CC BY
50
¡и
АСТМА-ШКОЛА
Препараты моноклональных антител - помощь врачу в лечении пациентов с тяжелой бронхиальном астмой
М.Ю. Передельская1, Н.М. Ненашева2, Ю.А. Передельский3
1 К . м . н . , ассистент кафедры аллергологии и иммунологии терапевтического факультета ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва
2 Д . м .н., профессор, зав . кафедрой аллергологии и иммунологии терапевтического факультета ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" Минздрава России, Москва
3 Врач-рентгенолог, зав . рентгенологическим отделением ГАУЗ "Брянская городская больница № 4"
Препараты моноклональных антител (МАТ), или, как их еще более широко называют, генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), - это новое поколение лекарственных средств, направленных на взаимодействие с конкретной молекулой (чаще белковой природы) в организме пациента, непосредственно участвующей в развитии и хроническом течении тех или иных заболеваний. Препараты МАТ, несмотря на свой относительно короткий срок существования на фармацевтическом рынке (примерно с начала 90-х годов XX века), получили достаточное распространенение в клинической практике (рисунок), в том числе в аллергологии, где в первую очередь используются для лечения тяжелых случаев течения бронхиальной астмы (БА).
Генно-инженерные биологические препараты являются продуктом современных достижений генной инженерии, позволяющей создавать такие лекарства, действие которых нацелено на единственную молекулярную мишень в организме человека. Например, чтобы предотвратить патологически избыточное воспаление в дыхательных путях у пациентов, страдающих БА, используются ГИБП, блокирующие соответствующие воспалительные белки, напрямую связанные с патогенезом заболевания. Для пациента же терапия ГИБП выглядит как периодические подкожные или внутривенные инъекции, которые делаются через равный промежуток времени, для разных препаратов составляющий от 2 до 8 недель. В Российской Федерации для лечения больных БА зарегистрированы и применяются препараты 5 терапевтических
МАТ: омализумаб, бенрализумаб, меполизумаб, реслизумаб и дупилумаб.
Омализумаб - МАТ к иммуноглобулину Е (1дЕ), вызывающему активный выброс гистамина из тучных клеток, действие которого на дыхательные пути - основная причина симптомов БА. Меполизу-маб, реслизумаб и бенрализумаб воздействуют на другие иммунные клетки, которые участвуют в поддержании воспаления при БА в бронхах, - эозино-филы. Дупилумаб нацелен на рецепторы клеток, которые направляют воспалительные реакции по пути воспаления с привлечением эозинофилов, базофи-лов и тучных клеток. Таким образом, препараты МАТ при БА воздействуют на определенный тип воспаления, избыточная активность которого в бронхах является причиной заболевания и его симптомов (таблица).
Использование ГИБП в практике ведения пациентов с БА стало настоящей революцией в терапии ее тяжелой формы, позволив добиться ранее недостижимых результатов лечения у этой группы больных:
• снижения частоты обострений;
• сокращения числа обращений за неотложной медицинской помощью;
• уменьшения количества госпитализаций и их средней длительности;
• отказа или существенного уменьшения потребности в приеме пероральных и ингаляционных форм глюкокортикостероидов.
Терапия тяжелой БА препаратами МАТ приводит и к значительному улучшению качества жизни, которое связано с уменьшением выраженности симптомов,
ВО О
н
В* «
во о н
В* «
во о н
В* «
во о н
В* «
АСТМА-ШКОЛА
Основные характеристики препаратов МАТ у пациентов с БА
Название (путь введения) !Ьп МАТ Дата одобрения Молекулярная мишень Показания (характер БА)
Омализумаб (подкожный) Гуманизированное 20.06.2003 IgE Аллергия, течение среднетяжелое/тяжелое, возраст >6 лет
Меполизумаб (подкожный) Гуманизированное 04.11.2015 ИЛ- 5 Эозинофилия, тяжелое течение, возраст >6 лет
Реслизумаб (внутривенный) Гуманизированное 23.03.2016 ИЛ - 5 Эозинофилия, неконтролируемое течение, возраст >18 лет
Дупилумаб (подкожный) Полностью человеческое 28.03.2017 Рецепторы ИЛ - 4 и ИЛ -13 Эозинофилия, течение среднетяжелое/тяжелое, возраст >12 лет, зависимость от ПГКС
Бенрализумаб (подкожный) Гуманизированное 14.11.2017 Рецепторы ИЛ- 5 Эозинофилия, тяжелое течение, возраст >18 лет
Тезепелумаб (подкожный) Полностью человеческое 17.12.2021 См. в тексте Не одобрен в РФ
Обозначения: ИЛ — интерлейкин, ПГКС — пероральные глюкокортикостероиды.
улучшением функции легких и сокращением числа пропущенных школьных/рабочих дней по причине болезни. Применяемые при тяжелой БА ГИБП также используются в лечении других болезней со сходным патогенезом. Например, омализумаб может быть назначен пациентам с хронической спонтанной крапивницей, а дупилумаб - больным хроническим полипозным риносинуситом, тяжелым атопическим дерматитом или эозинофильным эзофагитом. Перечисленные выше МАТ могут быть использованы и при проведении аллергенспецифической иммунотерапии, которая назначается по показаниям пациентам, достигшим контроля симптомов БА.
Терапия ГИБП не только эффективна, но и безопасна. Несмотря на то что лекарственные молекулы нарабатываются "нечеловеческими" клетками живых организмов, такими как:
• Escherichia coli (кишечная палочка), Saccharomy-ces cerevisiae (винные дрожжи) - в случае генно-инженерного инсулина
или
• культурами клеток гибридом (продукт слияния лимфоцитов мыши и клеток миеломы человека) или эпителиальными клетками яичника Cricetulus griseus (китайский хомячок) - в случае препаратов на основе МАТ (см. рисунок).
Однако, во-первых, методами генной инженерии "очеловечиваются" (гуманизируются) гены клеток нечеловеческих организмов, с которых будет в дальнейшем получен интересующий белковый продукт, а, во-вторых, само лекарственное высокомолекулярное вещество очищается от примесей иных молекул жизнедеятельности клеток в несколько этапов с обязательным контролем чистоты получаемого продукта на каждом из них. В результате в организм пациента при терапии ГИБП не попадают ни сами чужеродные клетки, ни их нежелательные продукты жизнедеятельности, а только конструкт
лечебной молекулы, значительная часть которой к тому же аналогична человеческой и не будет вызывать значимого иммунного ответа (см. рисунок).
Тем не менее наличие продвинутых методов лечения БА не избавляет пациентов от стандартных мер терапии и контроля, таких как:
• выявление и прерывание контакта с причинными аллергенами - триггерами болезни при аллергии;
• ежедневные ингаляции (реже пероральный прием) препаратов, контролирующих течение;
• использование ингаляторов с бронходилататора-ми быстрого действия по потребности - при появлении/усугублении симптомов заболевания.
И только в случаях, когда выполнение описанного стандарта действий не приводит к желаемому уровню контроля симптомов (около 5-10% всех больных БА), применяются другие подходы к терапии заболевания, в том числе прием ГИБП. С этого момента становится возможным лечение неконтролируемой БА препаратами на основе МАТ, которые показаны пациентам со средней и тяжелой степенью тяжести болезни, у которых использование стандартных методов терапии недостаточно эффективно.
Перед назначением того или иного ГИБП при БА врач-специалист устанавливает фенотип болезни, требуется не только оценка клинической картины болезни (частота приступов, число обострений, потребность в пероральных глюкокортикостероидах), но и обязательный анализ крови с определением количества эозинофилов, содержания иммуноглобулина Е, как общего, так и специфического. Кроме того, может потребоваться дополнительный осмотр врачом-оториноларингологом для уточнения сопутствующих диагнозов (аллергический ринит и/или полипы околоносовых пазух). По результатам углубленного обследования пульмонолог или аллерголог-иммунолог определяет, какой именно ГИБП наиболее показан тому или иному пациенту.
Ш
АСТМА-ШКОЛА
Человеческая клетка
ДНК
человека
Белковый продукт гена ДНК человека
"Вырезание" гена из ДНК человека
"Рекомбинированная" бактерия
Бактериальная клетка
—х "Разрезание" бактериальной -- илазмиды
"Рекомбинированная"
плазмида бактерии со вставленным геном из ДНК человека
Размножение искусственно созданного микроорганизма
Escherichia coli, негативно окрашенная с помощью 1% раствора ацетата уранила
Наработка белкового продукта человеческого гена "рекомбинированной" HFT бактерией
Первая
искусственная генетическая модификация I_
Антигенпрезентирующая клетка
MHC II
T-клеточный ■:'. .
рецептор (5 Муромонаб-~ CD3
CD3
Производство ГИБП инсулина человека в культуре клеток бактерий E. coli _I_
_L
Т—лимфоцит
Одобрение FDA коммерческого препарата мышиных МАТ к CD3 (Муромонаб- CD3) _I_
1973 1975
Метод "гибридомы" для наработки МАТ в промышленных масштабах
1978
1982 Одобрение FDA коммерческого ГИБП инсулина человека
1986 1990
Генетический метод полной "гуманизации" МАТ, вырабатываемых клетками мыши
Введение антигена человека в организм
Клетки миеломы человека
Наработка МАТ методом "гибридомы"
Плазматические клетки мыши
Клетки "гибридомы"
Какие существуют побочные эффекты терапии препаратами МАТ? В целом, исследования показали, что лечение ГИБП безопасно для пациентов. Сегодня наибольший объем информации по безопасности применения накопился в отношении омализумаба, также у препарата этого МАТ есть
Основные события в генной инженерии для медицины и фармацевтического рынка. Слева — шкала лет главных достижений в развитии ГИБП для применения в медицине. Справа — даты одобрения Агентством по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (U.S. Food and Drug Administration, FDA) первых препаратов МАТ разной степени "гуманизации".
успешный опыт применения у беременных женщин. Для других ГИБП, используемых в терапии БА, иногда может потребоваться дополнительное обследование с целью исключения у пациента некоторых типов паразитарных инвазий. Однако необходимость таких действий в каждом конкретном случае опре-
АСТМА-ШКОЛА
Строение МАТ
Тяжелая цепь МАТ
Легкая цепь МАТ
Вариабельный (антигенсвязывающий) фрагмент МАТ, Fab
Постоянный (конститутивный) фрагмент МАТ, Fc
Мышиные
Fc и Fab мышиные - о-маб
Химерные
Гуманизированные
Полностью человеческие
Fc человеческие Fab мышиные кси маб
Fc и Fab человеческие, кроме мышиных CDR в Fab -зу-маб
Fc и Fab человеческие у маб
Мышиная часть МАТ
L
Человеческая часть МАТ
_L
_L
19.07.1986 Муромонаб - CD3
22.12.1994 17.12.1997
Абциксимаб Даклизумаб
Рисунок. Окончание.
31.12.2002 Адалимумаб
деляется врачом, они показаны не всем кандидатам на проведение ГИБП-терапии.
Наиболее распространенные побочные эффекты препаратов МАТ у пациентов с БА ограничиваются следующим списком жалоб: болезненность в месте инъекции препарата, головная боль, боль в горле и повышенная утомляемость. Данные симптомы в подавляющем большинстве случаев способны самостоятельно разрешаться.
Как долго нужно проходить лечение ГИБП? В настоящее время нет рекомендаций, ограничивающих длительность приема препаратов МАТ при БА, если данный вид терапии эффективен и хорошо переносится пациентом. В то же время первую оценку эффективности лечения ГИБП рекомендовано выполнять спустя >4 месяца лечения. По истечении указанного срока врач должен решить вопрос о дальнейшей рациональности получаемой терапии.
Если, несмотря на проводимое лечение препаратами МАТ, контроль заболевания у пациентов с БА не улучшается (сохраняются регулярные обострения и потребность в дополнительном назначении пероральных или внутривенных глюкокортикосте-роидов), то первоначально выбранный ГИБП может быть заменен на препарат иного механизма дейст-
вия, например направленный на другую молекулу аллергического воспаления. Сегодня в мире накоплен богатый клинический опыт замены (переключения лечения) одного, двух и даже трех препаратов МАТ, использующихся при БА, приводившей в итоге к достижению целей эффективной терапии.
Длительность эффективного лечения ГИБП, как уже упоминалось, не регулируется, но, согласно мировому опыту, известны пациенты с БА, в течение 15 лет получающие терапию МАТ, на фоне которой отмечается хорошее качество жизни больных, не препятствующее заключению брака, участию в спортивных соревнованиях и другим возможностям развития пациента в качестве полноценного члена общества.
Допустимо ли использование сразу нескольких ГИБП? Препараты МАТ применяются практически во всех сферах медицины и используются в лечении большого количества тяжелых заболеваний, помимо БА, в том числе ревматоидного артрита, псориаза, болезни Крона, злокачественных опухолей и т.д. Поэтому иногда все-таки возникает потребность в использовании у пациента двух ГИБП, показанных в терапии разных заболеваний. В такой ситуации вопрос решается, как правило, на врачебном консилиуме, но в медицинской литературе уже
¡Шж
ii ■ ■ - i ■
АСТМА-ШКОЛА
\
описаны больные, которые успешно проходят терапию несколькими препаратами МАТ.
Существует ли синдром отмены у ГИБП? Есть ли к ним привыкание? К препаратам данного класса не формируется привыкания и отсутствует синдром отмены. Однако в случае с БА после прекращения лечения ГИБП для пациентов существует риск вновь вернуться к предшествующему тяжелому и неконтролируемому течению заболевания. Генно-инженерные биологические препараты не накапливаются в организме, они так же, как еда или другие лекарственные средства, подвергаются метаболическим превращениям и выведению естественными путями.
Таким образом, революция, которую совершили препараты МАТ в медицине, дала прекрасную перспективу врачам и пациентам по достижению контроля за наиболее тяжелыми вариантами течения БА и заболеваний со сходным патогенезом: хронической крапивницы, аллергического ринита, атопи-ческого дерматита, эозинофильного эзофагита.
Тем не менее не следует воспринимать терапию ГИБП в качестве панацеи у больных тяжелой БА. В организме пациентов могут протекать разные па-
тологические процессы, сильно отличающиеся друг от друга, но приводящие к одинаковым проявлениям, диагностируемым как БА, что и послужило выделению ее эндотипов и фенотипов. Зарегистрированные в России ГИБП с показаниями для терапии БА рекомендованы только в лечении ее так называемого эозинофильного (или Т2) эндотипа, при котором может наблюдаться как аллергический фенотип (с установленной внешней причиной аллергии), так и неаллергический фенотип, когда экзогенная причина не обнаружена (см. таблицу).
Но есть и хорошая новость: в США в декабре 2021 г FDA одобрило к применению препарат МАТ, направленный на регулировку тимического стро-мального лимфопоэтина - молекулы, участвующей в реализации патологического процесса воспаления при большинстве эндотипов БА. В клинических испытаниях этого ГИБП перед выходом на фармацевтический рынок была показана эффективность в терапии фенотипов БА с неэозинофиль-ным ("не-Т2") или смешанным ("малым Т2") эндоти-пом. Это существенно расширяет круг пациентов с тяжелой БА, которым в будущем станет возможным оказать необходимую медицинскую помощь.
Сй О Н
В* «
ей о н
В* «
ей о н
В* «
ей о н
В* «
