CC BY
59УДК 616.514:616-097
ОМАЛИЗУМАБ В ЛЕЧЕНИИ ХРОНИЧЕСКОЙ СПОНТАННОЙ КРАПИВНИЦЫ. ОПИСАНИЕ КЛИНИЧЕСКОГО СЛУЧАЯ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Козлова Я.И. (доцент кафедры)*, Козлова О.П. (ассистент кафедры), Борзова Ю.В. (главный врач), Васильева Н.В. (директор, зав. кафедрой), Климко Н.Н. (зав. кафедрой)
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова: НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина и кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии, Санкт-Петербург, Россия
© Коллектив авторов, 2015
Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) является серьезной медико-социальной проблемой. Частота ХСК в популяции варьирует от 0,1 до 1%, а продолжительность заболевания, в среднем, составляет пять лет. ХСК преимущественно поражает лиц трудоспособного возраста, значительно снижает качество жизни и характеризуется высоким уровнем затрат на лечение. В современных рекомендациях (EAACI/GA2LEN/EDF/WAO, 2013) предложено применение омализумаба для третей ступени лечения крапивницы, но отечественные публикации по данной теме немногочисленны. В статье описан опыт успешного применения омализумаба у пациентки с хронической спонтанной аутореактивной крапивницей и представлен обзор литературы.
Ключевые слова: моноклональные антитела, омализумаб, хроническая крапивница
OMALIZUMAB IN TREATMENT OF CHRONIC SPONTANEOUS URTICARIA. DESCRIPTION OF A CLINICAL CASE AND REVIEW OF LITERATURE
Kozlova Y.i. (associate professor of the chair), Kozlova O.P. (assistant of the chair), Borzova Yu.V. (chief physician), Vasilyeva N.V. (director, head of the chair), Klimko N.N. (head of the chair)
North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov: Kashkin Research Institute of Medical Mycology and Chair of Clinical Mycology, Allergology and Immunology, St. Petersburg, Russia
© Collective of authors, 2015
Chronic spontaneous urticaria (HSU) is a serious medical and social problem. Frequency of HSU in the population varies from 0,1 to 1%, and the duration of the disease, on average, is five years. HSU predominantly affects people of working age, significantly reduces the quality of life and is characterized by high levels of treatment costs. In modern recommendations (EAACI/GA2LEN/EDF/WAO, 2013) proposed the use of omalizumab for the third stage of urticaria treatment, but domestic publications on this topic are scarce. The experience of the omalizumab successful application in patients with chronic spontaneous autoreactive urticaria has been described in the article. A review of the literature is also presented.
Key words: chronic urticaria, monoclonal antibody, omalizumab
Контактное лицо: Козлова Яна Игоревна, тел.: (812) 3G3-51-46
ВВЕДЕНИЕ
Хроническая спонтанная крапивница (ХСК) является серьезной медико-социальной проблемой. Частота ХСК в популяции варьирует от 0,1 до 1%, а продолжительность заболевания, в среднем, составляет пять лет. ХСК преимущественно поражает лиц трудоспособного возраста, значительно снижает качество жизни и характеризуется высоким уровнем прямых и непрямых затрат на лечение.
МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Диагноз крапивницы устанавливали согласно критериям федеральных клинических рекомендаций (РА-АКИ, 2014) и международных согласительных документов (EAACI/GA2LEN/EDF/WAO, 2013). Для определения активности крапивницы и оценки эффективности лечения применяли систему баллов Urticaria Activity Score 7 (UAS 7). В обзоре литературы использовали публикации, вошедшие в базы данных EMBASE и PubMed/MEDLINE за последние 10 лет. Поиск осуществляли по ключевым словам: chronical urticaria, monoclonal antibodies, omalizumab.
Клинический случай.
Больная М, 26 лет, обратилась 2015 году в микологического клинику с жалобами на рецидивирующие ур-тикарные высыпания и сильный зуд. Анамнез: считает себя больной с 2009 г., когда впервые отметила распространенные волдыри на коже и отеки губ. Дерматолог по месту жительства установил диагноз «крапивница». В течение шести лет больная обращалась в различные медицинские учреждения Санкт-Петербурга.
Результаты проведенного обследования с 2009 по 2015 гг.: в клинических анализах крови - лейкоцитоз (от 12,8 до 20,1-109/л), уровень СРБ повышен (14,5823,3 мг/л при норме 0,00-5,00 мг/л). Данные биохимических анализов крови (общий белок, мочевина, кре-атинин, гамма-глютамилтранспептидаза - ГГТП, АЛТ, АСТ, амилаза, общий билирубин, прямой билирубин, глюкоза, железо), электрофореза белков сыворотки крови, общих анализов мочи, коагулограммы - без отклонений от референсных значений. Уровень общего IgE - 121 МЕ/мл. Специфические IgE к бытовым, пыльцевым, эпидермальным аллергенам не выявили. Больная была направлена на консультацию ревматолога, выполнены ревмопробы: антитела к dsДНК, АНФ-Нер-2, криоглобулины - результаты тестов отрицательные; pANCA, cANCA - без отклонений от ре-ференсных значений. Результаты инструментальных исследований: фиброгастродуоденоскопии, ультразвукового исследования брюшной полости и колоноско-пии - вариант нормы.
Больная получала следующую терапию: различные Н1-антигистаминные препараты (хлоропирамин, кле-мастин, дезлоратадин, цетиризин, лоратадин, эбастин) в стандартных дозах, Н2-антигистаминный препарат (фамотидин), кетотифен, а также сорбенты, противо-лямблиозные препараты и пробиотики. В 2011 г. было проведено три сеанса плазмафереза. С 2012 по 2013 г. пациентка применяла метипред 15 мг в сутки, который отменила самостоятельно после значительного увеличения веса - 40 кг. Описанное лечение было неэффективным, продолжались уртикарные высыпания.
Данные обследования в микологической клинике в августе 2015 г.: лейкоцитоз (14,8-109/л). Уровень
С-реактивного белка (СРБ) повышен (28,89 мг/л при норме 0,00-5,00 мг/л). Выполнена проба с аутосыво-роткой, результат - положительный. Биохимический анализ крови (общий белок, мочевина, креатинин, ГГТП, АЛТ, АСТ, общий билирубин) - без отклонений от референсных значений. Уровень общего IgE - 120 МЕ/мл.
Был установлен диагноз: хроническая идиопа-тическая аутореактивная крапивница. Активность крапивницы по шкале UAS 7 в этот период составляла 29 баллов. Больной было проведено лечение Н1-антигистаминным препаратом (дезлоратадин) в разовой четырехкратной дозе, которое было недостаточно эффективным. Следующим этапом стало назначение комбинации Н1-антигистаминного препарата (фексо-фенадин) и антагонистов лейкотриеновых рецепторов (монтелукаст). Однако полный контроль над крапивницей не был достигнут (UAS - 22 балла). В сентябре 2015 г. пациентке было подкожно введено 300 мг ома-лизумаба. Высыпания исчезли уже на вторые сутки. В настоящее время больная получила три инъекции по 300 мг с интервалом в 4 недели. Нежелательных явлений не отмечали. На фоне применения крапивница полностью контролируется, активность по шкале UAS составила 0 баллов (Рис.).
А
Б
Рис. А - до применения омализумаба по шкале 11АБ-7 - 25 баллов; В - после использования препарата 11АБ-7 -0 баллов
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Крапивница (от лат. ыНка - крапива) - группа заболеваний, характеризующаяся развитием зудящих волдырей и/или ангиоотеков [1]. Волдырь - первичный элемент кожной сыпи, представляющий собой местный отек сосочкового слоя дермы. Высыпания могут возникать на любом участке кожи, сопровождаются зудом и проходят в течение суток (от нескольких минут до нескольких часов) [2, 3]. У 50% больных крапивницу сопровождает ангиоотек [4]. Крапивницу классифицируют по продолжительности течения, а также типам и подтипам. Отметим, что у одного больного могут сосуществовать два или более подтипов этого заболевания [5]. По продолжительности крапивница может быть острой (менее 6 недель) или хрониче-
ской, если проявления сохраняются более 6 недель [6]. Острую - наиболее часто выявляют у детей и подростков [7]. В 55% случаев механизм реакции IgE -опосредованный, кроме того, у 75% больных в развитии заболевания участвуют неспецифические механизмы [8].
В современных классификациях отдельно выделяют хроническую спонтанную крапивницу, при которой волдыри возникают без видимых причин и в связи со специфическим триггером (холод, давление, вибрация) [1, 2]. По результатам различных исследований, частота хронической спонтанной крапивницы в популяции составляет от 0,1 до 1% [9]. Для хронической крапивниц (ХК) характерно длительное рецидивирующее течение, пациенты отмечают симптомы на протяжении 5-10 лет [10]. Дебют хронической крапивницы возможен в любом возрасте, однако заболевание отмечают преимущественно у лиц в возрасте 20-40 лет [9, 11]. Выраженный зуд и нарушение сна, длительное течение заболевания приводят к утрате трудоспособности и значительному снижению качества жизни [12-14, 16]. Таким образом, медико-социальное значение ХК определяется распространенностью заболевания, преимущественным поражением лиц трудоспособного возраста, а также значительным ухудшением качества жизни больных.
По данным современных исследований, установить этиологию ХК удается лишь в 1-20% случаев [17]. Большое количество работ посвящено роли инфекционных агентов в патогенезе ХК, но результаты этих исследований противоречивы. Ряд авторов указывают, что триггерами обострения крапивницы могут быть вирусы (гепатиты А, В и С, Эпштейна-Барр), бактерии (Helicobacter pylori, стрептококки, кишечная палочка, микоплазма), грибы и паразиты (лямблии, глисты). Однако по результатам современного мета анализа, показана низкая степень доказательности эффективности эрадикационной терапии Helicobacter pylori у пациентов с хронической крапивницей [18]. В настоящее время трудно установить достоверную причинную связь крапивницы с инфекцией, так как пока нет возможности провести провокационный тест с подозреваемым патогеном [19].
Применение лекарственных средств и пищевых продуктов может быть связано с псевдоаллергической, или не-^Е-опосредованной крапивницей. В этих случаях участвуют неиммунные механизмы (повышение концентрации гистамина при снижении скорости его инактивации, нарушение метаболизма арахидоновой кислоты, накопление брадикинина и пр.) [3]. Применение ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и статинов, в большинстве случаев, приводит к изолированному ангиоотеку, а не крапивнице [20]. В нескольких исследованиях продемонстрировано улучшение течения крапивницы при назначении диеты с исключением пищевых добавок. Предполагают, что этот феномен связан с изменением проницаемости гастродуоденальных слизистых оболочек [21].
У 35-55% пациентов в патогенезе хронической крапивницей участвуют аутоиммунные механизмы [3]. Например, циркулирующие аутоантитела, которые вызывают высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов. Аутоантитела принадлежат к подтипам IgG1 и IgG3 и оказывают свое действие за счет перекрестного связывания а-цепей высокоаффинного
IgE рецептора (анти- FcsRI антитела) или перекрестного связывания фиксированных на тучных клетках кожи IgE (анти-IgE антитела). Положительный кожный тест с аутосывороткой ассоциирован с гистамин-высвобождающими анти- FcsRI антителами. Аутоан-титела к тканям щитовидной железы часто выявляют у больных ХК. Многие авторы показали взаимосвязь ХК и аутоиммунного тиреоидита, однако иммунологические механизмы до настоящего времени остаются мало изученными [22].
Независимо от этиологии, главную роль в патогенезе крапивницы играют тучные клетки. Формирование волдырей происходит вследствие активации тучных клеток кожи, которая приводит к высвобождению гистамина и других медиаторов воспаления [23].
Оценка активности крапивницы
Международные и отечественные эксперты рекомендуют использовать систему баллов для оценки активности крапивницы. Urticaria Activity Score (Индекс Активности Крапивницы) 7 (UAS 7), который предполагает суммарную оценку основных симптомов заболевания (количество волдырей и интенсивность зуда) самим пациентом каждые 24 часа за 7 последовательных дней. Сумма баллов за сутки может составлять от 0 до 6, максимально за неделю - 42 балла, что соответствует тяжелому течению крапивницы. Шкала UAS 7 рекомендована к применению в клинической и исследовательской деятельности [1, 2].
Лечение хронической крапивницы
В действующих согласительных документах EAACI/ GA2LEN/EDF/WAO 2013 г. (Европейская академия аллергологии и клинической иммунологии/Европейская глобальная сеть по аллергии и бронхиальной астме/ Европейский дерматологический форум/Всемирная организация по аллергии) рекомендуют ступенчатый подход в лечении крапивницы. Терапию начинают с применения антигистаминных препаратов второго поколения в стандартных дозах. Однако в большом количестве работ в области лечения хронической крапивницы показана неэффективность антигиста-минных препаратов в стандартных дозах, примерно у 50% больных симптомы заболевания сохраняются [11]. В настоящее время международные эксперты при отсутствии положительной динамики рекомендуют увеличивать дозу в четыре раза, при этом следует увеличивать дозу одного антигистаминного препарата, а не добавлять другие [24-26]. Если пациента на фоне проводимого лечения в течение двух-четырех недель продолжают беспокоить уртикарные высыпания, рекомендован переход на третью ступень: применение омализумаба, циклоспорина А или монтелукаста. В современной концепции терапии хронической крапивницы предусмотрена возможность назначения короткого курса (3-7 дней) системных глюкокортикостерои-дов в случае выраженного обострения заболевания, но не длительного их использования [1, 2].
Омализумаб представляет собой рекомбинант-ные гуманизированные моноклональные анти-IgE-антитела, которые содержат 95% человеческого белка и 5% белка мыши в Fab-области. Омализумаб связывает свободные IgE и, образуя биологически инертную молекулу, уменьшает вероятность их взаимодействия с тучными клетками. Кроме того, снижение циркулирующих IgE уменьшает плотность высокоаффинных
рецепторов FcsRI на поверхности тучных клеток и ба-зофилов, что приводит к снижению их возбудимости и предупреждает высвобождение провосполительных медиаторов [27, 28]. Показано, что снижение экспрессии Fce RI на дендритных клетках может привести к истощению дифференцировки ТЬ2-лимфоцитов. Лечение омализумабом снижает активацию и чувствительность тучных клеток, активацию эозинофилов и эозинофильную инфильтрацию [29]. Начиная с 2006 г., было проведено большое количество клинических исследований омализумаба в терапии различных видов крапивницы, в том числе - холинергической и солнечной [30-36].
Большой интерес представляют два больших многоцентровых двойных-слепых плацебо-контролиру-емых исследования III фазы, посвященных оценке эффективности и безопасности омализумаба. В исследовании ASTERIA принимали участие 323 пациента с тяжелой неконтролируемой крапивницей, ранее получавших терапию блокаторами Н1-гистаминовых рецепторов. Больные были рандомизированы на группы подкожного введения омализумаба по 75, 150, 300 мг и плацебо каждые четыре недели. За весь период лечения пациенты получили по три инъекции с последующим 16-недельным периодом наблюдения. К 12-ой неделе доля лиц, у которых полностью отсутствовали уртикарная сыпь и кожный зуд (балльная оценка UAS 7 = 0), составила 5% в группе плацебо, в группе омализумаба 75 мг - 16%, в группе омализумаба 150 мг - 22% и в группе омализумаба 300 мг - 44% (p<0,05). Частота нежелательных явлений (синусит, головная боль, ар-тралгии и пр.) была одинаковой во всех группах [37].
В исследовании GLACIAL проводили оценку эффективности и безопасности лечения омализума-бом в течение 24 недель пациентов с хронической спонтанной крапивницей, у которых сохранялись симптомы заболевания, несмотря на терапию Н1-гистаминоблокаторами в четырехкратной дозе в сочетании с Н2-гистаминоблокаторами или антилейкотри-еновыми препаратами или в сочетании с двумя этими препаратами. Больные были рандомизированы на две группы - группу плацебо (n = 84) и группу пациентов (n = 252), получавших омализумаб 300 мг каждые четыре недели подкожно. Значительные улучшения состояния пациентов отмечали на 12-й неделе терапии и сохранялись к 24-й неделе. К 12-й неделе в группе омализумаба было значительно больше лиц, у которых зуд и уртикарные элементы отсутствовали полностью (UAS 7 = 0) по сравнению с группой плацебо (34% против 5%, р < 0,001). Общая частота и тяжесть побочных эффектов и серьезных нежелательных явлений были схожи между группами омализумаба и плацебо [38].
В настоящее время омализумаб (Ксолар, Novartis) лицензирован в России для лечения хронической крапивницы, рефрактерной к применению антигистамин-ных препаратов. Результаты отечественного опыта применения омализумаба в лечении хронической крапивницы опубликованы в 2015 г. В работе Данилычева И.В. и соавт. оценили эффективность и безопасность лечения омализумабом у 17 пациентов. Применение омализумаба привело к полному лечебному эффекту у 70,6% человек, значительному - у 17,7%, оказалось неэффективным - у 11,7%. Нежелательных явлений ни в одном случае не отмечали [39].
По нашим результатам и данным обзора литературы, омализумаб (Ксолар, №эуагЙ8) - эффективное и безопасное средство для лечения хронической крапивницы, рефрактерной к применению антигистаминных препаратов в стандартных и четырехкратных дозах.
ВЫВОДЫ
1. Хроническая крапивница - распространенное заболевание с длительным рецидивирующим течением.
2. Хроническая крапивница поражает лиц трудоспособного возраста, значительно снижает качество жизни.
3. У половины пациентов применение антигиста-минных препаратов неэффективно.
4. Омализумаб - эффективное и безопасное средство для лечения хронической крапивницы, рефрактерной к применению антигистаминных препаратов.
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Аллергология. Федеральные клинические рекомендации/ Под ред. Р.М. Хаитова, Н.И. Ильиной. - М.: Фармарус Принт Медиа, 2014. - 126 с.
2. Zuberbier T., Aberer W., Asero R., et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update// Allergy. - 2014. - Vol. 69. - P. 868-87.
3. Российский национальный согласительный документ «Крапивница и ангиотек». Рекомендации для практических врачей/ Под ред. И.С. Гущина, Н.И. Ильиной. Учебное пособие. - М.: Фармарус Принт Медиа, 2007. - 128 с.
4. Silvares M.R.C., et al. Sociodemographic and clinical characteristics, causal factors and evolution of a group of patients with chronic urticaria-angioedema// San Paulo Med. J. - 2007. - Vol. 125. - P. 11-12, 24.
5. Zuberbier T., et al. EAACI/GA2 LEN/EDF/WAO guideline: definition, classification and diagnosis of urticaria// Allergy. - 2009. -Vol. 64. - P. 1417-26.
6. Alan L., Schocket M.D. Chroninc urticaria: pathophysiology and etiology, or what and why// Allergy and Asthma Proceedings.
- 2006. - Vol. 27, №2. - P. 90-95.
7. Колхир П.В. Доказательная аллергология-иммунология. Учебное пособие. - М.:Практическая медицина, 2010. - 528 с.
8. Cantani A. Allergy, Asthma and Immunology. - Berlin Springer, 2008
9. Maurer M., Weller K., Bindslev-Jensen C., et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. GA2LEN task force report// Allergy. - 2011. - Vol. 66. - P. 314-330.
10. Kaplan A.P. What the first 10 000 patients with chronic urticarial have taught me//J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 123.
- P. 713-720.
11. Kulthanan K., Jiamton S., Thumpimukvatana N., Pinkaew S. Chronic idiopathic urticaria: prevalence and clinical course// J. Dermatol. - 2007. - Vol. 34. - P. 294-301.
12. Grob J., Revuz J., Ortonne J., et al. Comparative study of the impact of chronic urticaria, psoriasis and atopic dermatitis on the quality of life// Br. J. Dermatol. - 2005. - Vol. 152. - P. 289-295.
13. Maurer M., Ortonne J., Zuberbier T. Chronic urticaria: a patient survey on quality-of-life, treatment usage and doctor patient relation// Allergy. - 2009. - Vol. 64. - P. 581-588.
14. Mynek A., Magerl M., Hanna M., et al. The German version of the chronic urticaria quality-of-life questionnaire: factor analysis, validation, and initial clinical findings// Allergy. - 2009. - Vol. 64. - P. 927-936.
15. Staubach P., Eckhardt-Henn A., Dechene M., et al. Quality of life in patients with chronic urticaria is differentially impaired and determined by psychiatric comorbidity// Br. J. Dermatol. - 2006. - Vol. 154. - P. 294-298.
16. Balp M., Vietri J., Tian H., Isherwood G. The impact of chronic urticaria from the patient's perspective: a survey in five European countries// Springer, 2015. DOI 10.1007/s40271-015-0145-9
17. Khan D.A. Chronic urticaria: diagnosis and management// Allergy and asthma proceedings. - 2008. - Vol. 29, №5. - P. 439-446.
18. Shakouri A., Compalati E., Lang D.M., Khan D.A. Effectiveness of Helicobacter pylori eradication in chronic urticaria: evidencebased analysis using the Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation system// Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 10. - P. 362-369.
19. Wedi B., Raap U., Wieczorek D., Kapp A. Urticaria and infections// Allergy Asthma Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 5. - P. 10.
20. Deacock. S.J. An approach to the patient with urticaria// Br. Society for Immunology, Clinical and Experimental Immunology.
- 2008. - Vol. 153. - P. 151-161.
21. Di Lorenzo G., Pacor M.L., Mansueto P., et al. Food-additive-induced urticaria: a survey of 838 patients with recurrent chronic idiopathic urticaria// Int. Arch. Allergy Immunol. - 2005. - Vol. 138. - P. 235-242.
22. Kim Z., Choi B.S., Kim J.K., Won D.I. Basophil markers for identification and activation in the indirect basophil activation test by flow cytometry for diagnosis of autoimmune urticaria// Ann. Lab. Med. - 2015. - Vol. 36, №1. - P. 28-35. doi: 10.3343/ alm.2016.36.1.28
23. Schocet A.L. Chronic urticaria: pathophysiology and etiology, or the and why// Allergy asthma Proc. -2006. - Vol. 27, №2. - P. 90-95.
24. Staevska M., Popov T.A., Kralimarkova T., et al. The effectiveness oflevocetirizine and desloratadine in up to 4 times conventional doses in difficult-to-treat urticaria// J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 125. - P. 676-682.
25. Siebenhaar F., Degener F., Zuberbier T., et al. High-dose desloratadine decreases wheal volume and improves cold provocation thresholds compared with standard-dose treatment in patients with acquired cold urticaria: a randomized, placebo-controlled, crossover study// J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 123. - P. 672-679.
26. Gimenez-Arnau A., Izquierdo I., Maurer M. The use of a responder analysis to identify clinically meaningful differences in chronic urticaria patients following placebo- controlled treatment with rupatadine 10 and 20 mg// J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. - 2009. - Vol. 23. - P. 1088-1091.
27. Shankar T., Petrov A. Omalizumab and hypersensitivity reactions// Curr. Opin. in Allergy and Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 13. - P. 19-24.
28. Holgate S., Casale T., Wenzel S., et al. The anti-inflammatory effects of omalizumab confirm the central role of IgE in allergic inflammation// J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115. - P. 459-465.
29. Holgate S., Smith N., Massanari M., et al. Effects of omalizumab on markers of inflammation in patients with allergic asthma// Allergy. - 2009. - Vol. 64. - P. 1728-1736.
30. Spector S.L., Tan R.A. Effect of omalizumabon patients with chronic urticaria// Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2007. - Vol. 99. - P. 190-340.
31. Kaplan A.P., Joseph K., Maykut R.J., et al. Treatment of chronic autoimmune urticaria with omalizumab// J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 122. - P. 569-573.
32. Gober L.M., Sterba P.M., Eckman J.A., Saini S.S. Effect of аnti-IgE (omalizumab) in chronic idiopathic urticaria (CIU) patients// J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 121. - P. 147.
33. Magerl M., Staubach P., Altrichter S., et al. Effective treatment of therapy resistant chronic spontaneous urticaria with omalizumab// J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 126. - P. 665-666.
34. Groffik A., Mitzel-Kaoukhov H., Magerl M., et al. Omalizumab: an effective and safe treatment of therapy-resistant chronic spontaneous urticaria// Allergy. - 2011. - Vol. 66. - P. 303-305.
35. Maurer M., Rosen K.E., Hsieh H.J., et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria// N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 368. - P. 924-935.
36. Kaplan A., Ledford D., Ashby M., et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaenous urticaria despite standard combination therapy// J. Allergy Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 132. - P. 101-109.
37. Rosen K., Maurer M., Hsieh H., et al. Response to: 'Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria: a critical appraisal'// Br. J. Dermatol. - 2014. - Vol. 171, №1. - P. 15- 27.
38. Kaplan A., Ledford D., Ashby M., et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy// J. Allergy Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 132, №1. - P. 101-109.
39. Данилычева И.В., Елисютина О.Г., Ильина Н.И и соавт. Отечественный опыт лечения омализумабом пациентов с хронической крапивницей// Росс. аллергологический журнал. - 2015. - №3. - C. 13-18.
Поступила в редакцию журнала 17.12.2015
Рецензент: Е.В. Фролова
