CC BY
26УДК 616.514:615.218
ХРОНИЧЕСКАЯ КРАПИВНИЦА У БОЛЬНЫХ В САНКТ-ПЕТЕРБУРГЕ: РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Козлова Я.И. (доцент кафедры)*, Козлова О.П. (ассистент кафедры), Борзова Ю.В. (главный врач), Митрофанов B.C. (зав. отделением), Аак О.В. (в.н.с.), Васильева Н.В. (директор института, зав. кафедрой), Климко Н.Н. (зав. кафедрой)
Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова: НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина и кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии, Санкт-Петербург, Россия
© Коллектив авторов, 2016
Хроническая крапивница (ХК) является серьезной проблемой современного здравоохранения. Медико-социальное значение ХК обусловлено широкой распространенностью, развитием преимущественно у лиц трудоспособного возраста, выраженным снижением качества жизни пациентов и высоким уровнем затрат на лечение. В 2015 году в СЗГМУ им. И.И. Мечникова организован центр по диагностике и лечению крапивницы и ангиоотека. В статье представлены результаты проспективного обследования 148 больных хронической крапивницей и опыт применения лекарственных препаратов в соответствии с алгоритмом современной ступенчатой терапии (РАА-m/EAACUGA2LEN/EDF/WAO).
Ключевые слова: антигистаминные препараты, омализумаб, хроническая крапивница, центр
CHRONIC URTICARIA IN PATIENTS IN ST. PETERSBURG: RESULTS OF A PROSPECTIVE STUDY AND REVIEW OF LITERATURE
Kozlova Y.I. (associate professor of the chair), Kozlova O.P. (assistant of the chair), Borzova Yu.V. (chief doctor), Mitrofanov V.S. (head of the department), Aak O.V. (leading scientific collaborator), Vasilyeva N.V. (director of institute, head of the chair), Klimko N.N. (head of the chair) North-West State Medical University named after I.I. Mechnikov: Kashkin Research Institute of Medical Mycology and Chair of Clinical Mycology, Allergology and Immunology, St. Petersburg, Russia
© Collective of authors, 2016
Chronic urticaria (CU) is a serious health problem. Medical-social significance of CU conditioned by the high incidence, development predominantly in people of working age, a marked decline in the quality of patients life and high treatment costs. In 2015 in Medical University named after I.I. Mechnikov was organized the center for the diagnosis and treatment of urticaria and angioedema. The results of a prospective survey of 148 patients with chronic urticaria and the experience of medicines use in accordance with the modern algorithm of sequential therapy (RAACI/ EAACI/GA2LEN/EDF/WAO) have been presented in the article.
Key words: antihistamines, centre, chronic urticaria, omalizumab
Контактное лицо: Козлова Яна Игоревна, тел.: (812) 303-51-46
ВВЕДЕНИЕ
Хроническая крапивница (ХК) - заболевание, для которого характерны ежедневные или частые симптомы (волдыри, высыпания, зуд, ангиоотеки) в течение 6 недель и свыше [1, 2]. Крапивница - более распространенное заболевание, чем считали ранее. По данным современных исследователей, частота хронической спонтанной крапивницы в популяции варьирует от 0,1 до 1%, а продолжительность заболевания, в среднем, составляет около пяти лет [3].
Больные крапивницей обращаются за медицинской помощью не только к аллергологам-иммунологам, но и к дерматологам, терапевтам, педиатрам и врачам других специальностей. Остается актуальной проблема оптимизации терапии хронической крапивницы с учетом длительности, степени тяжести заболевания и побочных эффектов от применяемых препаратов. К сожалению, врачи недостаточно информированы о диагностике и лечении этого заболевания. В настоящее время распространено необоснованное назначение дорогостоящего углубленного обследования больных острой крапивницей, длительное применение системных глюкокортикостероидов без соответствующих показаний и т.д.
В 2015 г. в СЗГМУ им. И.И. Мечникова был организован центр по диагностике и лечению крапивницы и ангиоотека, размещенный в НИИ медицинской микологии им П.Н. Кашкина. В центре проводят адекватное клинико-лабораторное и аллергологическое обследования, консультируют врачи аллергологи-иммунологи, детский аллерголог, дерматовенерологи, гастроэнтеролог, эндокринолог и гинеколог. Больные могут получать не только амбулаторную помощь в консультативно-диагностическом отделении, но и лечение в стационаре.
Цель работы - оценить клинико-лабораторные характеристики и эффективность терапии больных хронической крапивницей.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В проспективное исследование включили 148 больных хронической крапивницей, поступивших в центр по диагностике и лечению крапивницы и ангиоотека в 2015 г. Проводили сбор анамнестических данных, объективный осмотр, изучали данные направительной документации и амбулаторных карт наблюдения по месту жительства. Диагноз крапивницы устанавливали согласно критериям федеральных клинических рекомендаций Российской Ассоциации Аллергологов и Клинических Иммунологов (РААКИ, 2015) и международных согласительных документов EAACI/ GA2LEN/EDF/WAO, 2013 (European Academy of Allergy and Clinical Immunology/ Global Allergy and Asthma European Network/ European Dermatology Forum/ World Allergy Organization).
Лабораторное обследование включало общий анализ крови и мочи, биохимический анализ крови (билирубин, функциональные пробы печени, креатинин, мочевина, глюкоза), определение ревматоидного фактора и С-реактивный белок. Выполняли исследование сывороток крови на ВИЧ, сифилис (RW) и гепатит В (HBsAg). Определяли уровень гормонов щитовидной железы ТТГ (тиреотропный гормон), Т3 (трийодти-ронин), Т4 (тироксин), антитела к тиреопероксидазе
■
и тиреоглобулину. Кроме того, больным проводили специфическое аллергологическое обследование: определяли уровень общего иммуноглобулина Е (IgE) в сыворотке крови (иммуноферментный анализ, производитель «Полигност» Россия). При необходимости выявляли уровень специфических IgE к бытовым, пыльцевым, эпидермальным и грибковым аллергенам (иммуноферментный анализ с использованием панели биотинилированных аллергенов «Алкор-Био», Россия). По показаниям проводили инструментальные методы исследования: ультразвуковое - органов брюшной полости и щитовидной железы, фиброгастроду-оденоскопию. В случае обнаружения сопутствующей патологии больного направляли на консультацию врачей-специалистов: эндокринолога, гастроэнтеролога, ревматолога, гинеколога и оториноларинголога.
При подозрении на наличие физической формы хронической крапивницы использовали стандартные провокационные тесты: холодовую аппликационную пробу, определение уртикарного дермографизма и пробу с физической нагрузкой. Для диагностики аутоиммунной формы хронической крапивницы выполняли тест с аутологичной сывороткой крови.
Для определения активности крапивницы и оценки эффективности терапии применяли балльную систему Urticaria Activity Score 7 (UAS 7), согласно которой пациенты каждые 24 часа в течение 7 последовательных суток проводили суммарную оценку основных симптомов заболевания (количество волдырей и интенсивность зуда).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Обследовано 148 больных хронической крапивницей в возрасте от 15 до 80 лет (37±30,5 лет), в том числе 123 женщины (83%) и 25 мужчин (17%). (Рис.1). У 78 больных (52%) крапивнице сопутствовал ангиоотек.
мужчины женщины
30 -60 40 20 0 20 40 60 ВО
возраст
Рис. 1. Демографические показатели больных хронической спонтанной крапивницей
По данным разных авторов, крапивница однократно возникает у 15-25% людей в общей популяции [4], при этом у 50% больных развивается ангиоотек [5]. В нашем исследовании, как и в большинстве других, установлено, что женщины страдают от крапивницы чаще мужчин. Дебют хронической крапивницы возможен в любом возрасте, однако пик заболевания отмечают у лиц в возрасте 20-40 лет [3, 6]. Таким образом, крапивница поражает лиц трудоспособного возраста, значительно снижая качество жизни [7-10]. Средний возраст больных, находившихся под наблюдением в нашей клинике, составил 37 лет.
На основании проведенных общеклинического и аллергологического обследований установлено, что самой распространенной формой ХК была хроническая спонтанная крапивница, которую наблюдали у 72% больных. Физическую крапивницу выявили у 19% пациентов, холинергическую - у 7%, аллергическую - у 2% (Рис. 2).
Шхроническая спонтаная ¡¡^ холинергическая
физическая Щ аллергическая
Рис. 2. Распространенность форм хронической крапивницы
При анализе анамнестических данных отмечали, что продолжительность хронической спонтанной крапивницы варьировала от 0,5 до 20 лет (медиана - 6±2,4 лет). Продолжительность заболевания от 0,5 до 3 лет была у 23% больных, от 3 до 5 лет - у 25%, более 5 лет - у 52% (Рис. 3.) Полученные результаты согласуются с данными других исследований, в которых большинство пациентов отмечали симптомы ХК на протяжении 5-10 лет [11].
^ 6 мес - 3 лет ^ 3-5 лет И более 5 лет
Рис. 3. Продолжительность хронической спонтанной крапивницы
При исследовании общего анализа крови у большинства больных ХК значимых изменений не выявили, у 6% пациентов наблюдали эозинофилию, что могло быть показателем аллергического генеза заболевания. Этой группе больных назначили углубленное аллергологическое обследование. Распространенной причиной эозинофилии могут быть гельминтозы и инвазии простейшими. При копроовоцистоскопии цисты лямблий обнаружили у 10% больных. При биохимическом анализе крови гипергликемию определили у 2% пациентов, гипербилирубинемию - у 4%. При проведении УЗИ дискинезию желчевыводящих путей выявили у 40% больных, калькулезный холецистит - у 2%. При ФГДС поверхностный гастродуоденит установили у 20% пациентов, язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки - у 5%, гастроэзофагеальную реф-
люксную болезнь - у 3%.
Таким образом, на основании результатов лабораторных и инструментальных методов обследования и консультации гастроэнтеролога у 60% больных ХК выявили заболевание желудочно-кишечного тракта. Полученные данные сопоставимы с результатами других авторов, которые определяют заболевания ЖКТ как наиболее распространенную «фоновую» патологию у больных хронической крапивницей [12, 13].
По мнению многих авторов, ХК ассоциирована с аутоиммунным тиреоидитом [14]. После проведения ультразвукового исследования щитовидной железы и выявления уровня антител к тиреоидной пероксидазе, а также консультации эндокринолога, аутоиммунный тиреоидит установлен у 36% больных.
Всем пациентам определяли уровень общего 1§Б в сыворотке крови, который варьировал от 1 до 660 МЕ/ мл. Повышенный уровень 1§Б отмечали у 16% больных (Рис. 4).
Рис. 4. Уровень общего ^ в сыворотке крови больных хронической крапивницей
При углубленном аллергологическом обследовании (обнаружение специфических 1§Б) аллергический генез крапивницы установили у 2% пациентов. Аутоиммунную форму крапивницы, по результатам теста с аутологичной сывороткой, выявили у 23% больных. Таким образом, хотя часто при диагностике ХК многие специалисты подразумевают её аллергическое происхождение, патогенез этого заболевания редко связан с реакцией гиперчувствительности I типа. Полученные данные совпадают с результатами других современных исследований, в которых указано, что у 35-55% пациентов в патогенезе хронической крапивницей участвуют аутоиммунные механизмы [15].
При комплексном обследовании больных ХК установили, что, несмотря на расширенное клинико-ла-бораторное и специфическое аллергологическое исследование, у подавляющего большинства пациентов выявить истинную причину заболевания не удалось. Это подтверждает результаты многих исследователей, согласно которым установить этиологию ХК удается лишь у 1-20% больных [16]. Наиболее распространенными сопутствующими заболеваниями были заболевания ЖКТ (60%) и аутоиммунный тиреоидит (36%).
Лечение хронической крапивницы остается сложной проблемой. Согласно современным рекомендациям, основная цель лечения - максимально уменьшить проявления крапивницы на фоне оптимально подобранных препаратов до наступления ремиссии. По рекомендуемому алгоритму, терапию начинают с применения неседативных антигистаминных препаратов в
стандартных дозировках. При неэффективности дозу препарата увеличивают в четыре раза. Если в течение двух-четырех недель на фоне проводимого лечения пациента продолжают беспокоить уртикарные высыпания, рекомендуют переход на третью ступень: применение омализумаба, циклоспорина А или монтелу-каста. В случае выраженного обострения крапивницы возможно назначение короткого (3-7 дней) курса системных глюкокортикостероидов [15].
Одним из новых препаратов для лечения ХК является омализумаб (Ксолар, МоуагИз) - рекомбинант-ные гуманизированные моноклональные анти-1§Б-антитела, которые также используют при тяжелой персистирующей атопической бронхиальной астме. С 2014 г. препарат лицензирован в РФ для лечения хронической крапивницы. Омализумаб селективно связывает 1§Б человека и блокирует его взаимодействие с высокоаффинным БсеМ рецептором. Таким образом происходит снижение свободного 1§Б и уменьшение количества БсеШ на поверхности тучных клеток и ба-зофилов [17, 18]. Показано, что снижение экспрессии Бсе Ш на дендритных клетках может привести к истощению дифференцировки ТЬ2-лимфоцитов. Лечение омализумабом снижает активацию и чувствительность тучных клеток, активацию эозинофилов и эо-зинофильную инфильтрацию [19]. В настоящее время эффективность и безопасность применения омализу-маба у больных хронической крапивницей подтверждена многочисленными клиническими исследованиями [20-28]. Результаты отечественного опыта применения омализумаба в лечении хронической крапивницы опубликованы в 2015 г. В работе Данилычева И.В. и соавт. [29] оценили эффективность и безопасность терапии омализумабом у 17 пациентов. Его применение привело к полному лечебному эффекту у 70,6% лиц, значительному - у 17,7%.
В нашем центре всем больным после установления формы крапивницы были даны рекомендации по устранению триггеров заболевания (если возможно) и назначена терапия. На выбор препарата влияли его безопасность и эффективность, клиническая картина и тяжесть заболевания. Использованные для лечения ХК лекарственные средства представлены в таблице.
Таблица
Терапия больных хронической крапивницей
Препараты Количество пациентов
неседативные Н1-антигистаминные препараты 24 (16%)
неседативные Н1-антигистаминные препараты - увеличение до 4-кратной дозы 62 (42°%)
неседативные Н1-антигистаминные препараты + антагонисты рецепторовлейкотриенов 40 (27%)
неседативные Н1-антигистаминные препараты + глюко-кортикостероиды 16 (11%)
омализумаб 6 (4%)
Большинство больных (84%) получали препараты второй и третьей ступеней терапии. У 11% пациентов отмечали обострение заболевания, им провели курс системных глюкокортикостероидов (ГКС). В клинику, в основном, поступали больные со значительной продолжительностью и высокой активностью крапивницы, лечение по месту жительства которых было неэффективным. Этим можно объяснить, что у большинства пациентов использовали препараты второй и третей ступеней. Назначение четырехкратных доз
антигистаминных препаратов второго поколения помогало контролировать заболевание у 42% лиц. Из препаратов третьей ступени применяли комбинацию антагонистов неседативных антигистаминных препаратов с антагонистами лейкотриеновых рецепторов и омализумаб.
В центре провели лечение омализумабом (300 мг подкожно) у 6 больных хронической спонтанной крапивницей (женщины в возрасте от 35 до 56 лет). У всех пациенток отмечали выраженный клинический эффект: у одной - в 1-е сутки, у 5 - 2-3 суток. В настоящее время лечение омализумабом продолжено, интервал между инъекциями составляет 4 недели. Все больные переносили препарат хорошо, нежелательных явлений ни в одном случае не наблюдали.
При поступлении активность крапивницы по шкале иАБ7 варьировала от 12 до 42 баллов, средний балл - 36. На фоне проводимой терапии через 2 недели ак-
тивность заболевания снизилась вдвое, средний балл по шкале иАБ7 составил 18.
выводы
В Санкт-Петербурге хронической крапивницей болеют преимущественно женщины (83%), средний возраст - 37 лет.
Наиболее распространенная сопутствующая патология - заболевания ЖКТ (60%) и аутоиммунный ти-реоидит (36%).
Самая распространенная форма - хроническая спонтанная крапивница выявлена у 72% больных, физическая - у 19%, холинергическая - у 7%, аллергическая - у 2%.
Продолжительность хронической крапивницы более 5 лет отмечали у 52% пациентов.
Омализумаб - эффективное и безопасное средство для лечения хронической крапивницы, рефрактерной к применению антигистаминных препаратов.
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Аллергология. Федеральные клинические рекомендации/ Под ред. Р. М. Хаитова, Н.И. Ильиной. - М.: Фармарус Принт Медиа, 2014. - 126 с.
2. Alan L., Schocket M.D. Chroninc urticaria: pathophysiology and etiology, or what and why// Allergy and Asthma Proceedings. - 2006. - Vol. 27, №2. - Р. 90-95.
3. Maurer M., Weller K., Bindslev-Jensen C., et al. Unmet clinical needs in chronic spontaneous urticaria. GA2LEN task force report // Allergy. - 2011. - Vol. 66. - Р. 317-330.
4. Российский национальный согласительный документ «Крапивница и ангиоотек». Рекомендации для практических врачей/ Под ред. И.С. Гущина, Н.И.Ильиной. - М.: Фармарус Принт Медиа, 2007. - 128 с.
5. Silvares M.R.C., et al. Sociodemographic and clinical characteristics, causal factors and evolution of a group of patients with chronic urticaria-angioedema// San Paulo Med. J. - 2007. - Vol. 125. - Р. 11-12, 24.
6. Kulthanan K., Jiamton S., Thumpimukvatana N., Pinkaew S. Chronic idiopathic urticaria: prevalence and clinical course// J. Dermatol. - 2007. - Vol. 34. - Р. 294-301.
7. Maurer M., Ortonne J., Zuberbier T. Chronic urticaria: a patient survey on quality-of-life, treatment usage and doctor patient relation// Allergy. - 2009. - Vol. 64. - Р. 581-8.
8. Mynek A., Magerl M., Hanna M., et al. The German version of the chronic urticaria quality-of-life questionnaire: factor analysis, validation, and initial clinical findings// Allergy. - 2009. - Vol. 64. - Р. 927-36.
9. Staubach P., Eckhardt-Henn A., Dechene M., et al. Quality of life in patients with chronic urticaria is differentially impaired and determined by psychiatric comorbidity//Br. J. Dermatol. - 2006. - Vol. 154. - Р.294-8.
10. Balp M., Vietri J., Tian H., Isherwood G. The Impact of Chronic Urticaria from the Patient's Perspective: A Survey in Five European Countries. - Springer, 2015. DOI 10.1007/s40271-015-0145-9
11. Kaplan A.P. What the first 10 000 patients with chronic urticarial have taught me// J. Allergy Clin. Immunol. - 2009. - Vol. 123. - Р. 713-720.
12. Zuberbier T. Urticaria: current opinios about etiology, diagnosis and therapy// Acta. Dermatol. Venerol. - 2007. - Vol. 87. - Р. 196-205.
13. Buhner S. Pseudoallergic reactions in chronic urticaria are associated with alterea gastroduodenal permeability// J. Allergy. -2005. - Vol. 59. - Р. 1118-1123.
14. O Donnell B.F. Thyroid autoimmunity in chronic urticaria// British J. of Dermatology. - 2005. - Vol. 153. - Р. 331-335.
15. Zuberbier T., Aberer W., Asero R., et al. The EAACI/GA2LEN/EDF/WAO Guideline for the definition, classification, diagnosis, and management of urticaria: the 2013 revision and update// Allergy. - 2014. - Vol. 69. - P. 868-87.
16. Khan D.A. Chronic urticaria: Diagnosis and management// Allergy and Asthma proceedings. - 2008. - Vol. 29, №5. - P. 439-46.
17. Shankar T., Petrov A. Omalizumab and hypersensitivity reactions// Curr. Opinion in Allergy and Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 13. - P. 19-24.
18. Holgate S., Casale T., Wenzel S., et al. The anti-inflammatory effects of omalizumab confirm the central role of IgE in allergic inflammation// J. Allergy Clin. Immunol. - 2005. - Vol. 115. - P. 459-465.
19. Holgate S., Smith N., Massanari M., et al. Effects of omalizumab on markers of inflammation in patients with allergic asthma// Allergy. - 2009. - Vol. 64. - P. 1728-1736.
20. Spector S.L., Tan R.A. Effect of omalizumabon patients with chronic urticaria// Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2007. - Vol. 99. - P. 190-340.
21. Kaplan A.P., Joseph K., Maykut R.J. et al. Treatment of chronic autoimmune urticaria with omalizumab// J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 122. - P. 569-573.
22. Gober L.M., Sterba P.M., Eckman J.A., Saini S.S. Effect of аnti-IgE (omalizumab) in chronic idiopathic urticaria (CIU) patients// J. Allergy Clin. Immunol. - 2008. - Vol. 121. - P. 147.
23. Magerl M., Staubach P., Altrichter S., et al. Effective treatment of therapy resistant chronic spontaneous urticaria with omalizumab// J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 126. - P. 665-666.
24. Groffik A., Mitzel-Kaoukhov H., Magerl M., et al. Omalizumab: an effective and safe treatment of therapy-resistant chronic spontaneous urticaria // Allergy. - 2011. - Vol. 66. - P. 303-305.
25. Maurer M., Rosen К.Е., Hsieh H.J., et al. Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria// N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 368. - P. 924-935.
26. Kaplan A., Ledford D., Ashby M., et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaenous urticaria despite standard combination therapy// J. Allergy Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 132. - P. 101-109.
27. Rosen K., Maurer M., Hsieh H., et al. Response to: 'Omalizumab for the treatment of chronic idiopathic or spontaneous urticaria: a critical appraisal' // Br. J. Dermatol. - 2014. - Vol. 171, №1. - P. 15-16, 27.
28. Kaplan A., Ledford D., Ashby M., et al. Omalizumab in patients with symptomatic chronic idiopathic/spontaneous urticaria despite standard combination therapy // J. Allergy Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 132, №1. - P. 101-109.
29. Данилычева И.В., Елисютина О.Г., Ильина Н.И и соавт. Отечественный опыт лечения омализумабом пациентов с хронической крапивницей// Росс. аллергологический журнал. - 2015. - №3. - С. 13-18.
Поступила в редакцию журнала 18.04.2016
Рецензент: Т.В. Медведева
