CC BY
90
© Коллектив авторов, 2008
Н.В. Болотова, Н.Ю. Райгородская, Е.Г. Дронова, Л.Н. Седова ПРИЧИНЫ ЗАДЕРЖКИ ПОЛОВОГО РАЗВИТИЯ МАЛЬЧИКОВ
Кафедра пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии (зав. проф. Н.В. Болотова) ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет Росздрава, отдел детской уроандрологии НИИ фундаментальной и клинической уронефрологии СГМУ (дир. член-корр. РАМН, проф. П.В. Глыбочко),
г. Саратов, РФ
В статье представлены результаты обследования 47 мальчиков 14—16 лет с задержкой полового развития (ЗПР). По совокупности клинических особенностей все дети разделены на 3 группы: 1-я группа — 20 мальчиков с задержкой роста и ЗПР; 2-я группа — 12 мальчиков с ЗПР на фоне крипторхизма в анамнезе; 3-я группа — 15 мальчиков, имеющие ЗПР в сочетании с избыточной массой тела. Обследование включало оценку физического развития и пубертата, исследование половых гормонов в сыворотке крови, проведение стимуляционного теста с диферелином. В 1-й группе установлена конституциональная форма ЗПР у 95% мальчиков, во 2-й группе — парциальная форма гипогонадотропного гипогонадизма у 41,6% детей, в 3-й группе констатирован дисгормоногенез и задержка пубертата на фоне ожирения. Выявлены корреляционные взаимосвязи клинических и гормональных показателей, характеризующие причину ЗПР.
Ключевые слова: пубертат, мальчики, задержка полового развития, гонадотропины, тестостерон.
Results of examination of 47 boys aged 4—16 years with delayed sexual development (DSD) are presented. AH the patients were divided into 3 groups in dependence of clinical peculiarities: 1st group - 20 patients with growth delay and DSD, 2nd group - 12 patients with DSD and history of cryptorchism, 3rd group - 15 patients with DSD and excessive body weight. Examination included estimation of physical development and of puber-
Контактная информация:
Болотова Нина Викторовна - д.м.н., проф., зав. каф. пропедевтики детских болезней, детской эндокринологии и диабетологии ГОУ ВПО Саратовский государственный медицинский университет Росздрава Адрес: 410012 г. Саратов, ГСП ул. Б. Казачья, 112
Тел.: (+78452) 273-370, 511-532, факс: (+78452) 511-534, 511-617, E-mail: [email protected] Статья поступила 02.07.08, принята к печати 10.06.09
ty signs, determination of serum sex hormones, stimulating diferilin test. DSD was constitutional in 95% of patients in 1st group; 41,6% of patients in 2nd group had partial hypogonadotropic hypogonadism; dishormono-genesis and delayed puberty associated with obesity were diagnosed in patients of 3rd group. Examination detected correlation between clinical features of hormonal state which characterized DSD origin. Key words: puberty, boys, delayed sexual development, gonadotropins, sex steroids, testosterone.
В современных условиях изучение полового развития (ПР) подростков приобретает все большую актуальность и имеет серьезные социальные предпосылки, обусловленные прогрессивным ухудшением репродуктивного здоровья населения [1].
На протяжении многих лет большое количество исследований было посвящено изучению инфекционных факторов как одной из причин бесплодия. Патофизиологическим механизмам развития инфертильности не уделялось достаточного внимания. Исследования, проведенные в начале XXI века, привели к переосмыслению этиологии репродуктивных нарушений. Так, А.В. Гуськов [2], изучая причины развития хронического простатита у молодых пациентов, показал, что у большинства из них имеются проявления нейроэндокринной дисфункции - нарушение взаимосвязей между тропными гормонами гипофиза и соответствующими гормонами периферических эндокринных желез. В работах [3, 4] на основании ретроспективного анализа показана роль дисфункции гипоталамо-гипофизарной системы в формировании нарушений сперматогенеза и мужской инфертильности. Многими исследователями доказана значимость метаболических нарушений, как причины гипого-надизма и бесплодия, что является чрезвычайно актуальной проблемой в условиях растущей распространенности ожирения и метаболического синдрома, снижения возраста манифестации метаболических расстройств [5]. Таким образом, сегодняшнее понимание функциональных нарушений репродуктивной системы основано на изучении эндокринных и метаболических расстройств, имеющих начало в детском и подростковом возрасте.
Одним из проявлений нарушений функции репродуктивной системы является задержка ПР (ЗПР) - отсутствие вторичных половых признаков у детей, достигших верхнего возрастного предела нормального пубертата [6]. Патологическими считаются также те ситуации, когда при своевременном старте пубертата отсутствует его прогрессирование и более 5 лет проходит от появления первых признаков полового созревания до полного развития гонад [7].
В течение последних лет вопрос о сроках начала пубертата вызывает широкую дискуссию. Недавние эпидемиологические исследования США показали, что возраст начала пубертата имеет тенденцию к акселерации [8]. Напротив, исследования, проведенные в различных странах Европы, опровергли это утверждение и заключили, что в последние десятилетия тенденция к раннему развитию пубертата остановилась. Средний срок начала пубертата у мальчиков в странах Западной
Европы составляет 12 лет [9]. Верхний возрастной предел соответствует 14 годам.
Очевидно, что ЗПР в любом ее проявлении является нарушением физиологии формирования репродуктивной системы. Проявления дисгормо-ногенеза при ЗПР разнообразны и обусловлены патогенетическим механизмом ее развития.
Дискуссию в литературе вызывает клинический подход к функциональным формам ЗПР. Их своевременная коррекция необходима для стимуляции роста, предотвращения психологической трансформации личности, улучшения репродуктивного потенциала подростков [7]. С другой стороны, особое значение для репродуктивного прогноза имеет раннее выявление врожденных нарушений половой системы, что требует проведения специализированного гормонального и генетического обследования [10].
Цель настоящей работы: на основании изучения клинического, метаболического и гормонального статуса детей с ЗПР, определить основные патогенетические механизмы ее развития.
Материалы и методы исследования
В исследовании приняли участие 47 мальчиков в возрасте 14-16 лет, обратившиеся в детский эндокринологический стационар по поводу ЗПР.
С целью изучения патогенетических механизмов ЗПР пациенты были разделены на 3 группы: 1-ю группу составили 20 детей, имеющие задержку роста и ЗПР; 2-ю группу составили 12 пациентов, у которых ЗПР наблюдалась на фоне врожденной патологии половой системы в виде одностороннего крип-торхизма - у 6 детей, двустороннего крипторхизма -у 6 детей; 3-ю группу составили 15 детей, имеющие ЗПР на фоне избыточной массы тела, ожирения.
Обследование пациентов проводилось по единому алгоритму и включало анализ анамнестических данных, антропометрию: измерение роста, веса, роста сидя, длины ноги, размаха рук, ширины плеч, на основании которых проводили оценку физического развития (ФР) и пропорциональности телосложения с определением типа пропорции тела. Долихоморфный тип был констатирован при SDS длины ноги +2 и более, преобладании размаха рук относительно роста, при ширине плеч менее 21,5% относительно общей длины тела [11]. Брахиморфный тип пропорции тела был констатирован при SDS длины ноги менее -2, ширине плеч более 22,7% от общей длины тела. Мезоморфный тип пропорций тела установлен при SDS роста сидя, длины ноги от -2 до +2, ширине плеч 21,5-22,6% от общей длины тела. Для оценки избытка или дефицита массы тела рассчитывали индекс массы тела (ИМТ), определяли SDS ИМТ, со-
ответствующий возрасту и полу. Оценку артериального давления (АД) проводили по критериям NHBPEP, 1996. Артериальную гипертензию (АГ) диагностировали при значениях систолического АД (САД) и/или диастоличес-кого АД (ДАД) более 95-го перцентиля, артериальная гипо-тензия - при значениях АД менее 10-го перцентиля. Оценку ПР проводили на основании визуального осмотра и ор-хиометрии с помощью шкалы Таннера.
Гормональное обследование включало определение в сыворотке крови лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолли-кулостимулирующего гормона (ФСГ), тестостерона (ТС) методом иммуноферментного анализа при помощи тест-наборов для ИФА фирмы BioRad, Германия; проведение сти-муляционной пробы с диферелином 0,1 мг с целью определения функциональной активности гонадотрофов.
Инструментальное обследование включало определение костного возраста по рентгенограмме кистей, эхографию щитовидной железы, гонад, а также доппле-рометрию гонад при помощи аппарата Medison SA 9900, Южная Корея с использованием линейного датчика Prime 5-12 МГц
Статистический анализ данных проведен с использованием методов описательной статистики для количественных данных в зависимости от вида их распределения, методов параметрического (t-критерий Стьюдента) и непараметрического (метод Спирмена) анализа при оценке двух групп, содержащих количественные признаки.
Результаты и их обсуждение
Все мальчики обратились в стационар в связи с отсутствием вторичных половых признаков. Помимо ЗПР, для пациентов 1-й и 2-й групп было характерно отставание в росте - 62%, периодические головные боли - 44%, обморочные состояния, сопровождающиеся нестабильными показателями АД, - 16,6%. Наиболее частыми жалобами пациентов 3-й группы были избыточная масса тела -у 100%, головная боль - у 75%, повышение АД -у 50% мальчиков.
При изучении данных анамнеза патология антенатального периода была обнаружена с высокой частотой во всех трех группах: у 60% матерей во время беременности отмечалась хроническая внутриутробная гипоксия плода, у 33% - гестоз, 13%
матерей перенесли инфекционное заболевание в 1-11 триместре беременности. В постнатальном периоде 17,4% детей наблюдались по поводу перенесенной травмы шейного отдела позвоночника, по поводу ишемического поражения головного мозга - 21,7%, внутричерепной гипертензии - 30,4% детей.
При оценке ФР все дети 1-й группы имели показатели роста ниже средних значений: лишь у 15% пациентов SDS роста соответствовало диапазону от -1,4 до -2, у подавляющего большинства мальчиков (85%) установлена задержка ФР - SDS роста <-2 (рис. 1а). Медиана SDS роста в 1-й группе детей составила -2,36. Наряду с задержкой роста (ЗР), отмечалось отставание костного возраста в среднем на 2,8±0,7 года. Дефицит массы тела (МТ) имели 36,4% детей (рис. 1б). Долихоморфный тип пропорций тела установлен у 16,6% мальчиков данной группы, 83,4% мальчиков имели пропорциональное (мезоморфное) телосложение.
Во 2-й группе ЗР установлена у 43,3% мальчиков, средние показатели ФР имели 57,7%. Медиана SDS роста в данной группе детей составила -0,36 (рис. 2а), однако так же как и в 1-й группе отмечалось отставание костного возраста в среднем на 2,1±0,6 года. 2 мальчиков (16,7%) имели избыток МТ, установленный на основании значений ИМТ соответствующих 23,7 и 24,2 кг/м2 (SDS>+2) соответственно (рис. 2б). Долихоморфный тип пропорций тела установлен у 6 (50%) детей, брахиморфный - у 2 (16,6%), мезоморфный - у 4 (33,4%) детей.
В 3-й группе подавляющее большинство мальчиков (85,7%) имели средние показатели ФР, отставание в росте отмечалось лишь у 14,3% детей (рис. 3а), отставание костного возраста - не более чем на 1 год относительно паспортного. Ожирение установлено у всех детей на основании показателей ИМТ, превышающих верхний предел нормальных значений для данного пола и возраста (SDS ИМТ>+2) (рис. 3б). В данной группе преобладал брахиморфный тип пропорций тела (60%), мезоморфное телосложение имели 40% мальчиков.
При осмотре детей во всех группах обращала на себя внимание патология костной системы. Нарушение осанки, сколиоз, деформации грудной клетки
ш 0 Q 0 S
-2 -4
10 15 ♦ 20
*: ♦ *
26 24
/м2 22 £ 20
Н 18 М ИМ16
14
12
10 б
15
4
2
Рис. 1. Распределение показателей SDS роста (а) и ИМТ (б) у пациентов 1-й группы.
02
@ о
-2
-4
5 10 15»
♦ ♦
♦ ♦ ♦
20
26 -24
2 22" £ 20"
Н 18-М
И16 14 12
10 б
15
20
4
2
Рис. 2. Распределение показателей SDS роста (а) и ИМТ (б) у пациентов 2-й группы.
02
О 0
02
-2
-4
♦♦ ♦ ♦
♦ *5 10* ♦ 15
20
26 24 22 20
Т, 18
16 14 12
-9-
• •
10 б
15
20
4
2
Рис. 3. Распределение показателей SDS роста (а) и ИМТ (б) у пациентов 3-й группы.
были выявлены у 48% детей, снижение мышечного тонуса отмечалось у 34% детей. Повышение АД выше 95-го перцентиля по критериям МНВРЕР (1996) было зафиксировано у 26,6% детей, составляющих 3-ю группу. Таким образом, АГ диагностирована у детей на фоне ожирения, метаболического синдрома. У 15 мальчиков 1-й и 2-й групп констатирована АГ, что составило 32% от общего числа пациентов. Нормальные показатели АД, соответствующие 50-75-му перцентилю для данного возраста, имели 50% детей.
На основании данных клинического, эхогра-фического и гормонального исследований мы провели функциональную оценку половой системы мальчиков.
В 1-й группе детей вторичные половые признаки отсутствовали у всех пациентов, объем тести-кул был менее 4 мл у 16 мальчиков (80 %) и более 4 мл - у 4 (20%). Средний объем гонад, по данным орхиометрии, составил 4,2±1,1 мл, по данным ультразвукового исследования - 2,1±0,8 мл, во всех случаях гонады имели среднюю эхоплот-ность, однородную эхографическую структуру, однако показатели магистрального и тканевого кровотока (Уш - средняя скорость кровотока, Р1 -пульсационный индекс) были существенно ниже физиологических значений для данного возраста. При проведении гормонального исследования в
данной группе детей низкие показатели ЛГ, ФСГ и ТС (1,1±0,24 мМЕ/мл, 1,3±0,6 мМЕ/мл и 2,5±1,2 нмоль/л соответственно) зафиксированы у 11 мальчиков (55%), у остальных детей уровень половых гормонов соответствовал началу полового созревания - II стадия по Таннеру: базальные уровни ЛГ - 1,81±0,76 мМЕ/мл, ФСГ - 2,98±1,1 мМЕ/мл при уровне ТС 7,3±0,7 нмоль/л. Проведение пробы с аналогом ГН-РГ показало наличие отрицательного ответа лишь у одного ребенка, у 19 детей (95%) уровень сывороточного ЛГ в ответ на введение диферелина был более 10 мЕд/л.
Во 2-й группе детей вторичные половые признаки также отсутствовали у всех пациентов, объем гонад, по данным орхиометрии, составил в среднем 4,0±1,54 мл, однако по данным ультразвукового исследования был существенно меньше - 1,16±0,35 мл и отличался от соответствующего среднего объема гонад пациентов 1-й группы (р1=0,034). Тестикуляр-ный кровоток по показателям Уш, Р1 был значительно снижен у всех пациентов, у 3 мальчиков не определялся. Гормональное обследование детей данной группы показало низкие базальные значения гона-дотропинов (ЛГ - 0,85±0,35 мЕд/л, ФСГ - 1,05±0,5 мМЕ/мл) и ТС (1,9±0,45 нмоль/л). Ответ ЛГ на введение аналога ГН-РГ был положительным у 7 пациентов, у 5 мальчиков с крипторхизмом в анамнезе
Таблица
Корреляционный анализ показателей ФР и пубертата мальчиков с ЗПР
г - коэс фициент корреляции Спирмена
Параметры 1-я группа 2 -я группа 3-я группа
рост SDS роста ИМТ рост SDS роста ИМТ рост SDS роста ИМТ
Объем гонад 0,5 0,43 0,44 -0,36 -0,03 0,4 -0,16 0,16 -0,25
(орхиометрия) р<0,05 р<0,05 р=0,05 р<0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,05
Объем гонад 0,79 0,85 0,74 -0,3 -0,23 0,21 -0,17 -0,46 -0,28
(эхография) р<0,001 р=0,0002 р=0,02 р<0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р<0,05
ЛГ базальный 0,33 0,34 0,34 0,01 0,04 -0,11 -0,2 0,29 0,8
р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,5 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р=0,02
ФСГ базальный 0,3 0,27 0,07 0,05 -0,07 -0,2 -0,54 0,6 -0,47
р=0,15 р>0,05 р>0,5 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,5 р>0,05
ЛГ 0,44 0,76 0,54 -0,2 -0,12 0,16 0,18 0,09 0,86
стимулированный р<0,01 р<0,01 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,5 р>0,05 р>0,5 р=0,001
ТС 0,85 0,56 0,37 -0,5 -0,35 -0,12 0,36 -0,3 -0,57
р<0,01 р<0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р>0,05 р=0,007
был близок к нижней границе физиологической нормы (7,9-10,4 мМЕ/мл). Подобный ответ гонадотро-фов на стимуляцию был расценен как парциальный дефицит выброса ЛГ.
В 3-й группе детей при регистрации вторичных половых признаков выявлено адренархе, соответствующее стадии Р2-3 по Таннеру у 6 мальчиков (40%). Гинекомастия обнаружена у 8 (53,3%) детей. Объем гонад колебался 2,5-5 мл и в среднем, по данным орхиометрии, составил 4,85±1,4 мл, по данным ультразвукового исследования - 1,35±0,5 мл. Кровоток гонад отсутствовал у 40% мальчиков этой группы, у остальных 60% показатели магистрального и тканевого кровотока гонад были существенно снижены. Уровень гонадотропинов и ТС практически не отличался от предыдущей группы и составил: ЛГ -1,06±0,4 мМЕ/мл (р>0,05); ФСГ - 2,2±0,7 мМЕ/мл; ТС - 1,9±0,4 нмоль/л (р>0,05). Ответ ЛГ на экзогенную стимуляцию ЛГ-РГ составил в среднем 16,4±5,1 мМЕ/мл. При гормональном обследовании детей 3-й группы зафиксирован также избыточный уровень эстрадиола - 52,2±14,6 пг/мл у 69,2% мальчиков.
Проведен корреляционный анализ, позволяющий выявить взаимосвязь между клиническими особенностями пациентов с ЗПР и параметрами, характеризующими начало пубертата: объемом гонад, уровнем ЛГ, ТС (см. таблицу).
В 1-й группе детей обнаружены статистически значимые положительные корреляции между показателями роста, SDS роста мальчиков и объемом гонад; наиболее сильные корреляционные взаимосвязи установлены между SDS роста и эхографи-ческим объемом гонад (г=0,85; р=0,0002). Выявлены средней силы положительные корреляции SDS роста с уровнем сывороточного ТС (г=+0,56; р<0,05) и уровнем ЛГ на фоне стимуляционной пробы с диферелином (г=0,76; р<0,01). Корреляции SDS роста с базальными значениями ЛГ и ФСГ оказались статистически недостоверны (г=0,34;
р>0,05 и г=0,27; р>0,05 соответственно). Описанное в данной группе взаимодействие клинико-гор-мональных показателей является закономерным для физиологических пубертатных изменений.
При проведении корреляционного анализа во 2-й группе детей никакой взаимосвязи параметров ФР с клиническими и гормональными показателями полового созревания не было обнаружено, что подтвердило отсутствие физиологической пубертатной перестройки эндокринной системы.
В 3-й группе мальчиков статистически значимых взаимосвязей между показателями роста и пубертата также не установлено. Однако обращало на себя внимание наличие значительных положительных корреляций между ИМТ и уровнем ЛГ, как ба-зальным (г=0,8; р=0,02), так и стимулированным (г=0,86; р=0,001), при этом установлена отрицательная корреляционная связь ИМТ с уровнем ТС (г=-0,57; р=0,007). Полученные данные отражают безусловное влияние избыточной МТ на функцию гипоталамо-гипофизарной системы. Противоречивые корреляционные взаимосвязи, не соответствующие физиологическим клинико-гормональным изменениям периода полового созревания, характеризуют нарушение функционального взаимодействия гонадотрофов и половых желез у детей с ожирением.
Заключение
Таким образом, совокупность клинических и гормональных данных (задержка ФР при мезоморфном типе телосложения, наличие пубертатного выброса ЛГ в ответ на введение аналога ЛГ-РГ, положительная корреляционная связь между показателями ФР и пубертата) позволила констатировать конституциональную форму ЗПР у подавляющего большинства (95%) мальчиков 1-й группы.
Клинико-гормональная характеристика пациентов 2-й группы, включающая гипоплазию и гипотрофию гонад, отсутствие физиологических пу-
бертатных взаимосвязей ФР и ПР, частичное нарушение функции гонадотрофов позволила установить парциальную форму гипогонадотропного ги-погонадизма у 41,6% мальчиков с крипторхизмом.
Сочетание ожирения с такими клиническими проявлениями, как инвертированный пубертат, гинекомастия, гипотрофия гонад, явились проявлением дисгормоногенеза у мальчиков 3-й группы.
Данное исследование иллюстрирует необходимость дифференцированного подхода к обследованию и лечению пациентов с ЗПР. Выделение основных клинических синдромов, сопутствующих патологии полового развития, позволило отнести пациентов к одной из трех групп, составить алгоритм диагностики и лечения, определяющийся причиной ЗПР.
ЛИТЕРАТУРА
1. Окулов А.Б., Казанская И.В., Тарусин Д.И. Педиатрическая уроандрология в системе профессионального медицинского непрерывного образования. Андрология и генитальная хирургия. 2005; 3: 55-58.
2. Гуськов А.Р. Роль субклинического гипопитуитаризма в патогенезе хронического простатита. Врач. сословие. 2006; 5-6: 53-63.
3. Кирьянов А.В., Калинченко С.Ю. Задержка полового развития у мальчиков. Андрология и генитальная хирургия. 2003; 2: 20-29.
4. Кирпатовский И.Д., Кирьянов А.В. Особенности мужской инфертильности при задержке полового развития. Урология. 2007; 4: 59-63.
5. Дедов И.И., Мельниченко ГА., Чеботникова Т.В. и др. Ожирение и половое развитие: эпидемиологическое исследование детей и подростков Московского региона. Ожирение и метаболизм. 2006; 3: 14-20.
6. Дедов И.И., Семичева ТВ., Петеркова ВА. Половое развитие детей: норма и патология. М.: Колор Ит Студио, 2002.
7. Jesus Pozo, Jesus Argente. Ascertainment and Treatment of Delayed Puberty. Hormone Research. 2003; 60 (3): 35-48.
8. Herman-Giddens ME, Wang L, Koch G. Secondary sexual characteristics in boys: Estimates from the National Health and Nutrition Examination Survey III. Arch. Pediatr. 2001; 155: 1022-1028.
9. De Muinck Keizer-Schrama SM, Mul D. Trends in pubertal development in Europe. Hum. Reprod. Update. 2001; 7: 287-291.
10. Oliveira LM, Seminara SB, Beranova M et al. The importance of autosomal genes in Kallmann syndrome: Genotype-pheno-type correlation and neuroendocrine characteristics. J. Clin. Endocrinol Metab. 2001; 86: 1532-1538.
11. Прокопьев НЯ, Орлов СА., Койносов П.Г. и др. Формирование пропорций тела у детей разных соматических типов. М., 1999: 47.
© Коллектив авторов, 2008
