анемией, витамин-В12-дефицитной анемией, пароксизмальной ночной гемоглобинурией и другими злокачественными процессами. Приведены диагностические тесты и критерии дифференциального поиска. Ключевые слова: миелодиспластический синдром, цитопения, анемия, дифференциальный диагноз
Как известно, клинические проявления при обнаруживается у 85-90% больных, наиболее часто жалобы
миелодиспластическом синдроме (МДС) неспецифичны. обусловлены именно ею и зависят от степени ее выраженности.
Мноте больные на протяжении ряда лет вообще не имеют Лейкопения, отмечаемая не менее чем в половине случаев
жалоб, и наличие заболевания подтверждается лишь МДС, может быть причиной повышенной склонности к развитию
умеренной анемией или лейкопенией. Поскольку анемия инфекционных заболеваний, которые, по данным авторов,
является самым частым симптомом МДС, который наблюдаются у 10-40% больных. Иноща у больных МДС
отмечается предрасположенность к развитию инфекций даже при нормальном количестве лейкоцитов за счет свойственной этому заболеванию функциональной неполноценности нейтрофилов [1]. Некоторые больные впервые обращаются к врачу в связи с появлением признаков геморрагического синдрома. Частота тромбоцитопении при МДС составляет 2568% [2]. Показано, что у некоторых больных кровотечения объясняются нарушением адгезивно-агрегационной способности тромбоцитов [3]. У больных РАИБ-1 и РАИБ-2 нередко наблюдается похудание и повышение температуры тела, которое у некоторых из них становится основным клиническим симптомом болезни [4].
Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей клинических проявлений МДС. Материалы и методы исследования. Учитывая неспецифическую клиническую картину МДС и его
многообразие морфологических признаков, нами было обследовано 484 пациента с первичными диагнозами: миелодиспластический синдром - 136 больных, апластическая анемия (АА) - 169 больных, витамин-Вц-дефицитная анемия -44 больных, пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ) - 25 больных, железорефрактерная анемия - 74 больных, лекарственный агранулоцитоз - 19 больных, парциальная красно-клеточная аплазия (ПККА) - 5 больных, хронический миелолейкоз - 12 пациентов (рисунок 1). Дальнейшие клинические наблюдения, а также лабораторно-инструментальные исследования костного мозга и других органов и систем позволили в 26,2% (127 чел.) случаях диагностировать миелодиспластический синдром, а у 73,8% (357 чел.) больных миелодисплазия была исключена.
Рисунок 1 - Дизайн отбора больных с МДС
Таким образом, основную группу исследуемых составили 127 больных с различными вариантами первичного МДС. В исследование были включены 73 (57,5%) мужчины и 54 (42,5%) женщины в возрасте от 23 до 82 лет, средний возраст составил 55,8 ± 2,6 года.
Результаты исследования и их обсуждение
Дифференциальный диагноз проводился между МДС и нарушениями кроветворения при следующих заболеваниях и состояниях: апластической анемии, железодефицитной и витамин-Ви-дефицитной анемиях, пароксизмальной ночной гемоглобинурии, миелопролиферативных и других онкологических заболеваниях, цитопениях и диспластических изменениях, развившихся в результате воздействия медикаментозных, инфекционных и других интоксикаций, вирусных гепатитах, аутоиммунных заболеваниях (поражения щитовидной железы, коллагенозы), заболеваниях почек. У пациентов с длительной гипохромной анемией, рефрактерной к лечению железосодержащими препаратами, проводилась дифференциальная диагностика между МДС,
железодефицитной анемией и анемиями при хронических заболеваниях. Наибольшую трудность представлял дифференциальный диагноз в случаях, когда анамнестически у пациента имелись причинные факторы для развития дефицита железа (хронические кровопотери различной локализации, заболевания желудочно-кишечного тракта). Клинический пример № 1:
У больной Г., 75 лет, в 1998 г. диагностирована железодефицитная анемия, по поводу которой был назначен препарат железа Сорбифер Дурулес. Через 1 месяц ферротерапии отмечен положительный клинико-лабораторный эффект, в связи с чем дальнейший прием препарата был отменен. Однако через 3 месяца у больной вновь развились признаки анемического синдрома.
В течение последующих 5 лет больная периодически принимала различные препараты железа продолжительностью от 1 до 3 месяцев с незначительным и кратковременным эффектом. Впервые в гематологический кабинет ГКБ № 7 г. Алматы пациентка обратилась в январе 2003 г., когда на фоне проводимой ферротерапии продолжалось прогрессирование анемического синдрома. Состояние пациентки усугубилось присоединившейся субфебрильной лихорадкой, потерей веса более 5 кг.
Из анамнеза: более 20 лет больная страдает остеоартрозом коленных и тазобедренных суставов, по поводу которого систематически принимала нестероидные
противовоспалительные средства, зачастую без врачебного контроля и рекомендаций.
При осмотре: состояние средней тяжести. Кожа и слизистые бледные, признаков геморрагического синдрома нет. Периферические лимфоузлы не увеличены. Печень и селезенка не пальпируются, но по данным УЗИ площадь селезенки составила 62 см2 (норма - до 40 см2).
Анализ крови: эритроциты 2,2 х 1012/л, гемоглобин 59 г/л, цветовой показатель 0,80, ретикулоциты 0,6%, лейкоциты 4,8 х 109/л, палочкоядерные нейтрофилы 5%, сегментоядерные нейтрофилы 45%, эозинофилы 1%, лимфоциты 45%, моноциты 4%, тромбоциты 287,0 х 109/л, СОЭ 24 мм/ч. Морфологическое исследование мазка крови: полихромазия, макроцитоз, нормоциты 1:100 лейкоцитов, вакуолизация цитоплазмы гранулоцитов, циркулирующие фрагменты мегакариоцитов. Сывороточное железо 22,3 мкмоль/л, общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС) 94,5 мкмоль/л.
Миелограмма: ретикулярные клетки 2,2%, бласты 3,8%, промиелоциты 3,2%, миелоциты 8,1%, метамиелоциты 5,2%, палочкоядерные нейтрофилы 9,8%, сегментоядерные нейтрофилы 14,4%, эозинофилы 1,2%, базофилы 0,2%, эритробласты 0,6%, пронормоциты 0,8%, базофильные нормоциты 2,3%, полихроматофильные нормоциты 13,2%, оксифильные нормоциты 16,1%, лимфоциты 15,1%, моноциты 2,5%, плазматические клетки 1,0%, мегакариоциты 0,3%, Л/Э 1,3, ИСН 0,68. Морфологическое исследование мазка аспирата костного мозга: дву- и трехядерные эритрокариоциты, ядра причудливой формы, межклеточные мостики, асинхронизм созревания ядра и цитоплазмы, базофильная пунктация цитоплазмы, пельгеровская аномалия нейтрофилов, гипогрануляция и вакуолизация цитоплазмы гранулоцитов, микроформы мегакариоцитов.
Трепанобиопсия: гистометрические данные - адипоциты 56,3%, губчатая кость 22,8%, синусоидальные сосуды 4,0%, гемопоэтическая ткань 16,9%. Диспластические признаки -АЛМП, лимфоидные узелки, ретикулярный фиброз. Цитогенетическое исследование: в кариотипе клеток костного мозга изменений не обнаружено.
В нашем случае у участкового врача не было оснований ставить диагноз «Железодефицитная анемия», в то время как не определено даже содержание сывороточного железа. В течение 5 лет ферротерапия проводилась неадекватно. Только тщательное цитоморфологическое и гистологическое исследование костного мозга, выявление специфических диспластических аномалий позволило исключить дефицит железа и диагностировать рефрактерную цитопению с мультилинейной дисплазией как проявление
миелодиспластического синдрома.
Дифференциальная диагностика с В12-дефицитной анемией проводилась чаще с такими формами миелодиспластического синдрома, как РА и РАКС. Для В12-дефицитной анемии свойственна дисплазия кроветворных клеток в виде мегалобластоза костного мозга и характерных изменений нейтрофилов в костном мозге - «гигантских» метамиелоцитов и палочкоядерных нейтрофилов. В сомнительных случаях больным проводилась терапия витамином В12. У всех больных МДС, включенных в исследование, отсутствовал ретикулоцитарный криз при проведении указанного лечения. В некоторых случаях причиной поздней диагностики РАКС было отсутствие проведения реакции на сидерофилию на первых этапах исследования костного мозга. Клинический пример № 2:
На консультацию в гематологический кабинет направлен больной П., 62 лет, с диагнозом: «Анемия неясного генеза». За 4 месяца до обращения к участковому терапевту больного беспокоили общая слабость и повышенная утомляемость, прогрессирующие в динамике. Присоединились одышка при физической нагрузке, головокружение.
Из анамнеза: по профессии - инженер-энергетик ТЭЦ, на территории которой сконцентрированы высокоэнергетические установки, стаж работы по профессии более 30 лет. Страдает ИБС (стенокардия напряжения, ФК II) в течение последних 7 лет, периодически принимает нитраты, в качестве антиагрегантной терапии - низкие дозы аспирина.
Объективно: кожные покровы бледно-желтушные, сухие, шелушащиеся. Склеры субиктеричны. Проявлений геморрагического синдрома нет. Увеличены подчелюстные, шейные и подмышечные группы лимфоузлов размером от 0,5 х 0,5 см до 1,0 х 1,0 см, эластичной консистенции, подвижность их
не нарушена. Печень не увеличена. Пальпируется нижний полюс селезенки в положении на правом боку. Анализ крови: эритроциты 1,5 х 1012/л, гемоглобин 54 г/л, цветовой показатель 1,08, ретикулоциты 0,2%, лейкоциты 2,3 х 109/л, палочкоядерные нейтрофилы 2%, сегментоядерные нейтрофилы 64%, эозинофилы 1%, лимфоциты 28%, моноциты 5%, тромбоциты 84,0 х 109/л, СОЭ 17 мм/ч. Морфологическое исследование мазка крови: макроциты, мегалоциты, тельца Жолли.
Сывороточное железо 28,5 мкмоль/л, гипербилирубинемия 32,4 мкмоль/л (прямая фракция 8,2 мкмоль/л, непрямая фракция 24,8 мкмоль/л).
Миелограмма: ретикулярные клетки 2,5%, бласты 1,2%, промиелоциты 3,1%, миелоциты 9,2%, метамиелоциты 9,8%, палочкоядерные нейтрофилы 4,3%, сегментоядерные нейтрофилы 6,2%, эозинофилы 1,1%, базофилы 0,1%, эритробласты 0,5%, пронормоциты 0,8%, базофильные нормоциты 4,2%, полихроматофильные нормоциты 10,2%, оксифильные нормоциты 18,8%, лимфоциты 25,7%, моноциты 1,0%, плазматические клетки 1,1%, мегакариоциты 0,2%, Л/Э 0,98, ИСН 2,1. Морфологическое исследование мазка аспирата костного мозга: красный росток раздражен, мегалобластоидный тип кроветворения. Задержка созревания гранулоцитов. На основании циркуляторно-гипоксического синдрома, спленомегалии, гиперхромной анемии, ретикулоцитопении, признаков мегалобластоидности в периферической крови (макроциты, мегалоциты, тельца Жолли), умеренной лейко- и тромбоцитопении, умеренной гипербилирубинемии за счет непрямой фракции, нормальных значений сывороточного железа, мегалобластоидного типа кроветворения в костном мозге, больному был выставлен диагноз «Витамин В12-дефицитная анемия», по поводу которого назначен курс цианкобаламина и гемотрансфузии (№ 3) в условиях дневного стационара.
Однако на 6-е сутки проводимой терапии отсутствовал ретикулоцитарный криз. Через 1 мес. от начала лечения анемический синдром купировался полностью, хотя в общем анализе крови сохранялась умеренная лейкопения и тромбоцитопения. Больной был взят на диспансерный учет, рекомендовано продолжить поддерживающую терапию цианкобаламином по 500 мкг дважды в месяц. Через 3 недели при плановом посещении гематологического кабинета в анализе крови выявлена глубокая панцитопения, сопровождавшаяся клиническим ухудшением состояния больного, появлением петехиальной сыпи на коже, десневой кровоточивости, что послужило основанием для пересмотра диагноза.
Анализ крови в динамике: эритроциты 2,0 х 1012/л, гемоглобин 58 г/л, цветовой показатель 0,87, лейкоциты 1,9 х 109/л, палочкоядерные нейтрофилы 2%, сегментоядерные нейтрофилы 58%, лимфоциты 36%, моноциты 4%, тромбоциты 45,0 х 109/л, СОЭ 23 мм/ч. Морфологическое исследование мазка крови: макроциты, мегалоциты, тельца Жолли, базофильная пунктация эритроцитов, гигантские нейтрофилы, гигантские формы тромбоцитов, циркулирующие фрагменты мегакариоцитов.
В результате повторного исследования цитоморфологического препарата костного мозга выявлены следующие признаки дисплазии: двух- и многоядерные, мегалобластоидные эритрокариоциты, причудливые формы ядра, базофильная пунктация цитоплазмы, межклеточные мостики, тельца Жолли, асинхронизм ядра и цитоплазмы, пельгероидная аномалия гранулоцитов, гипогрануляция и вакуолизация цитоплазмы, двух- и трехядерные мегакариоциты.
Окраска мазка костного мозга при помощи реакции с берлинской лазурью выявила кольцевидные сидеробласты 28%. Трепанобиопсия: гистометрические данные - адипоциты 38,4%, губчатая кость 25,6%, синусоидальные сосуды 3,8%, гемопоэтическая ткань 32,2%. Диспластические признаки -лимфоидные узелки, ретикулярный фиброз. Цитогенетическое исследование: -7/7р- и 5р-. Таким образом, диагноз «Витамин В12-дефицитная анемия» был снят и установлен: «Миелодиспластический синдром.
Рефрактерная цитопения с мультилинейной дисплазией и кольцевыми сидеробластами».
В шести случаях дифференциальная диа™остика осуществлялась между МДС и миелопролиферативными заболеваниями [5]. Так, на основании увеличения размеров селезенки, левого сдвига лейкоцитарной формулы (свыше 20% бластов, наличие миелоцитов и метамиелоцитов), обнаружения в крови нормоцитов в количестве 20:100, лейкоцитов и очагов фиброза в трепанобиоптате, клинико-лабораторная картина у 3 пациентов была квалифицирована как остеомиелофиброз. В трех других случаях с генерализованной лимфоаденопатией и гепато-спленомегалией, папулезными высыпаниями на коже, высоким лейкоцитозом и моноцитозом (относительным и абсолютным), макроцитарным характером анемии и числом бластных клеток 7,2-8,4% и моноцитов 12,6-14,8% в костном мозге, мегалобластоидными чертами клеток красного ряда и нормальным кариотипом был установлен диагноз ХММЛ (миелопролиферативный вариант - МП-ХММЛ). Наибольшую трудность вызвало проведение
дифференциального диагноза рефрактерной анемии с пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) и синдромом Эванса-Фишера в случаях, когда отсутствовали четкие признаки повышенного гемолиза. Общей для этих заболеваний являлась панцитопения в периферической крови при наличии нормо- и гиперклеточного костного мозга. Лишь длительное динамическое наблюдение больных, в результате которого были выявлены лабораторные признаки гемолитического криза и тромбоцитопении иммунного генеза, получен положительный эффект от применения кортикостероидной терапии, позволили исключить диагноз МДС.
В ряде случаев выявленная цитопения в сочетании с морфологическими аномалиями кроветворных клеток и отрицательным диагностическим онкопоиском была расценена первоначально как проявление первичной миелодисплазии. И лишь проспективное наблюдение за больным, появление локальных симптомов поражения внутренних органов и установление топики онкологического процесса послужили основанием к пересмотру диагноза и определению реактивного характера влияния опухоли на гемопоэз.
Таким образом, клиническая картина при МДС не отличалась специфичностью и была обусловлена, главным образом, изменениями показателей крови. В процессе первичного обследования пациентов проводилась тщательная дифференциальная диагностика с патологическими процессами, которые можно сгруппировать по двум критериям -цитопенический и/или миелопролиферативный синдромы. Проблема дифференциального диагноза первичных миелодисплазий, как предлейкозного состояния, является весьма актуальной в деятельности врача общей практики, поскольку больной в первую очередь обратится с жалобами к специалистам первичного звена здравоохранения. В любых случаях нетипичного течения анемического синдрома, цитопении неуточненного генеза или, наоборот, признаков пролиферации миелоидной клеточной линии, а также неэффективности терапии так называемых
«железодефицитных» и «витамин-В12-дефицитных» масок, врачу следует заподозрить миелодиспластический процесс и своевременно направить больного к гематологу.
CnMCOK flMTEPATyPbl
1 Hamblin T.J. Immunological abnormalities in myelodysplastic syndromes// Sem. Hematol. - 1996. - Vol. 33. - P. 150-162.
2 Bennett J.M., Komrokji R.S. The myelodysplastic syndromes: diagnosis, molecular biology and risk assessment// Hematology. - 2005. - Suppl. 1. - P. 258-269.
3 Bennett J.M., Kouides P.A. Diagnosis and management of myelodysplastic syndromes. Lectures// XIII Meeting of the international society of haematology. Ed. Orhon N. Ulutin, Istambul. - 1995. - P. 86-98.
4 Zanger V.P., Dorsey H.N. Fever - a manifestation of preleukemia// JAMA. - 2006. - Vol. 236. - P. 1266-1268.
5 Vardiman J.W. Myelodysplastic syndromes, chronic myeloproliferative diseases, and myelodysplastic/myeloproliferative diseases// Semin. Diagn. Pathol., 2003. - Vol. 20 (3). - P. 154-179.
А.К.КОСАНОВА, Ж.С.ШЕРИЯЗДАН, Г.А.САБЫРБАЕВА, А.У.М¥САК*ЛОВА, А.А.МЫРЗАБАЕВА, А.К.МЫРЗАБЕКОВА,
М.Д.К*ЛЫМБЕТОВА, Д.С.СУПРОВА, Б.А.БАЙЕЛОВА
ДЭР1ГЕР-ТЕРАПЕВТТЩ Т0Ж1РИБЕС1НДЕП РЕФРАКТЕРЛ1 ЦИТОПЕНИЯ
ТYйiн: Миелодиспластикальи^ синдром (МДС) кезшдеп ажырату диагностикасыныц ^иыншылыгы аурудыц клиникальщ керЫстерЫщ бейспецификалыгы жэне оныц турлерЫщ морфологиялы^ эртурлштне непзделген. Бул зерттеуде МДС-мен сыр^атанатын ауруларды ажыратудыц диагностикалы^ ¡здешстершН нэтижелерi керсеттген. МДС-мен ец жш апластикалы^ анемия, темфтапшылы^ты анемия, витамин-В12 тапшылы^ты анемия, тунп пароксизмальдi гемоглобинурия жэне бас^а да 1^атерл1 урд^ермен ажыратуга тура келдi. Ажырату критерилерi мен диагностикалы^ тесттер келтiрiлrен.
ТYйiндi свздер: миелодиспластикалы^ синдром, цитопения, анемия, ажырату диагнозы.
A.K.KOSSANOVA, Z.S.SHERIYAZDAN, G.A.SABYRBAYEVA, A.U.MUSAKULOVA, A.A.MYRZABAEVA, A.K.MYRZABEKOVA,
M.D.KULYMBETOVA, D.S.SUGIROVA, B.A.BAYELOVA
REFRACTORY CYTOPENIAS IN THE PRACTICE OF GENERAL PRACTITIONER
Resume: The difficulty of differential diagnostic of myelodysplastic syndrome (MDS) is conditioned non-specificity of the clinical picture of disease and morphological diversification its forms. The results of differential - diagnostic looking up are submitted for 127 MDS patient in this activity. Most often it was necessary to differentiate MDS with an aplastic anemia, iron-deficiency anemia, pernicious anemia, paroxysmal night hemoglobinuria and other malignant processes. The trouble-shooting tests and yardstick of differential looking up are adduced. Keywords: myelodysplastic syndrome, cytopenia, anemia, differential diagnosis.
