CC BY
9Клинические рекомендации и алгоритмы <^РМЖ
Дерматология
Применение биологической терапии в лечении хронической крапивницы
К.м.н. Н.Н. Жукова, к.м.н. К.С. Мазоха, д.м.н. М.В. Манжос, к.м.н. А.В. Асеева
Медицинский университет «Реавиз», Самара
РЕЗЮМЕ
Хроническая крапивница — довольно распространенное заболевание среди взрослого населения, часто протекающее длительно, больше года, а у части пациентов — более 5 лет. Главным механизмом возникновения волдырей и ангиоотеков служит дегра-нуляция тучных клеток с последующим выбросом провоспалительных медиаторов (гистамин, серотонин, интерлейкины, фактор некроза опухоли а, фактор активации тромбоцитов и др.). Дегрануляцию также могут вызвать компоненты комплемента, некоторые лекарственные средства, физические воздействия и неизвестные механизмы. На первом этапе лечения хронической спонтанной крапивницы используют антигистаминные препараты в стандартных и кратно увеличенных дозировках. На втором этапе, при отсутствии клинического улучшения, рекомендовано добавить к лечению генно-инженерный биологический препарат. В статье представлено клиническое наблюдение пациента с хронической спонтанной крапивницей тяжелого течения, у которого прием максимальных доз антигистаминных препаратов в течение длительного времени не позволял достигнуть контроля над заболеванием, а от приема системных глюкокортикостероидов пациент отказывался ввиду плохой переносимости. Введение препарата омализумаб способствовало быстрому купированию кожного процесса, не требовало дополнительного назначения ан-тигистаминных препаратов и обеспечило полностью контролируемое течение заболевания. Ключевые слова: хроническая крапивница, преднизолон, тяжелое течение, омализумаб, биологическая терапия. Для цитирования: Жукова Н.Н., Мазоха К.С., Манжос М.В., Асеева А.В. Применение биологической терапии в лечении хронической крапивницы. РМЖ. 2023;10:35-38.
ABSTRACT
Biological therapy for chronic urticaria
N.N. Zhukova, K.S. Mazokha, M.V. Manzhos, A.V. Aseeva
Reaviz Medical University, Samara
Chronic urticaria is a quite common disease among adults, often lasting for a long time, more than a year, and in some patients, more than 5 years. The key mechanism for the appearance of blisters and angioedema is mast cell degranulation with proinflammatory mediator release (histamine, serotonin, interleukins, tumor necrosis factor a, platelet activating factor, etc.). Degranulation can also be caused by complement components, certain medications, physical factors, and unknown mechanisms. At the first stage of treatment of chronic spontaneous urticaria, antihistamines are used in standard and multiply increased dosages. At the second stage, in the lack of clinical improvement, a genetically engineered biological drug is recommended. This paper describes a patient with severe chronic spontaneous urticaria. Maximum doses of antihistamines taken for a long time did not provide disease control, whereas systemic steroids could not be prescribed because of poor tolerance. Administration of omalizumab provided rapid relief of skin lesions without additional prescription of antihistamines and total control over the disease course.
Keywords: chronic urticaria, prednisolone, severe course, omalizumab, biological therapy.
For citation: Zhukova N.N., Mazokha K.S, Manzhos M.V., Aseeva A.V Biological therapy for chronic urticaria. RMJ. 2023;10:35-38.
Введение
Хроническая спонтанная крапивница — заболевание, характеризующееся развитием ежедневных, проходящих в течение 24 ч волдырей и/или ангиоотеков, общей длительностью более 6 нед. [1]. Хроническая спонтанная крапивница диагностируется у 5% взрослого населения [2]. Женщины болеют чаще мужчин, среди детей различия по полу не были выявлены [3]. Около 2/3 пациентов страдают хронической крапивницей больше года, а 1/5 часть — более 5 лет [4].
Главным механизмом возникновения волдырей и ан-гиоотеков служит дегрануляция тучных клеток с последующим выбросом провоспалительных медиаторов, таких как гистамин, серотонин, интерлейкины, фактор некроза опухоли а, фактор активации тромбоцитов и др. Деграну-ляцию вызывает связывание с высокоаффинными рецеп-
торами (FceRI) иммуноглобулинов: ^Е, аутореактивных ^Е, аутореактивных IgG к ^Е и к FceRI [5, 6]. Дегрануля-цию также могут вызвать компоненты комплемента, некоторые лекарственные средства, физические воздействия и неизвестные механизмы [7].
Для оценки контроля над симптомами крапивницы используют стандартизированные опросники, такие как иСТ-тест или UAS-7. иСТ-тест состоит из 4 вопросов, ответы на которые оцениваются в баллах от 0 до 4, максимальный балл за 4 вопроса — 16 . Итоговые значения считают по сумме баллов за все вопросы, 11 баллов и менее оценивают как отсутствие контроля, с 12 до 15 баллов — как хороший контроль, 16 баллов — как полный контроль [1, 7].
Согласно клиническим рекомендациям по лечению крапивницы на первом этапе лечения используют антигиста-минные препараты в стандартных и кратно увеличенных
дозировках. На второй ступени, при отсутствии клинического улучшения рекомендовано добавить к лечению генно-инженерный биологический препарат омализумаб [8, 9]. Стандартная дозировка препарата омализумаб — 300 мг п/к 1 раз в 4 нед.1 [10]. Длительность лечения в настоящее время не определена, однако, как правило, составляет не менее 6 мес .
Представляем наш опыт применения препарата омализумаб в лечении хронической спонтанной крапивницы.
Клиническое наблюдение
Пациент С , 40 лет, впервые поступил в стационар в октябре 2022 г. с жалобами на ежедневные зудящие высыпания сливного характера на коже туловища, рук, ног, лица, гениталий, ладоней и подошв, периодические отеки лица, шеи и век (рис . 1).
Высыпания впервые появились в 2013 г. Начало заболевание ни с чем не связывал . С тех пор отеки и уртикарии беспокоили ежедневно . Как правило, отеки и уртикарии возникали спонтанно, иногда появлялись в местах сдавления кожи (после ношения тесной обуви, поднятия сумки), отмечал появление уртикарий после бани, пребывания на солнце В ночное время высыпания сопровождались сильным зудом, что приводило к нарушениям сна, раздражительности, разбитости после пробуждения. С 2014 г. стали беспокоить отеки в местах в/в и в/м введений лекарственных препаратов . В 2014 г. впервые обратился к аллергологу, дерматологу по месту жительства. Ранее аллергическими заболеваниями пациент не страдал Семейный анамнез не отягощен При аллергологическом обследовании установлен низкий уровень специфических IgE к пыльцевым аллергенам (полыни, подорожника, 1-й класс), проведен иммунологический скрининг — без особенностей Консультирован гастроэнтерологом, выставлен диагноз: хронический гастрит, ассоциированный с H. pylori. С 2014 г. с целью купирования симптомов крапивницы ежедневно принимал антигистаминные препараты до 4 таблеток в сутки, системные глюкокортикостероиды (ГКС) (преднизолон 15 мг/сут) без стойкого улучшения состояния . В том же году проведен курс эрадикации H. pylori, профилактический курс проти-вогельминтной терапии (празиквантел), выполнена двусторонняя тонзиллэктомия, проведен курс иммунокорригиру-ющей терапии азоксимера бромидом
С учетом отсутствия эффекта от проводимой терапии в 2015 г. направлен на обследование и лечение в ФГБУ ГНЦ Институт иммунологии ФМБА России. При обследовании выявлено: общий анализ крови без особенностей, уровень С-реактивного белка повышен до 19 мг/л (норма 0-5 мг/л), при повторном исследовании не изменен — 0 мг/л, антитела к ВИЧ не обнаружены, HBsAg, HCV — отрицательно . Общий IgE 94,5 МЕ/мл, тиреотропный гормон, Т3 и Т4 в норме, антитела к тиреопероксидазе 0,33 МЕ/мл, отрицательно, ревматоидный фактор отрицательный, антистрептоли-зин О 12 Ед/мл отрицательно, антинуклеарные антитела, LE-клетки, антитела к двуспиральной ДНК не обнаружены . Проведено исследование компонентов комплемента — патологии не выявлено . При иммунологическом исследовании отмечено незначительное увеличение доли CD3+CD8+ T-клеток в процентном и абсолютном значениях. При ал-
Рис. 1. Пациент С., 40 лет, проявления хронической крапивницы до лечения препаратом омализумаб: уртикарии на туловище (А), кистях, ладонях (С), ангиоотеки лица (В)
лергологическом обследовании была установлена сенсибилизация к полыни, 3-й класс (без клинических проявлений), плесневым грибам — Cladosporium herbarum, 2-й класс, Penicillum notatum, 2-й класс, Alternaria alternate, 1-й класс . Выявлена хроническая цитомегаловирусная инфекция, хроническая герпетическая инфекция (вирус простого герпеса 1-го и 2-го типа), хроническая ВЭБ-инфек-ция. При проведении провокационных тестов достоверных данных за индуцированный характер крапивницы получено не было . По данным фиброгастродуоденоскопии: гастрит, дуоденогастральный рефлюкс, H. pylori ++++. Осмотрен оториноларингологом: хронический тонзиллит, декомпен-сированная форма, рецидивы ангин . Диагностировано тревожно-депрессивное расстройство на фоне тяжелого течения крапивницы
На основании жалоб, анамнеза, данных обследования был выставлен диагноз: хроническая спонтанная крапивница, тяжелое течение Пациенту было рекомендовано проведение курса биологической терапии препаратом ома-лизумаб, от которой он отказался (2015 г.)
В дальнейшем заболевание носило непрерывно-рецидивирующий характер, стали ежедневно появляться отеки мягких тканей, максимальные дозы антигистаминных препаратов (до 6 таблеток в сутки) эффекта не давали, от применения системных ГКС пациент отказался ввиду их плохой переносимости (боли в эпигастрии), нарастали тревожно-депрессивные расстройства, нарушение сна Повторное исследование уровня ингибитора С1-эстеразы в крови и определение функциональной активности С1-эстеразного ингибитора в крови не выявили изменения показателей
На момент поступления при осмотре диагностированы сливные уртикарии в области спины, шеи, рук При оценке контроля крапивницы по шкале UCT-теста — 0 баллов (отсутствие контроля) Пациент невротизирован, тревожен При лабораторном исследовании общий IgE 213 МЕ/мл, эозинофилия крови 210 кл/мкл, общий анализ крови и биохимические показатели без особенностей
С учетом тяжелого, непрерывно-рецидивирующего течения заболевания, отсутствия эффекта от проводимого лечения в октябре 2022 г вновь рекомендован курс генно-инженерной терапии препаратом омализумаб, на про-
1 Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Ксолар®. (Электронный ресурс. ) URL: https://grls . rosminzdrav. ru/Grls_View v2 . aspx?routingGuid=d09dce42-ed01-4ff7-9c75-37757e0ff595 (дата обращения: 23.10. 2023) .
• Хрони ческая спонтанная крапивница: решенная проблема или серьезный вызов?
Реклама
Хроническая крапивница
ХИндК1
Хроническая спонтанная крапивница определяется как появление волдырей и/или ангиоотека в течение более б недель вследствие известных* или неизвестных причин1.
Хроническая крапивница серьезно ухудшает качество жизни
5-6/10 пациентов страдают от эпизодов ангиоотека2'9
5/10 пациентов имеют тяжелое и средней тяжести течение заболевания2'9
а
ж
Депрессия (32,8%) и тревога (50,9%)27
Проблемы со сном (58,0%)2
Снижение социальной активности (67,1 %)2
9
Цель терапии ХСК - достижение полного контроля над симптомами заболевания1
*Аугоиммунитет I типа (аутоаллергия) и аутоиммунитет IIb типа (образование аутоантител, активирующих тучные клетки); **Междуна родное руководство EAACI/GA2LEN/EuroGuiDerm/APAAACi по определению, классификации, диагностике и лечению крапивницы. Данное руководство создано по инициативе секции дерматологии Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (The European Academy of Allergy and Clinical Immunology (EAACI)), Европейского консорциума по изучению аллергических заболеваний и бронхиальной астмы (The Global Allergy and Asthma European Network (GA*LEN)), центром компетенции и передового опыта по ведению крапивницы и ангиоотека (Urticaria and Angioedema Centers of Reference and Excellence (UCAREs and ACAREs)), Европейского дерматологического форума (The European Dermatology Forum (EDF; EuroGulDerm)), Азиатско-Тихоокеанской ассоциации аллергии, астмы и клинической иммунологии (Asia Pacific Association of Allergy, Asthma and Clinical Immunology (APAAACI)).
ХСК-хроническая спонтанная (идиопатическая) крапивница; ХИндК-хроническая индуцированная крапивница; АГП -антигистаминный препарат
I. Zuberbier T, et al. Allergy. 2021: Epub-ahead. 2. Maurer M, et al. Allergy. 2011;66:317-30.3. Lee SJ, et al. Allergy, asthma & immunology research. 2017;9(3):212-219. 4. Greiwe J, Bernstein J. Expert Review of Clinical Immunology. 2017; 13(4):311-318. 5. Fricke J, et al. Allergy. 2020; 75(2) :423^32. 6. Maurer M, et al. Allergy. 2017;72(12):2005-2016. 7. Kang MJ, et al. Annals of dermatology. 2009;21(3):226-229. 8. Silvares M, et al. Revista da AssociasSo Médica Brasileira. 2011;57(5):577-582.9. Balp M-M, et al. The Patient-Patient-Centered Outcomes Research. 2015;8(6):551-558.10. Özkan M, et al. Annals of Allergy, Asthma & Immunology. 2007;99(l):29-33.
II. Guillen-Aguinaga S., et al. British Journal of Dermatology. 2016;175(6):1153-1165.12. https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/264_2 Клинические рекомендации МЗ РФ. Крапивница. ID 264.
Только для медицинских и фармацевтических работников. Для распространения в местах проведения медицинских выставок, семинаров, конференций и иных подобных мероприятий. Материал подготовлен при поддержке компании ООО «Новартис Фарма». ООО «Новартис Фарма». 125315, г. Москва, пр-кт Ленинградский, д. 70.
Тел.: +7 (495) 967 12 70. Факс: +7 (495) 967 12 68. www.novartis.ru 688745/XOL/AII/08.2023/0
Рис. 2. Пациент С., 40 лет, на фоне лечения препаратом омализумаб: отсутствие отеков, уртикарных высыпаний, а также субъективного зуда
ведение которого пациент дал согласие. Мы использовали раствор для подкожного введения, дозировка препарата, согласно инструкции, 300 мг п/к 1 раз в 4 нед1. Инициация и все последующие введения препарата проводили в условиях дневного стационара. Осложнений после введения препарата не было . Через 1 нед. после введения препарата отмечено значимое улучшение состояния: уртикарии, зуд не беспокоили, отеков не было, улучшилось настроение и сон, UCT-тест повысился с 0 до 1б баллов (контролируемое течение). Потребности в лекарственной терапии не было . Через 4 мес. после начала терапии на фоне ОРВИ отмечено 2 эпизода высыпаний без ангиоотека, купировавшихся самостоятельно В дальнейшем высыпаний не наблюдалось . Через 9 мес. терапии высыпания отсутствовали, зуд не беспокоил, ангиоотеков не было (рис 2) Побочных реакций на введение препарата не отмечалось Потребность в антигистаминных препаратах не возникала
Обсуждение
В представленном клиническом наблюдении применение омализумаба привело к довольно быстрому и стойкому ответу на терапию, что согласуется с полученными ранее результатами [10-12]. Несмотря на 9-летний анамнез хронической крапивницы у данного пациента, был получен быстрый результат: в течение 1 нед после первой инъекции очистилась кожа, снизился зуд, тест контроля над крапивницей UCT составил 16 баллов, т е заболевание приобрело контролируемое течение
Исходный уровень IgE не влияет на дозировку препарата, которая, по данным многих исследований,
для достижения оптимального результата составляет 300 мг п/к каждые 4 нед. 1 [10, 12]. В то же время отмечен факт более быстрого и полного ответа на биологическую терапию пациентов с изначально более высоким уровнем IgE [11].
Согласно Федеральным клиническим рекомендациям применение препарата омализумаб у пациентов с хронической крапивницей не отменяет назначение антигистамин-ных препаратов. В представленном наблюдении самостоятельный отказ пациента от применения антигистаминных препаратов не привел к ухудшению, заболевание продолжало оставаться контролируемым
Заключение
Таким образом, применение омализумаба у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением хронической крапивницы, у которых не удается достигнуть контроля на фоне традиционной фармакотерапии, обеспечивает купирование симптомов заболевания и позволяет достичь длительной ремиссии
Литература
1. Zuberbier T., Abdul Latiff A.H., Abuzakouk M. et al. The international EAACI/ GA2LEN/EuroGuiDerm/APAAACI guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria. Allergy. 2022;77(3):734-766. DOI: 10.1111/ all.15090.
2. Maurer M., Weller K., Bindslev-Jensen C. et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. A GA2LEN task force report. Allergy. 2011;66:317-330. DOI: 10.1111/j.1398-9995.2010.02496.x.
3. Fricke J., Avila G., Keller T. et al. Prevalence of chronic urticaria in children and adults across the globe: Systematic review with meta-analysis. Allergy. 2020;75(2):423-432. DOI: 10.1111/all.14037.
4. Goncalo M., Gimenez-Arnau A., Al-Ahmad M. et al. The global burden of chronic urticaria for the patient and society. Br J Dermatol. 2021;184(2):226-236. DOI: 10.1111/ bjd.19561.
5. Bracken S.J., Abraham S., MacLeod A.S. Autoimmune Theories of Chronic Spontaneous Urticaria. Front Immunol. 2019;10:627. DOI: 10.3389/fimmu.2019.00627.
6. Maurer M., Altrichter S., Schmetzer O. et al. Immunoglobulin E-mediated autoimmunity. Front Immunol. 2018;9:689. DOI: 10.3389/fimmu.2018.00689.
7. Zuberbier T., Aberer W., Asero R. et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO guideline for the definition, classification, diagnosis and management of urticaria. Allergy. 2018;73(7):1393-1414. DOI: 10.1111/all.13414.
8. Agache I., Rocha C., Pereira A. et al. Efficacy and safety of treatment with omalizumab for chronic spontaneous urticaria: A systematic review for the EAACI Biologicals Guidelines. Allergy. 2021;76(1):59-70. DOI: 10.1111/all.14547.
9. Zhao Z.T., Ji C.M., Yu W.J. et al. Omalizumab for the treatment of chronic spontaneous urticaria: a meta-analysis of randomized clinical trials. J Allergy Clin Immunol. 2016;137:1742-1750. DOI: 10.1016/j.jaci.2015.12.1342.
10. Saini S., Rosen K.E., Hsieh H.J. et al. A randomized, placebo-controlled, doseranging study of single-dose omalizumab in patients with H-1-antihistamine-refractory chronic idiopathic urticaria. J Allergy Clin Immunol. 2011;128:567-73.e1. DOI: 10.1016/j.jaci.2011.06.010.
11. Marzano A.V., Genovese G., Casazza G. et al. Predictors of response to omalizumab and relapse in chronic spontaneous urticaria: a study of 470 patients. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2019;33(5):918-924. DOI: 10.1111/jdv.15350.
12. Metz M., Ohanyan T., Church M.K., Maurer M. Omalizumab is an effective and rapidly acting therapy in difficult-to-treat chronic urticaria: a retrospective clinical analysis. J Dermatol Sci. 2014;73(1):57-62. DOI: 10.1016/j.jdermsci.2013.08.011.
