CC BY
66DOI: 10.26442/24138460.2018.4.180114
Причины трансплантации печени у детей. Трансплантация печени как эффективный метод лечения синдрома Кароли (клинический случай)
С.А.Лоскутова^1, Т.В.Белоусова1, А.Б.Никулина1, И.Г.Гринберг2
1ФГБОУ Во «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздрава России. 630091, Россия, Новосибирск, ул. Красный пр-т, д. 52;
2ГБУЗ Новосибирской области «Государственная Новосибирская областная клиническая больница».
630087, Россия, Новосибирск, ул. Немировича-Данченко, д. 130
ика7окЬ@уапйех.ги
В статье представлена структура нозологических форм и состояний, которые привели к необходимости проведения трансплантации печени у детей, наблюдаемых на территории Новосибирской области. Более подробно дана информация о редком наследственном заболевании - болезни Кароли как одной из причин фиброза (цирроза) печени у детей. Описан клинический случай проведения трансплантации сектора печени ребенку как эффективный метод лечения болезни/синдрома Кароли. ключевые слова: дети, трансплантация печени, болезнь/синдром Кароли.
для цитирования: Лоскутова С.А., Белоусова Т.В., Никулина А.Б., Гринберг И.Г. Причины трансплантации печени у детей. Трансплантация печени как эффективный метод лечения синдрома Кароли (клинический случай). Педиатрия (Прил. к журн. Consilium Medicum). 2018; 4: 56-58. DOI: 10.26442/24138460.2018.4.180114
Case Reports
Causes of liver transplantation in children. Liver transplantation as effective Caroli syndrome treatment method (clinical case)
S.A.Loskutova^1, T.V.Belousova1, A.B.Nikulina1, I.G.Grinberg2
1Novosibirsk State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 630091, Russian Federation, Novosibirsk, ul. Krasnyi pr-t, d. 52;
2State Novosibirsk Regional Clinical Hospital. 630087, Russian Federation, Novosibirsk, ul. Nemirovicha-Danchenko, d. 130 ekafokb@yandex.ru
Abstract
The article presents the structure of nosological forms and conditions that led to the need for liver transplantation in children observed in Novosibirsk region. More information is given on the rare hereditary disease - Caroli's disease as one of the causes of liver fibrosis (cirrhosis) in children. A clinical case of liver sector transplantation to a child is described as an effective treatment for Caroli disease/syndrome. Key words: children, liver transplantation, Caroli disease/syndrome.
For citation: Loskutova S.A., Belousova T.V., Nikulina A.B., Grinberg I.G. Causes of liver transplantation in children. Liver transplantation as effective Caroli syndrome treatment method (clinical case). Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 4: 56-58. DOI: 10.26442/24138460.2018.4.180114
Трансплантация печени (ТП) вне зависимости от возраста является наиболее эффективным и часто единственным методом терапии пациентов в терминальной стадии хронических болезней печени, осложненных развитием печеночной недостаточности. Первые успешные ТП в мире от трупного донора были выполнены в Университете Колорадо (Денвер, США) в 1963 г. бригадой хирургов под руководством профессора T.Starzl. Несмотря на то что первый пациент умер от интраоперационного кровотечения, а двое других от других осложнений через 22 и 75 дней после операции, данное событие считается революционным в оказании помощи больным с хроническими заболеваниями печени. Причиной первой в мире ТП ребенку явилась билиарная атрезия, а донором стал другой ребенок, умерший во время операции на сердце. Первая ТП в Европе была выполнена в 1968 г. Sir Roy Calne, реципиентом также был ребенок, страдавший билиарной атрезией (вновь с летальным исходом). Первую же успешную ТП в Европе провел в 1971 г. J.Otte 17-месячному ребенку, причиной трансплантации послужила также билиарная атрезия [1]. В России первая ТП ребенку выполнена в 1997 г. в ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И.Шумакова» [2].
В Новосибирской области ТП ребенку (девочке 8 лет) впервые проведена в 2014 г. в ГБУЗ НСО ГНОКБ от родственного донора (матери) в связи с развитием у пациентки острой печеночной недостаточности по неустановленной причине.
В целом за период с 2007 по 2018 г. в разных федеральных медицинских организациях нашей страны, зарубежных клиниках, а в последние годы преимущественно в ГБУЗ НСО ГНОКБ детям, проживающим на территории Новосибирской области, было выполнено 23 ТП, из них 12 мальчикам и 11 девочкам. Средний возраст больных к моменту проведения ТП составил 24±9 мес, при этом 14 (60,9%) пациентам ТП выполнена в возрасте до года жизни (минимальный возраст ТП составил 4 мес жизни, при достижении массы тела ребенка более 5 кг), 2 (8,7%) больным в возрасте от года до 2 лет, одному - в возрасте 6 лет и 6 (26,1%) - в возрасте 8-11 лет. Поводом для проведения ТП у всех пациентов был фиброз (цирроз) печени: в 9 (39,1%) случаях в исходе билиарной атрезии, 4 (17,4%) -вследствие цитомегаловирусного (ЦМВ)-гепатита, 4 (17,4%) - болезни Кароли (БК), 3 (13%) - криптоген-ного цирроза, по одному случаю вследствие острого вирусного гепатита неуточненной этиологии, синдрома Криглера-Найяра 2-го типа, поликистозной бо-
S.A.Loskutova et al. /Pediatrics (Suppl. Consilium Medicum). 2018; 4:56-58.
лезни почек с врожденным фиброзом печени. Трансплантация от родственного донора выполнена в 21 (91,3%) случае, от трупного донора - 2 (8,7%) больным, в том числе одному из пациентов ТП проведена методом split-трансплантации и двоим детям выполнен комплекс - трансплантация «печень + почка».
Из всех представленных историй ТП в 9 (39,1%) случаях была выполнена на базе ФГБУ «Федеральный научный центр трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И.Шумакова», большинство же оперативных вмешательств - 13 (56,5%) - проведено в ГБУЗ НСО ГНОКБ, одна ТП выполнена в университетской клинике Сен-Люк (Cliniques Universitaires Saint-Luc), Бельгия.
За 10-летний период наблюдения за детьми с трансплантированной печенью было зарегистрировано 2 случая летальных исходов: у одного больного в возрасте 2,5 года, через 20 мес после трансплантации, развилось инфекционное осложнение на фоне нормальных функциональных «печеночных» показателей и у 7-летнего больного через 8 мес после родственной ТП - в результате рецидива исходного заболевания печени (первичный билиарный цирроз).
После ТП, проведенной по причине БК, в нашей клинике в настоящее время наблюдаются 4 ребенка. БК -это редкое наследственное заболевание, передающееся по аутосомно-рецессивному типу (мутация гена PKHD1) [3] и характеризующееся наличием врожденных сегментарных мешотчатых расширений внутри-печеночных желчных протоков (ВПЖП) без каких-либо других гистологических изменений в печени. Пе-нетрантность гена, определяющего развитие болезни, как и экспрессивность признаков заболеваний, относительно низка. Поражаются и левый и правый печеночные протоки, некоторые из их афферентных ветвей. В процесс могут вовлекаться протоки доли сегмента печени или все ВПЖП. Описано сочетание БК с поликистозным поражением почек [4]. Мешкообразное расширение протоков является предрасполагающим фактором застоя желчи, внутрипротокового холе-литиаза и обусловливает повторные атаки холангита, нередко осложняющегося абсцедированием и септицемией. По данным Longmire и Tompkins, это заболевание было хорошо известно уже в начале XX в. Англичане Vachell и Stevens описали его в 1906 г., но в то время на данное описание не было обращено внимание. Возможно, причина такой деликатной реакции на открытие заболевания была в заглавии статьи, которая называлась «Случай внутрипеченочного камня». J^raU и соавт. в 1954 г. опубликовали 2 статьи, в которых описали кистозное расширение внутрипеченочных протоков, включая клинические и патоморфологические аспекты. СагоН достаточно точно описал различие между этим заболеванием и поликистозом печени и доказал, что описанный им синдром относится к 5-му типу кистозного расширения желчных протоков по классификации кист желчных протоков, предложенной Тодани (Todani) и типу F по классификации, предложенной Мияно (Miyno) [5]. С тех пор это заболевание называют БК и именно под этим названием оно встречается в международной медицинской литературе. В настоящее время помимо БК выделяется синдром Ка-роли (сочетание врожденного расширения ВПЖП с перипортальным фиброзом). Распространенность заболевания, по данным литературы, 1 случай на 1 млн человек, при этом БК чаще встречается среди жителей Европы, Средней Азии, Китая, Японии (более 30% сообщений о случаях этой болезни сделаны японскими авторами) [6].
БК в ряде случаев может быть диагностирована даже у плода в III триместре беременности на этапе развития протоковой пластины. Отсутствие мышечного слоя и коллагеновых волокон (из-за дефекта синтеза коллагена IV типа) в стенке желчных протоков, фиброз печени и перидуктальная эозинофильная инфильтра-
ция являются основой для стаза желчи, развития рецидивного холангита, механической желтухи, холангио-литиаза, а в дальнейшем абсцессов печени. Заболевание носит прогрессирующий характер и приводит к развитию вторичного билиарного цирроза, портальной гипертензии, амилоидоза, обструкции внепече-ночных желчных протоков. Частыми осложнениями являются абсцессы печени. Известно, что на фоне ки-стозных изменений внутрипеченочных протоков в 2-51% случаев наблюдений развивается рак желчных протоков (холангиокарцинома) [5].
Согласно клинико-морфологическим изменениям выделяют две основные формы БК. Первая, или истинная форма, характеризуется расширением только крупных ВПЖП, имеются сообщения о поражении только одной доли печени, чаще всего левой. Вторая форма, обычно известна как синдром Кароли, связана с поражением мелких желчных протоков, что сопровождается врожденным фиброзом печени и портальной ги-пертензией, при этом ВПЖП расширены минимально и располагаются вдоль портальных трактов. Считается, что подобная картина обусловлена пороком развития желчных протоков всех уровней, в том числе мелких междольковых протоков. При второй форме формирование камней и холангита происходит на более поздних стадиях болезни. Основными жалобами больных с БК являются спастические боли в правом подреберье, иногда иррадиирующие в область спины, лихорадка с ознобом, желтухой, снижением аппетита и похудением, гепатоспленомегалия. В случае незначительного расширения ВПЖП заболевание длительное время может протекать латентно. В период обострения отмечаются кожный зуд, болезненность и увеличение печени, повышение уровня билирубина, аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. У больных с локализацией кист в одной доле печени желтуха развивается нечасто, ее появление связано с выходом мелких конкрементов из кист в общий желчный проток. Камни ВПЖП встречаются в 34,1% случаев при БК, в желчном пузыре и вне-печеночных желчных протоках - в 21% наблюдений. Доказано, что у некоторых пациентов БК может трансформироваться в холангиокарциному. Так, по данным медицинской литературы, в 7% случаев при БК выявляется аденокарцинома печени [7].
Установлено, что наиболее информативными методами диагностики этого заболевания считаются ультразвуковое исследование (УЗИ), ядерно-магнитная резонансная томография, мультиспиральная компьютерная томография и чрескожная холангиография [8]. При УЗИ печени обнаруживаются множественные уплотнения. Гистологически портальные тракты расширены из-за интенсивного разрастания фиброзной ткани. Паренхима не изменена, но рядом с портальными трактами могут наблюдаться участки фиброзной ткани с мелкими желчными протоками. При контрастировании на фоне расширенных ВПЖП выявляются ветви vena portae (симптом «центрального пятна») [5].
Лечение БК зависит от локализации и распространенности патологического процесса. Первый приступ холангита обычно удается купировать антибактериальной, дезинтоксикационной и спазмолитической терапией [9]. Однако основным методом лечения БК у детей является ТП.
Клинический случай
Больная З., 2 года 11 мес, госпитализирована в клинику педиатрии ГБУЗ НСО ГНОКБ в октябре 2016 г. Мать ребенка отмечала с рождения увеличенный в объеме живот, эпизоды немотивированных лихорадок, периодически ахоличный стул. По поводу перечисленных жалоб проводилось обследование на амбулаторном этапе в возрасте 6 мес, которое выявило кистоз-ную дисплазию почек (по данным УЗИ забрюшинного пространства). В последующем девочка не обследовалась. При объективном обследовании на момент по-
Pediatrics. Consilium Medicum 2018 | NO. 4 57
ступления в клинику педиатрии обращали на себя внимание выраженная гепатомегалия (левая доля печени +7 см по среднеключичной линии), спленомегалия (край селезенки пальпировался в малом тазу), изменения в гемограмме в виде лейкопении, тромбоцитопе-нии, которые были расценены как проявления гипер-спленизма. В биохимическом анализе крови: уровень общего белка составил 65 г/л, аспартатаминотрансфе-разы - 75 ед/л, аланинаминотрансферазы - 82 ед/л, общего билирубина - 20 мкмоль/л, мочевины -4,3 ммоль/л, креатинина - 58 мкмоль/л, щелочной фосфатазы - 556 ед/л, у-глутамилтранспептидазы -36 ед/л, общего холестерина - 4,6 ммоль/л. Обращал на себя внимание повышенный уровень а-фетопро-теина (82 ед/мл при норме до 12 ед/мл). Физическое развитие (масса тела 15 кг, рост 92 см) и нервно-психическое развитие соответствовали возрасту. В процессе проведения дифференциальной диагностики исключались вирусные гепатиты В, С, ЦМВ, Эпштейна-Барр-ин-фекция, аутоиммунный гепатит, первичносклерозирую-щий холангит. С учетом возраста пациентки, увеличения паренхиматозных органов проводилось обследование на наследственные болезни обмена, в частности болезнь Нимана-Пика тип С, болезнь Гоше, мукополисаха-ридозы, гликогенозы, дефицит лизосомальной кислой липазы; болезнь Вильсона-Коновалова, дефицит а1-ан-титрипсина. По данным фиброгастродуоденоскопии выявлено варикозное расширение вен пищевода (ВРВП) 2 ст. По результатам ядерно-магнитной резонансной томографии, мультиспиральной компьютерной томографии зафиксировано расширение желчных протоков, что является критерием синдрома Кароли, множественные кисты почек с обеих сторон. По данным фиброэластометрии (Фиброскан) документирован фиброз печени F4 (полностью сформировавшийся цирроз печени по МЕТАУГО).
Проведенное комплексное обследование позволило сформулировать следующий клинический диагноз: синдром Кароли. Фиброз печени IV стадии. Синдром портальной гипертензии, ВРВП 2 ст. Гиперспленизм. Поликистоз почек, хроническая болезнь почек С1. Учитывая возраст ребенка, наличие синдрома Кароли, высокий уровень а-фетопротеина (показатель расценен как маркер высокого риска развития холангиокар-циномы), портальной гипертензии с ВРВП 2 ст., гипер-спленизма, фиброз печени IV стадии, определены показания для проведения родственной ТП как единственного метода лечения. Уже через один месяц от момента поступления в клинику от родственного донора (дяди) проведена ортотопическая трансплантация левого латерального сектора печени. По данным гистологического исследования удаленной печени пациентки подтвержден диагноз синдрома Кароли, имели место трансформация внутрипеченочных протоков V типа, врожденный фиброз печени.
На данный момент (2 года после ТП) у ребенка функция трансплантата удовлетворительная, самочувствие
не страдает, физическое развитие соответствует возрасту (масса тела 19 кг, рост 106 см). В динамике по данным фиброгастродуоденоскопии регрессируют симптомы, обусловленные синдромом портальной гипертензии, размеры селезенки уменьшились на 7 см, уровень лейкоцитов и тромбоцитов в гемограмме в пределах референсных значений, признаков холан-гита в послеоперационном периоде не отмечалось.
Таким образом, в структуре нозологических форм и состояний, приведших к необходимости проведения ТП у детей, наблюдаемых на территории Новосибирской области, лидирующее место занимают билиарная атрезия - 39,1% случаев выполненных ТП, а также синдром Кароли и перенесенный врожденный ЦМВ-гепа-тит в 17,4% случаев каждый.
Ранняя диагностика синдрома Кароли, своевременная трансплантация органа (сектора печени) и результаты 2-летнего наблюдения за пациенткой позволяют предположить возможность благоприятного исхода данного заболевания и прогноза для дальнейшей жизни.
Литература/References
1. Emre S, Umman V, Cimsit B, Rosencrants R. Current concepts in pediatric liver transplantation. Mount Sinai J Med 2012; 79: 199-213.
2. Хубутия М.Ш., Кабанова С.А История отечественной трансплантологии, приоритеты и особенности развития. Трансплантология. 2011; 1: 55-64. / Khubu-tiia M.Sh., Kabanova SA. Istoriia otechestvennoi transplantology prioritety i oso-bennosti razvitiia. Transplantologiia. 2011; 1: 55-64. [in Russian]
3. Ananthakrishnan AN, Saeian K. Caroli's disease: identification and treatment strategy. Cur Gastroenterol Rep 2007; 9 (2): 151-5.
4. Паномарев А.А., Федосеев А.В. Редкие хирургические заболевания печени и желчных протоков. М.: МДК, 1999. / Panomarev AA., Fedoseev A.V. Redkie khirur-gicheskie zabolevaniia pecheni i zhelchnykh protokov. M.: MDK, 1999. [in Russian]
5. Котовский А.Е., Дюжева Т.Г., Глебов К.Г., Петрова НА. Эндоскопическое транспапиллярное стентирование желчных протоков при болезни Кароли. Анналы хирургической гепатологии. 2010; 15 (4): 105-9. / Kotovskii A.E., Diuzheva T.G., Glebov K.G., Petrova N.A. Endoskopicheskoe transpapilliarnoe stentirovanie zhelc-hnykh protokov pri bolezni Karoli. Annaly khirurgicheskoi gepatologii. 2010; 15(4): 105-9. [in Russian]
6. Yasoshima M. Matrix proteins of basement membrane of intrahepatic bile ducts are degraded in congenital hepatic fibrosis and Caroli's disease. J Pathol 2009; 217 (3): 442-51.
7. Погромов А.П., Попова А.М., Маркова В.М., Стремоухов А.А. К вопросу о трудности диагностики болезни Кароли. Клин. медицина. 1999; 8: 47-9. / Pogro-mov A.P., Popova A.M., Markova V.M., Stremoukhov A.A. K voprosu o trudnosti diag-nostiki bolezni Karoli. Klin. meditsina. 1999; 8: 47-9. [in Russian]
8. Курбонов К.М., Даминова Н.М. Выбор методов лечения болезни Кароли. Анналы хирургической гепатологии. 2009; 14 (4): 39-42. / Kurbonov K.M., Dami-nova N.M. Vybor metodov lecheniia bolezni Karoli. Annaly khirurgicheskoi gepato-logii. 2009; 14 (4): 39-42. [in Russian]
9. Орлов П.Э., Козлова Н.М. Болезнь Кароли. Сиб. мед. журн. 2013; 3: 117-9. / Or-lov P.E., Kozlova N.M. Bolezn' Karoli. Sib. med. zhurn. 2013; 3: 117-9. [in Russian]
10. Valayannopoulos V, Malinova V, Honzik T et al. Sebelipase alfa over 52 weeks reduces serumtransaminases, liver volume and improvesserumlipids in patients with ly-sosomal acidlipase deficiency. J Hepatol, Deficiency. J Hepatol 2014; 61 (5): 1135-42.
сведения об авторах
лоскутова светлана Александровна - д-р мед. наук, доц., проф. каф. педиатрии и неонатологии ФГБОУ ВО НГМУ. E-mail: kafokb@yandex.ru Белоусова тамара владимировна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. педиатрии и неонатологии ФГБОУ ВО НГМУ. E-mail: belousovatv@ngs.ru никулина анна Байназаровна - ассистент каф. педиатрии и неонатологии ФГБОУ ВО НГМУ. E-mail: lyatyaska@mail.ru гринберг ирина геннадьевна - зав. отд-нием патологии новорожденных и раннего детского возраста ГБУЗ НСО ГНОКБ
