CC BY
21безопасность и эффективность дупилумаба при длительном
применении у пациентов с астмой средней и тяжелой степени тяжести
Н.М. Ненашева
Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования
Адрес для переписки:
Ненашева Наталья Михайловна, 1444031@gmail.com Ключевые слова:
длительная биологическая терапия, безопасность биологической терапии, дупилумаб, Т2-астма, тяжелая астма, интерлейкины 4 и 13
Для цитирования:
Ненашева Н.М. Безопасность и эффективность дупилумаба при длительном применении у пациентов с астмой средней и тяжелой степени тяжести // Практическая аллергология. 2021. № 2. С. 66-78. 10.46393/2712-9667_2021_2_66_78
Аннотация
Настоящая статья посвящена анализу безопасности и эффективности длительной терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП) пациентов со среднетяжелой и тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой. Основной акцент сделан на безопасности и эффективности дупилумаба при длительной (до 96 недель) терапии у пациентов (подростков и взрослых) со среднетяжелой и тяжелой астмой. Биологическая терапия изменила жизнь пациентов с тяжелой астмой: уменьшила частоту обострений, улучшила функцию легких и симптомы астмы, позволила сократить или полностью прекратить терапию системными кортикостероидами, повысила качество жизни пациентов. Существующий на сегодняшний день опыт свидетельствует, что в случае достижения эффекта в результате дополнительной терапии ГИБП пациентам с тяжелой астмой требуется длительное (на протяжении нескольких лет) лечение. В этой связи необходимы знания об эффективности и безопасности длительного применения биологических молекул у пациентов с тяжелой астмой. Исследования по длительному (до 9 лет) применению омализумаба в реальной клинической практике, открытые длительные исследования меполизумаба (до 3,5 лет), реслизумаба (до 2 лет) и бенрализумаба (до 2 лет) свидетельствуют о долгосрочной безопасности, хорошей переносимости и устойчивой эффективности этих биологических молекул у пациентов с астмой. Результаты недавно опубликованного исследования TRAVERSE демонстрируют, что длительное (до 96 недель) лечение дупилумабом хорошо переносится пациентами, а профиль безопасности соответствует продемонстрированному в краткосрочных плацебоконтролируемых исследованиях применения дупилумаба при астме. Лечение дупилумабом продолжительностью до 3 лет продолжает обеспечивать устойчивую эффективность у взрослых и подростков с астмой средней и тяжелой степени тяжести в отношении снижения частоты обострений и улучшения функции легких.
long-term safety and efficacy of dupilumab in patients with moderate to severe asthma
N.M. Nenasheva
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education
For correspondence:
Natalia M. Nenasheva, 1444031@gmail.com
Key words:
long-term biological therapy, safety of biological therapy, dupilumab, T2-asthma, severe asthma, interleukins 4 and 13
For citation:
Nenasheva N.M. Long-term safety and efficacy of dupilumab in patients with moderate to severe asthma // Practical Allergology. 2021. № 2. P. 66-78. 10.46393/2712-9667_2021_2_66_78
66
#
О
Г<
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №2, 2021
Annotation
This article is devoted to the analysis of the safety and efficacy of long-term therapy with genetically engineered biological drugs (GIBD) in patients with moderate to severe and severe uncontrolled bronchial asthma. The main focus is on the safety and efficacy of dupilumab for long-term (up to 96 weeks) therapy in patients (adolescents and adults) with moderate and severe asthma. Biological therapy has changed the life of patients with severe asthma: reduced the frequency of exacerbations, improved lung function and asthma symptoms, reduced or completely discontinued therapy with systemic corticosteroids, and improved the quality of life of patients. The up to date experience shows that if an effect is achieved as a result of additional therapy for BAI, a long-term (over several years) treatment for patients with TBA is required. In this regard, knowledge is needed about the efficacy and safety of long-term use of biological molecules in patients with severe asthma. Studies on long-term (up to 9 years) use of omalizumab in real clinical practice, open long-term studies of mepolizumab (up to 3.5 years), reslizumab (up to 2 years) and benralizumab (up to 2 years) indicate long-term safety, good tolerance and sustained efficacy of these biological molecules in asthma patients. The results of the recently published TRAVERSE study demonstrate that the long-term treatment with dupilumab for up to 96 weeks is well tolerated by patients, and the safety profile is consistent with short-term placebo-controlled trials of dupilumab for asthma. Dupilumab treatment for up to 3 years continues to provide sustained efficacy in adults and adolescents with moderate to severe asthma in reducing exacerbations and improving lung function.
Введение
Бронхиальная астма (БА) и, в частности, терапия БА в силу распространенности заболевания и его социального значения являются актуальнейшей проблемой не только для врачей-специалистов, но и для врачей всех специальностей. За последние 10-15 лет в терапии БА, особенно тяжелой формы, произошли революционные изменения, касающиеся появления и применения целевой биологической терапии моно-клональными антителами, направленными против основных участников (цитокинов и иммуноглобулина Е (^Е)), формирующих Т2-воспаление в слизистой нижних дыхательных путей пациентов с Т2-фенотипом БА. Появление этой терапии способствовало углубленному пониманию гетерогенности фенотипов тяжелой БА (ТБА), определению биомаркеров этих фенотипов и прогнозированию ответа на тот или иной биологический препарат. Но самое главное, биологическая терапия изменила жизнь пациентов с тяжелой БА. Уменьшение частоты обострений, улучшение функции легких и симптомов БА, сокращение или полное прекращение терапии системными глюкокортикостероидами (ГКС), повышение качества жизни пациентов - все это результаты правильно подобранной и методично проводимой биологической терапии.
Как известно, первым биологическим препаратом, одобренным для лечения БА, был омализумаб (в 2004 г.), за которым последовали меполизумаб, рес-лизумаб, бенрализумаб и дупилумаб. Эти биопрепараты имеют разные механизмы действия: омализумаб нацелен на ^Е; меполизумаб и реслизумаб блокируют интерлейкин (ИЛ) 5; бенрализумаб связывает а-цепь рецептора ИЛ-5 (ИЛ-5Rа) и индуцирует естественные клетки-киллеры для запуска апоптоза клеток, несущих рецептор ИЛ-5Rа; дупилумаб нацелен на а-субъедини-цу рецептора ИЛ-4Ra, которая является общей для ИЛ-4/13, таким образом блокируя передачу сигналов обоих цитокинов. Однако, несмотря на разницу в механизме
действия, все эти препараты при правильном назначении (выбор пациента, определение фенотипа и биомаркеров, а также исходов терапии генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП)) оказывают значимый позитивный эффект в отношении снижения частоты обострений БА, улучшения функции легких, уменьшения дозы или прекращения приема оральных ГКС (оГКС), улучшения качества жизни пациентов с тяжелой БА [1-3]. Существующий на сегодняшний день опыт свидетельствует, что в случае достижения эффекта в результате дополнительной терапии ГИБП пациентам с ТБА требуется длительное (на протяжении нескольких лет) лечение. В этой связи необходимы знания об эффективности и безопасности длительного применения биологических молекул у пациентов с ТБА.
Эффективность и безопасность длительного применения ГИБП при бронхиальной астме
Самый большой и продолжительный по времени опыт применения у пациентов (взрослых, подростков и детей с 6 лет) со среднетяжелой и тяжелой, не контролируемой традиционной фармакотерапией аллергической БА накоплен в отношении омализумаба. Омали-зумаб - это рекомбинантное гуманизированное ^С1к моноклональное антитело, которое связывается с двумя доменами Се3 константной части ^Е, образуя таким образом иммунные комплексы ^Е/анти-^Е, которые предотвращают взаимодействия ^Е как с высокоаффинным Fc£RI, так и с низкоаффинным Fc£RII/CD23 мембранными рецепторами [4, 5]. Как следствие, омализумаб подавляет все ^Е-зависимые клеточные и молекулярные события, участвующие в иммуновоспалительном каскаде, лежащем в основе аллергической астмы. Систематические обзоры и объединенный анализ рандомизированных контролируемых исследований ясно показали, что омализумаб способен значительно снижать частоту обострений астмы, и этот терапевтический эффект на-
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №2, 2021
т
67
блюдался на протяжении 48-60 недель лечения [6, 7]. Такой же благоприятный клинический результат был подтвержден несколькими исследованиями, проведенными в реальной клинической практике в разных странах [8]. Исследования в реальной клинической практике, помимо влияния омализумаба на обострения, госпитализации и обращения за неотложной помощью, показали улучшение в контроле симптомов, качестве жизни и приеме оГКС, а также более низком уровне потери рабочих и школьных дней [8-10]. Несмотря на некоторые противоречивые опубликованные данные о влиянии омализумаба на функцию легких [11], многие исследования реальной практики показали, что моноклональ-ное антитело против IgE может вызывать значительное и стойкое увеличение объема форсированного выдоха в первую секунду (ОФВ1), причем в течение продолжительного времени - 5, 7 и даже 9 лет [12-14]. Все эти положительные результаты, достигнутые пациентами, получающими дополнительную терапию омализумабом, объясняют высокую степень приверженности этому биологическому препарату [15]. Реальная терапевтическая эффективность омализумаба сопровождается очень хорошим долгосрочным профилем безопасности и переносимости на протяжении 9 лет лечения [16]. Таким образом, омализумаб доказал свою эффективность, безопасность и хорошую переносимость у взрослых и детей со среднетяжелой и тяжелой аллергической БА при длительном многолетнем применении в реальной клинической практике.
Меполизумаб представляет собой гуманизированное IgG1k моноклональное антитело, которое с высокой аффинностью связывается с человеческим ИЛ-5, тем самым предотвращая его взаимодействие с а-субъединицей рецептора ИЛ-5 (ИЛ-5В.а) [17]. Эффективность меполизумаба в отношении снижения частоты обострений тяжелой эозинофильной астмы, а также снижения эозинофилов в крови и мокроте была подтверждена исследованиями III фазы DREAM (эффективность и безопасность разных доз меполизу-маба) [18], MENSA (меполизумаб в качестве дополнительной терапии у пациентов с тяжелой астмой) [19] и SIRIUS (уменьшение стероидов в исследовании ме-полизумаба) [20]. У пациентов с тяжелой эозинофиль-ной астмой меполизумаб снижал частоту обострений, улучшал качество жизни и контроль симптомов, а также приводил к незначительному повышению ОФВ1 [19, 20]. Кроме того, исследование SIRIUS продемонстрировало, что меполизумаб оказывает стероид-спаринговый эффект, тем самым снижая потребление преднизолона на 50% [20]. Во всех этих рандомизированных контролируемых исследованиях была продемонстрирована хорошая картина безопасности и переносимости ме-полизумаба. В исследованиях, проведенных в реальной клинической практике, также доказаны эффективность, безопасность и хорошая переносимость
препарата, причем показано, что лучшие результаты лечения зависят от более высокого количества исходных эозинофилов в крови, обнаруживаемых у пациентов, и не зависят от аллергического статуса больных [21, 22]. Исследование COLUMBA [23], в котором оценили долгосрочную (на протяжении в среднем 3,5 лет, максимум 4,5 года) безопасность и эффективность меполизумаба у 347 пациентов с тяжелой эозинофильной БА, показало, что наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) во время лечения были инфекция дыхательных путей, головная боль, бронхит и обострение астмы. Для пациентов со сроком лечения 156 недель и более частота обострений составила 0,74 события в год (недели 0-156), что на 56% меньше по сравнению с периодом отсутствия лечения между DREAM и COLUMBA (в исследование COLUMBA были включены пациенты из исследования DREAM). Для всех пациентов при первой оценке после базового уровня средний балл по вопроснику ACQ-5 снизился на 0,47, а количество эозинофи-лов в крови - на 78%, при этом аналогичные улучшения сохранялись на протяжении всего исследования. Профиль иммуногенности меполизумаба соответствовал таковому в предыдущих исследованиях. Таким образом, данные этого исследования подтверждают долгосрочную безопасность и эффективность меполизумаба у пациентов с тяжелой эозинофильной БА [23].
Другим биологическим препаратом против ИЛ-5 является реслизумаб, гуманизированное IgG4 моно-клональное антитело, клинические и функциональные эффекты которого оценивались во многих рандомизированных исследованиях II и III фазы, показавших, что реслизумаб снижает количество эозинофилов в мокроте и крови, а также увеличивает ОФВ1, снижает частоту обострений БА более чем на 50% и улучшает контроль БА у пациентов с тяжелой астмой и количеством эози-нофилов в крови выше 400 клеток/мкл [24, 26]. Такие данные были дополнительно подтверждены G. Brusselle и соавт., особенно у пациентов с эозинофильной астмой с поздним началом [25]. Было отмечено, что положительное влияние реслизумаба на функцию легких не ограничивалось крупными дыхательными путями, о чем свидетельствует увеличение ОФВ1, но также распространялось на малые дыхательные пути, что приводило к значительному усилению потока в середине выдоха при 25-75% форсированной жизненной емкости легких (FEF25-75) [26]. Подобно омализумабу и мепо-лизумабу, реслизумаб также демонстрирует более чем удовлетворительный профиль безопасности и переносимости [27]. Этот профиль безопасности, а также эффективность реслизумаба были подтверждены в открытом продленном исследовании применения препарата на протяжении 24 месяцев у 1051 пациента с ТБА, ранее участвовавших в исследованиях III фазы [28]. Наиболее частыми НЯ были обострение астмы и ринофарингит. Пациенты, которые уже получали реслизумаб в преды-
дущем исследовании, сохранили улучшенную функцию легких и контроль БА; пациенты, ранее не получавшие реслизумаб (группа плацебо в предыдущем исследовании), отметили улучшение этих показателей в открытом продленном исследовании. Таким образом, у пациентов со среднетяжелой и тяжелой эозинофильной БА реслизумаб (в дозе 3,0 мг/кг веса внутривенно) имеет благоприятную долгосрочную безопасность и устойчивую долгосрочную эффективность (первоначальное улучшение функции легких и контроль БА сохраняются на протяжении двух лет терапии) [28].
В отличие от меполизумаба и реслизумаба бенрализумаб характеризуется двойным механизмом действия. Это гуманизированное афукозилирован-ное моноклональное IgG1 антитело связывается через свои Fab-фрагменты с ИЛ-5В.а, тем самым препятствуя сборке тройного молекулярного комплекса, состоящего из ИЛ-5, ИЛ-5В.а и субъединиц ßc рецептора ИЛ-5 [29]. Как следствие, ИЛ-5 не может оказывать свое биологическое действие на клетки-мишени (эозинофилы, базофилы, врожденные лимфоидные клетки 2-го типа (ILC2)). Более того, через свою константную часть Fc бенрализумаб взаимодействует с поверхностным рецептором FcyRIIIa естественных клеток-киллеров, вызывая, таким образом, апоптоз эозинофилов, управляемый антителозависимой клеточно-опосредованной цитоток-сичностью (ADCC), - механизм, который значительно усиливается афукозилированием [29]. Что касается результатов рандомизированных клинических испытаний, то исследования фазы III SIROCCO и CALIMA продемонстрировали, что бенрализумаб значительно снижает ежегодную частоту тяжелых обострений эозинофиль-ной астмы, а также улучшает контроль симптомов астмы и повышает ОФВ1 [30, 31]. Объединенный анализ этих исследований показал, что бенрализумаб эффективен в качестве дополнительной биологической терапии как у пациентов с аллергическим анамнезом астмы, так и без такового, т.е. с тяжелой эозинофильной астмой [32]. Исследование ZONDA продемонстрировало, что бенрализумаб значительно снижает ежедневное потребление оГКС [33]. А результаты двухлетнего исследования безопасности BORA документально подтвердили, что использование бенрализумаба связано с долгосрочной безопасностью и хорошей переносимостью [34]. Никаких новых последствий длительного истощения эозинофилов не наблюдалось, а частота других нежелательных явлений, включая оппортунистические инфекции, была аналогичной в течение второго года лечения, как и в предыдущих исследованиях III фазы (SIROCCO и CALIMA) [34].
Эффективность и безопасность длительного применения дупилумаба при бронхиальной астме
Дупилумаб - это полностью человеческое мо-ноклональное антитело IgG4, которое специфически
распознает и занимает субъединицу рецептора а ИЛ-4 (ИЛ-4Ка), тем самым подавляя биологическое действие как ИЛ-4, так и ИЛ-13 [35]. Эти два цитокина являются ключевыми участниками запуска и поддержания Т2-воспаления. Они обладают дублирующими эффектами, связанными с активацией ^2-клеток, переключением продукции иммуноглобулинов В-клетками в сторону увеличения продукции IgE, миграции эози-нофилов из кровотока в очаги воспаления за счет продукции различных факторов, включая ИЛ-5 и эотаксин [36, 37]. ИЛ-13 - ключевой цитокин, играющий важную роль в индукции воспаления и ремоделирования за счет стимуляции гиперсекреции бокаловидными клетками, фиброза, изменений гладких мышц и развития гиперреактивности [37]. ИЛ-4 и ИЛ-13 разделяют общие ре-цепторные механизмы и сигнальные пути, основанные на активации ИЛ-4Rа, связанного с трансдукцией через JAK/STAT сигнальный путь.
Для оценки эффективности и безопасности дупилумаба у пациентов с БА было проведено три рандомизированных двойных слепых плацебоконтролируемых многоцентровых исследования в параллельных группах (DRI 12544, QUEST и VENTURE) продолжительностью от 24 до 52 недель с участием 2888 пациентов в возрасте 12 лет и старше [38-40]. Во все три исследования пациенты были включены независимо от минимального исходного уровня эозинофилов или другого биомаркера воспаления 2-го типа (например, уровня FeNO или IgE). Как показало базовое исследование эффективности QUEST, в результате терапии дупилумабом было достигнуто выраженное снижение частоты тяжелых обострений БА по сравнению с плацебо: на 48% у пациентов, получавших дозу 200 мг п/к один раз в две недели, и на 46% у получавших 300 мг п/к один раз в две недели [39]. Дупилумаб вызывал быстрое улучшение функции легких: значимое увеличение ОФВ1 уже на второй неделе лечения для обеих доз препарата. Наиболее выраженное снижение частоты обострений БА и улучшение функции легких отмечались у пациентов с исходным числом эозинофилов > 300 клеток/мкл. У пациентов, получавших дупилумаб, отмечено улучшение контроля БА по ACQ-5. Все клинические эффекты дупилумаба были стойкими и наблюдались на протяжении 52-недельного периода лечения [39].
В исследовании VENTURE [40] оценивалось влияние дупилумаба на снижение применения поддерживающих оГКС. Исходная средняя доза оГКС составляла 11,75 мг в группе плацебо и 10,75 мг в группе дупилумаба. По сравнению с плацебо у пациентов, получавших дупилумаб, отмечалось большее снижение ежедневной дозы оГКС при сохранении контроля над астмой. Среднее общее снижение ежедневной дозы оГКС при сохранении контроля над астмой составляло 70,1% по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дупилумаб, и 41,9% в группе плацебо [40]. Важно, что
через 24 недели в группе дупилумаба тяжелые обострения астмы регистрировались на 59% реже, чем в группе плацебо, и отмечалось статистически значимое улучшение функции легких при одновременном снижении дозы или полной отмене оГКС.
Таким образом, в исследованиях III фазы Liberty Asthma QUEST и VENTURE дупилумаб значимо снижал годовую частоту тяжелых обострений БА, значимо улучшал функцию легких, приводил к улучшению качества жизни и контроля астмы, выраженному снижению дозы оГКС при одновременном уменьшении частоты обострений и улучшении функции легких. При этом дупилумаб хорошо переносился взрослыми и подростками с неконтролируемой персистирующей и гормонозависимой БА. Частота НЯ была сходной в группах плацебо и дупилумаба. Реакции в месте инъекции (преимущественно гиперемия, иногда с зудом) возникали чаще в группах дупилумаба, чем в группах плацебо (15 и 5% (200 мг один раз в две недели); 18 и 10% (300 мг один раз в две недели)), что согласовывалось с данными клинических исследований II фазы дупилумаба при БА. Исходя из собственного опыта, эти реакции возникают у пациентов чаще в начале терапии, являются умеренно выраженными и, как правило, проходят самостоятельно через короткий интервал времени. С продолжением терапии частота этих реакций снижается. Эозинофилия крови была отмечена как НЯ, возникшее во время исследования QUEST у 52 (4,1%) пациентов, получавших дупилумаб, по сравнению с 4 (0,6%) пациентами, получавшими плацебо; в 0,2% случаев от общей популяции пациентов это НЯ сопровождалось клиническими симптомами. Согласно протоколу исследования, все случаи эозинофилии крови > 3000 клеток/мкл рассматривались как НЯ. За время исследования QUEST это НЯ было зарегистрировано у 1,2% пациентов из группы дупилумаба и у 0,3% - из группы плацебо. Повышение эозинофилов в крови сопровождалось клиническими симптомами у четырех пациентов, получавших дупилумаб, и два события были расценены как серьезные НЯ (СНЯ) (ухудшение гиперэозинофилии и хроническая эози-нофильная пневмония) [39]. Увеличение количества эозинофилов в крови согласуется с гипотезой о том, что дупилумаб блокирует функции ИЛ-4 и ИЛ-13, модерирующих выживание, активацию и привлечение эозинофилов в ткани, но не влияет на поступление эозинофилов из костного мозга, на которое влияет ИЛ-5. По-видимому, справедливо предположение, что начальное лечение дупилумабом может привести к временному увеличению количества эозинофилов в циркулирующей крови [41].
Важно, что результаты исследования дупилумаба в условиях реальной клинической практики [42] подтвердили его эффективность и безопасность у пациентов с тяжелой неконтролируемой БА. Дупилумаб значи-
мо улучшает контроль БА и функцию легких, уменьшает частоту обострений и потребность в оГКС [42].
Вместе с тем до последнего времени отсутствовали данные по безопасности и эффективности длительного применения дупилумаба у пациентов с БА. Поэтому в рекомендациях Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI) по биологической терапии ТБА 2020, в которых дупилумаб рекомендуется в качестве дополнительной поддерживающей терапии у взрослых и детей 12-17 лет с неконтр олируе-мой тяжелой Т2-астмой, включая астму аллергического и эозинофильного фенотипа, а также сочетанную (когда присутствуют признаки того и другого фенотипа) и гор-монозависимую БА, отмечено, что дупилумаб продемонстрировал благоприятный профиль безопасности, однако долгосрочные (до двух лет) данные по безопасности экстраполированы из исследований у пациентов с атопическим дерматитом [2]. В настоящее время эта ситуация изменилась, так как были опубликованы результаты длительного открытого исследования применения дупилумаба у пациентов (подростков и взрослых) со среднетяжелой и тяжелой БА [43].
Результаты международного открытого длительного исследования TRAVERSE по оценке безопасности и эффективности дупилумаба у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА
TRAVERSE было открытым расширенным исследованием, в котором оценивались безопасность и эффективность дупилумаба в дозе 300 мг п/к каждые две недели на протяжении 96 недель у 2282 взрослых и подростков со среднетяжелой и тяжелой или гормо-нозависимой астмой [43]. В это исследование включали пациентов, которые завершили предыдущие исследования II-III фаз по оценке эффективности дупилумаба (фаза II: EXPEDITION, DRI; фаза III: QUEST, VENTURE). На рисунке 1 представлен дизайн исследования. Первичной конечной точкой исследования TRAVERSE было количество (абсолютное и доля в процентах) пациентов, у которых возникли какие-либо побочные эффекты в результате лечения. Вторичные конечные точки включали среднегодовую частоту тяжелых обострений за период лечения и изменения по сравнению с исходным уровнем предыдущего исследования предбронходилатаци-онного ОФВ1, контроля астмы (ACQ-5), качества жизни, оцениваемого по вопроснику AQLQ, изменение уровня биомаркеров 2-го типа (эозинофилы крови и общий IgE сыворотки). Также оценивалось наличие антител к дупилумабу. Из 2930 пациентов, рандомизированных в исходные исследования, 78% были включены в продленное исследование; из 2282 пациентов, включенных в TRAVERSE, у 96% продолжительность исследования была 48 недель, а у 54% - 96 недель.
В публикации M. Wechsler и соавт. [43] представлен анализ безопасности для всех пациентов, включен-
Популяция без гормонозависимой астмы
Фаза III QUEST (52 недели)
к2н - каждые 2 недели; к4н - каждые 4 недели; п/к - подкожно.
* Первоначально пациенты были включены в исследование на период лечения 96 недель; однако, учитывая опыт и данные по безопасности в других исследованиях дупилумаба, была выпущена поправка к протоколу о сокращении периода до 48 недель для всех пациентов, которые были включены после одобрения поправки к протоколу.
Количество пациентов, указанное для родительских исследований, представляет собой количество пациентов, которые были включены в исследование TRAVERSE и получали в нем лечение.
а Общее количество пациентов, включенных в TRAVERSE и получавших лечение. ь Общее количество пациентов, которые продолжали получать лечение после 48 недель. Рис. 1. Дизайн исследования TRAVERSE (адаптировано из [43])
ных в исследование TRAVERSE, и анализ эффективности для нестероидозависимых пациентов, перешедших из исследований IIb фазы и QUEST (90,4% от общей популяции). Кроме этого, был проведен субанализ уровня обострений БА и ОФВ1 в избранных популяциях пациентов с не ГКС-зависимой БА: у пациентов, которые исходно при включении в предыдущие исследования имели Т2-фенотип БА (эозинофилы крови > 150 клеток/мкл или FeNO > 25 ppb), и у пациентов, которые исходно получали высокие дозы ингаляционных ГКС (ИГКС).
В исследованиях DRI IIb и QUEST демографические данные пациентов были сходными, хотя в исследование QUEST было включено 87 пациентов подросткового возраста. В исследовании VENTURE оГКС-зависимые пациенты были в среднем старше и имели более низкий ОФВ1 и более высокий уровень IgE, чем пациенты, не получающие оГКС в качестве постоянной поддерживающей терапии. Почти все оГКС-зависимые пациенты получали высокие дозы ИГКС (91%) по сравнению с 51-57% таковых в группах пациентов без постоянной терапии оГКС.
Результаты по безопасности
Во время TRAVERSE 88 (79,3%) из 111 пациентов группы плацебо/дупилумаба и 369 (87,6%) из 421 пациента группы дупилумаба/дупилумаба из популяции пациентов исследования DRI IIb и 414 (80,1%) из 517 пациентов группы плацебо/дупилумаба и 789 (77,9%) из 1013 пациентов группы дупилумаба/дупилумаба из исследования QUEST испытали > 1 нежелательного
явления, возникшего во время лечения (НЯВЛ). Наиболее частыми НЯВЛ были назофарингит, бронхит и инфекция верхних дыхательных путей с аналогичной частотой у пациентов, получавших плацебо/дупилу-маб и дупилумаб/дупилумаб. Частота СНЯ, возникших в связи с лечением, была низкой, причем наиболее часто сообщалось о серьезных обострениях астмы и пневмонии. У четырех пациентов развились СНЯ, приведшие к смерти, все они получали дупилумаб в исходном исследовании. Трое были переключены из DRI IIb (с СНЯ в виде метастатического рака легкого, аденокарциномы желудка и черепно-мозговой травмы) и один - из QUEST (дыхательная недостаточность).
У 29 (1,4%) из 2062 пациентов DRI IIb и QUEST была зафиксирована эозинофилия крови. В большинстве случаев это были только лабораторные данные без сопутствующих клинических симптомов. В трех случаях был диагностирован эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (ЭГПА) (все пациенты группы дупилу-маба/дупилумаба).
Профиль безопасности дупилумаба у подростков, включенных в TRAVERSE из исследования QUEST, был аналогичен таковому у взрослых пациентов.
Среди оГКС-зависимых пациентов из исследования VENTURE за время длительного исследования TRAVERSE 74 (76,3%) из 97 лиц, получавших плацебо/дупилумаб, и 70 (77,8%) из 90 пациентов, принимавших дупилумаб/дупилумаб, испытали > 1 НЯВЛ. Наиболее частыми НЯ были назофарингит и бронхит с одинаковой частотой в группах лечения. У небольшо-
го количества пациентов было > 1 СНЯ. Никакие НЯВЛ не привели к смерти. НЯВЛ в виде эозинофилии крови наблюдались у 12 (6,4%) из 187 пациентов, в том числе у двух пациентов был диагностирован ЭГПА, который привел к прекращению лечения (один случай в группе плацебо/дупилумаба, один случай в группе дупилума-ба/дупилумаба).
Исследования иммуногенности показали, что исходно, еще до включения в первоначальное исследование, у 32 (1,6%) из 2055 пациентов иммуноре-активность уже существовала. Возникшие в связи с лечением антилекарственные антитела (АЛА) (определяемые как положительный ответ на АЛА после первой дозы в текущем исследовании, когда исходный
Число обострений БА за год перед включением в исходные исследования
Пациенты из DRI (IIb фаза)
2,37
2,27 (2,22)
Пациенты из QUEST (III фаза)
2,09 (2,00)
Плацебо/ Дупилумаб/ Плацебо/ Дупилумаб/ дупилумаб дупилумаб дупилумаб дупилумаб n = 111 n = 421 n = 423 n = 804
статус в первоначальном исследовании был отрицательным или отсутствовал) наблюдались у 157 (7,6%) из 2055 не ГКС-зависимых пациентов с БА из QUEST и DRI IIb. Независимо от предшествующего лечения в исходном исследовании, большинство пациентов из DRI IIb и QUEST (134 и 157) с положительным ответом на анализ АЛА во время исследования TRAVERSE имели низкие титры AЛA (средний титр 120), а у восьми пациентов наблюдались АЛА в высоком титре (> 10 000). Семьдесят семь (3,7%) из 2055 пациентов имели ранее существовавшие нейтрализующие антитела. Статус AЛA не оказывал клинически значимого влияния на общую частоту или тип НЯВЛ или на параметры эффективности.
Таким образом, результаты исследования показали, что длительное применение дупилумаба 300 мг п/к один раз в две недели имеет хороший профиль безопасности и переносимости у пациентов (подростков и взрослых) со среднетяжелой и тяжелой БА. Количество пациентов (абсолютное и доля в процентах), у которых отмечались какие-либо нежелательные явления, связанные с лечением, в процессе длительного применения дупилумаба в исследовании TRAVERSE было аналогичным таковому в исходных исследованиях.
Эффективность
Как уже упоминалось выше, результаты эффективности представлены для не оГКС-зависимых пациентов. Снижение частоты обострений БА, наблюдаемое в исходных исследованиях [38-40], было значимым и устойчивым и показало дополнительное снижение во время TRAVERSE (рис. 2). Среднее количество обостре-
2,5
2,0
О LÛ
S s
m х
ï <u
ï ci
оо
Œ Ю
ио
1,5
0,5
Нескорректированная годовая частота обострений БА за время TRAVERSE
Пациенты из DRI (IIb фаза)
TRAVERSE Недели 0-48
0,319
0,333
TRAVERSE Недели 48-96
0,310
0,327
Плацебо/ дупилумаб n = 111
78,4
Дупилумаб/ дупилумаб n = 421
80,8
Плацебо/ дупилумаб n = 107
Дупилумаб/ дупилумаб n = 396
Пациенты из QUEST (III фаза)
TRAVERSE Недели 0-48
0,385
0,357
TRAVERSE Недели 48-96
0,278
0,277
Плацебо/ дупилумаб n = 517
Дупилумаб/ дупилумаб n = 1013
79,8
Плацебо/ дупилумаб n = 425
88,9
Дупилумаб/ дупилумаб n = 816
89,3
80,4 79,5 77,6
Количество пациентов без обострений БА, %
* Общее количество событий, произошедших в течение периода лечения, деленное на общее количество пациенто-лет, наблюдавшихся в период лечения. SD - стандартное отклонение.
Рис. 2. Частота тяжелых обострений БА, наблюдаемая в течение года перед включением в исходные исследования и в течение исследования TRAVERSE (адаптировано из [43])
0
95 ш о о
х Ч
ое
о
О. О
% <г
Œ £
(D о Ш °
мп
Пациенты из DRI (IIb фаза)
Плацебо/дупилумаб Дупилумаб/дупилумаб
Пациенты из QUEST (III фаза)
Плацебо/дупилумаб Дупилумаб/дупилумаб Все пациенты
0,50 -,
0,45 -
+L 0,40 -
0,35 -
0,30 -
Ч S 0,25 -
0,20 -
0,15 -
0,10 -
0,05 -
-1-II—I—I—I-1-Г"
Исходный уровень 0 2 4 8 12
г -? -Г~
I ■ -?
~~1—
24
—I-
48
Недели
—Г~
72
~~1-
84
—I—
96
Количество пациентов
Пациенты из DRI, плацебо/дупилумаб
Пациенты из DRI, дупилумаб/дупилумаб
Пациенты из QUEST, плацебо/дупилумаб
Пациенты из QUEST, дупилумаб/дупилумаб
111 111 108 111 110 110
421 421 412 415 410 415
517 516 498 503 483 497
1013 1010 978 980 962 972
2062 20581906 20С8 1965 1999
Здесь и далее в рисунках: СО - стандартная ошибка.
Рис. 3. Изменение ОФВ1 по сравнению с исходным на протяжении исследования TRAVERSE (адаптировано из [43])
ний БА за год до исходного исследования у пациентов, получавших плацебо/дупилумаб и дупилумаб/дупилумаб, составляло 2,37 (2,49) и 2,27 (2,22) для пациентов исследования DRI IIb, 2,22 (1,87) и 2,09 (2,00) для исследования QUEST соответственно (см. рис. 2). Между нулевой и 48-й неделями TRAVERSE нескорректированная годовая частота обострений для пациентов группы плацебо/дупилумаба и дупилумаба/дупилумаба составляла 0,319 и 0,333 для DRI IIb и 0,385 и 0,357 для QUEST соответственно. Между 48-й и 96-й неделями частота обострений для пациентов, получавших пла-цебо/дупилумаб и дупилумаб/дупилумаб, составляла 0,310 и 0,327 для DRI IIb и 0,278 и 0,277 для QUEST соответственно (см. рис. 2). Аналогичный низкий уровень частоты обострений БА наблюдался в подгруппах пациентов с Т2-фенотипом БА и у пациентов, получавших исходно высокие дозы ИГКС [43].
Улучшение предбронходилатационного ОФВ1, наблюдаемое во время исходных исследований [38-40], сохранялось во время TRAVERSE (рис. 3). Исходно пациенты, получавшие плацебо/дупилумаб и дупи-лумаб/дупилумаб, имели средний ОФВ1 1,80 л (0,53) и 1,82 л (0,44) в DRI IIb и 1,77 л (0,58) и 1,79 л (0,62) в QUEST соответственно. У пациентов, получавших плацебо/дупилумаб, из DRI IIb и QUEST ко второй неделе наблюдалось быстрое улучшение ОФВ1 от исходного: 0,26 л (0,40) и 0,30 л (0,44) соответственно
(см. рис. 3). Улучшение ОФВ1, наблюдаемое в исходных исследованиях у пациентов, получавших дупилу-маб, сохранялось во время TRAVERSE. К 96-й неделе TRAVERSE среднее изменение ОФВ1 (СО) от исходного составило 0,22 л (0,44) и 0,33 л (0,44) у пациентов, получавших плацебо/дупилумаб, и 0,27 л (0,46) и 0,31 л (0,47) у пациентов, получавших дупилумаб/дупилумаб, из DRI IIb и QUEST соответственно (см. рис. 3). Аналогичные положительные результаты в отношении ОФВ1 наблюдались в подгруппах пациентов с Т2-фенотипом БА и у пациентов, получавших исходно высокие дозы ИГКС.
Улучшение контроля астмы и качества жизни, наблюдаемое во время исходных исследований [38-40], было устойчивым во время TRAVERSE (рис. 4). Исходно средний общий балл ACQ-5 у пациентов, получавших плацебо/дупилумаб и дупилумаб/дупилумаб, составлял 2,63 (0,77) и 2,74 (0,80) в DRI IIb и 2,73 (0,74) и 2,76 (0,79) в QUEST соответственно, что свидетельствует о неконтролируемой БА. На 48-й неделе средний общий балл ACQ-5 улучшился по сравнению с исходным (DRI IIb: плацебо/дупилумаб -1,33 (1,07), дупилумаб/дупилумаб -1,57 (1,11); QUEST: плацебо/дупилумаб -1,64 (1,08), дупилумаб/дупилумаб -1,69 (1,08)) (рис. 4А). На нулевой неделе 79 (71,2%) из 111 пациентов группы плацебо/дупилумаба и 284 (67,5%) из 421 пациента группы дупилумаба/дупилумаба из DRI IIb и 390 (76,9%)
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №2, 2021
73
0
109
105
104
102
102
409
396
383
379
380
497
486
221
218
219
972
444
Все пациенты
1987
1938
1155
1143
1148
А. Изменения по сравнению с исходными в контроле БА (ACQ-5) на неделях 0, 24 и 48 TRAVERSE Пациенты из DRI (IIb фаза) Пациенты из QUEST (III фаза)
Плацебо/дупилумаб Дупилумаб/дупилумаб ■ Плацебо/дупилумаб Дупилумаб/дупилумаб Все пациенты
n = 111 n = 421 n = 507 n = 980 n = 2019 n = 110 n = 421 n = 513 n = 1005 n = 2049 n = 105 n = 400 n = 488 n = 957 n = 1950
TRAVERSE TRAVERSE TRAVERSE
Неделя 0 Неделя 24 Неделя 48
Q A
Б. Изменения по сравнению с исходными в AQLQ на неделях 0, 24 и 48 TRAVERSE Пациенты из DRI (IIb фаза) Пациенты из QUEST (III фаза)
Плацебо/дупилумаб Дупилумаб/дупилумаб ■ Плацебо/дупилумаб Дупилумаб/дупилумаб Все пациенты
TRAVERSE Неделя 0
TRAVERSE Неделя 48
Рис.
1 -0
n = 97 n = 372 n = 494 n = 939 n = 1902 n = 108 n = 413 n = 495 n = 948 n = 1964 n = 103 n = 307 n = 473 n = 908 n = 1881 4. Изменения по сравнению с исходными: A - в контроле БА (ACQ-5); Б - качества жизни (AQLQ) на протяжении исследования TRAVERSE (адаптировано из [43])
из 517 и 818 (83,5%) из 1013 пациентов из QUEST соответственно продемонстрировали улучшение ACQ-5, которое превысило минимальную клинически значимую разницу > 0,5. Эти пропорции увеличились до 83 (79,0%), 329 (82,3%), 418 (85,7%) и 830 (86,7%) пациентов на 48-й неделе, что свидетельствует об увеличении числа пациентов, отвечающих на лечение с увеличением продолжительности терапии.
Аналогичная тенденция наблюдалась и в улучшении качества жизни пациентов в процессе исследования TRAVERSE (рис. 4Б). На нулевой неделе
49 (50,5%) из 111 пациентов группы плацебо/дупилума-ба и 221 (59,4%) из 421 пациента группы дупилумаба/ду-пилумаба из DRI IIb и 340 (68,8%) из 517 и 716 (76,3%) из 1013 пациентов из QUEST соответственно продемонстрировали улучшение AQLQ, которое превысило минимальную клинически значимую разницу > 0,5. Эти пропорции увеличились до 67 (65,0%), 303 (76,3%), 366 (77,4%) и 712 (78,4%) пациентов соответственно на 48-й неделе, что свидетельствует об увеличении числа пациентов, отвечающих на продолжительную терапию дупилумабом.
74
ПРАКТИЧЕСКАЯ АЛЛЕРГОЛОГИЯ / Выпуск №2, 2021
А. Изменения по сравнению с исходным уровнем количества эозинофилов крови на протяжении 96 недель лечения дупилумабом Пациенты из DRI (IIb фаза) Пациенты из QUEST (III фаза)
Плацебо/дупилумаб Дупилумаб/дупилумаб ■ Плацебо/дупилумаб Дупилумаб/дупилумаб Все пациенты
0,25 -|
0,20 -
0,15 -
0,10 -
0,05 -
0 -
-0,05 -
-0,10 -
-0,15 -
-0,20--
Количество пациентов
Пациенты из DRI, плацебо/дупилумаб
Пациенты из DRI, дупилумаб/дупилумаб
Пациенты из QUEST, плацебо/дупилумаб
Пациенты из QUEST, дупилумаб/дупилумаб
-1—II I I I
Исходный уровень 0 2 4
111 109 103
421 408 404
516 500 493
1012 962 974
2060 -079 1974
—I-
24
-1-
48 Недели
~~I—
72
~1-
84
~~I-
96
8 12
110
110
103
106
102
408
386
382
381
500
496
220
218
982
979
935
450
435
Все пациенты
20111
1993
1898
1158
1136
Б. Изменения по сравнению с исходным уровнем общего LgE у пациентов из DRI IIb на протяжении 96 недель лечения дупилумабом
Пациенты из DRI (IIb фаза)
Плацебо/дупилумаб Дупилумаб/дупилумаб Все пациенты
100 -|
0 -
де ° £ -100 -
У S
-200 -
? -300 -
ее
¡5
-400 -
-500
Количество пациентов
Пациенты из DRI, плацебо/дупилумаб
Пациенты из DRI,
дупилумаб/дупилумаб
Все пациенты
Исходный уровень 0
110 110 421 421 531 531
48 Недели
110 421
110 421
110 421
Рис. 5. Изменения по сравнению с исходными биомаркеров Т2-воспаления (эозинофилов крови и уровня общего (адаптировано из [43])
84
96
531
531
531
Таким образом, длительное применение дупилу-маба у не ГКС-зависимых пациентов со среднетяже-лой и тяжелой БА продемонстрировало сохранение клинической эффективности, наблюдаемой в исходных исследованиях, включая стойкую низкую частоту обострений, устойчивое улучшение функции легких и дополнительные улучшения в контроле астмы и качестве жизни. Эти улучшения привели к тому, что у большого числа пациентов не было обострений БА и они имели нормальную функцию легких. Длительное применение дупилумаба у пациентов с Т2-фено-типом БА продемонстрировало постоянное снижение частоты обострений с каждым годом лечения, что позволяет предположить кумулятивный эффект на воспалительные процессы и предрасположенность к обострениям при увеличении продолжительности биологической терапии дупилумабом. Первоначальное быстрое улучшение ОФВ1 (до бронходилатации), наблюдавшееся в течение двух недель после начала лечения дупилумабом в исследовании QUEST, было стабильным в течение трех лет последующего лечения у этих пациентов.
Динамика биомаркеров Т2-воспаления
Как и в исходных исследованиях, у пациентов, получавших плацебо/дупилумаб, наблюдалось временное повышение эозинофилов в крови после начала применения дупилумаба. У пациентов группы плацебо/дупилу-маба из исследования QUEST количество эозинофилов в крови достигло пика на 12-й неделе (среднее процентное изменение от базального уровня составило 61,3%; медиана (Ме) и интерквартильный размах составили -11,11 [от -44,66 до 50,00]). Пациенты из DRI IIb, лечение которых было прервано до включения в TRAVERSE, достигли пика подъема эозинофилов на четвертой неделе (среднее процентное изменение от исходного в группе плацебо/дупилумаба составило 74,1%; Ме и интерквар-тильный размах - 8,89 [от -35,990 до 114,29], в группе дупилумаба/дупилумаба - 38,2%; Ме 2,80 [от -31,23 до 53,75]). К 96-й неделе среднее количество эозинофи-лов в крови снизилось до уровня ниже исходного для всех групп (рис. 5A). Среднее количество эозинофилов в крови оставалось неизменным на протяжении всего периода лечения.
Уровень общего IgE исходно исследовался только у пациентов, включенных в исследование DRI IIb, поэтому последующий анализ общего IgE при длительном применении дупилумаба проводился только у этих пациентов. У пациентов из DRI IIb средний общий сывороточный IgE исходно составлял 423,6 МЕ/мл (700,1) в группе плацебо/дупилумаба и 441,2 МЕ/мл (767,3) у пациентов группы дупилумаба/дупилумаба. За время TRAVERSE абсолютное среднее общего IgE снизилось до 75,5 МЕ/мл (111,4) на 96-й неделе (Ме [интерквартиль-ный размах] 42,0 [14,0-82,0]); среднее процентное изме-
нение от исходного уровня составило -77,03% (18,01); медианное процентное изменение [интерквартильный размах]: -81,65% [от -87,88 до -73,04] у пациентов, получавших плацебо/дупилумаб, и до 95,7 МЕ/мл (315,9) (29,0 [2,0-70,0]; -79,07% (14,88); -82,35% [от -88,46 до -72,90]) у пациентов группы дупилумаба/дупилумаба (рис. 5Б).
Итак, преходящее повышение среднего уровня эозинофилов в крови, которое наблюдалось в подгруппе пациентов после начала лечения в исходных исследованиях, снова было отмечено в длительном исследовании TRAVERSE у пациентов из исходных групп плацебо [39]. Однако количество эозинофилов в крови постепенно снижалось во время исследования до уровня ниже исходного к 72-й неделе (см. рис. 5А). Количество эозинофилов в крови > 3 х 109/л (> 3000 клеток/мкл) во время длительного применения дупилумаба было зарегистрировано как НЯВЛ даже при отсутствии симптомов. У 29 (1,4%) пациентов из DRI IIb и QUEST и 12 (6,4%) пациентов из VENTURE были отмечены НЯВЛ в виде эозинофилии крови. У большинства этих пациентов не было ассоциированных клинических симптомов, лечение дупилумабом не прерывалось и не прекращалось. У пяти пациентов эозинофилия оказалась связана с ЭГПА. Эти пациенты имели клиническую историю, указывающую на ранее существовавшие системные проявления эозинофилии, или получали системные ГКС, дозу которых постепенно снижали до возникновения НЯ. Причинно-следственная связь между дупилумабом и этими состояниями не установлена. Подобные случаи были описаны с другими одобренными противовоспалительными препаратами для лечения астмы [44], при этом у пациентов с астмой могут быть серьезные системные эозинофильные синдромы, обычно, но не всегда связанные с сокращением терапии оГКС [43].
В дополнение к наблюдаемому постепенному снижению уровня эозинофилов в крови длительная терапия дупилумабом не ГКС-зависимых пациентов с БА из исследования DRI IIb привела к прогрессивному, продолжающемуся снижению уровня общего IgE в сыворотке, что согласуется с наблюдениями, сделанными в исследовании эффективности дупилумаба у пациентов с ато-пическим дерматитом [45]. Предыдущие исследования демонстрировали, что дупилумаб эффективен у пациентов с аллергическим фенотипом БА [39]. Результаты данного исследования также подтверждают идею о том, что дупилумаб постепенно подавляет переключение В-кле-ток к продукции IgE [35].
Заключение
Исследование TRAVERSE демонстрирует, что длительное (до 96 недель) лечение дупилумабом хорошо переносится пациентами, а профиль безопасности соответствует таковому в краткосрочных плацебоконтроли-руемых исследованиях применения дупилумаба при БА.
Лечение дупилумабом продолжительностью до трех лет продолжает обеспечивать устойчивую эффективность у взрослых и подростков с астмой средней и тяжелой степени тяжести в отношении снижения частоты обострений и улучшения функции легких.
В длительном открытом исследовании TRAVERSE использовали высокую дозу препарата (300 мг п/к каждые две недели) с целью получить наиболее надежную оценку безопасности.
Согласно рекомендациям Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI) по биологической терапии тяжелой астмы 2020, дупи-лумаб рекомендуется в качестве дополнительной поддерживающей терапии у взрослых и детей 12-17 лет с неконтролируемой тяжелой Т2-астмой, включая астму аллергического и эозинофильного фенотипа, а также со-четанную (когда присутствуют признаки того и другого фенотипа) и гормонозависимую БА.
Важные предикторы ответа на дупилумаб у пациентов без гормонозависимой астмы включают количество эозинофилов в крови более 150 клеток/мм3 и БеМО более 25 ppb (частиц на миллиард). Другим фактором, благоприятствующим выбору дупилумаба, является наличие сопутствующих Т2-ассоциированных заболеваний, включая атопический дерматит, хронический поли-позный риносинусит и аллергический ринит. В настоящее время дупилумаб показан:
• в качестве дополнительной поддерживающей терапии БА среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов в возрасте 12 лет и старше с эозино-фильным фенотипом или у пациентов с гормоно-зависимой БА, получающих оГКС;
• при атопическом дерматите среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов 6 лет и старше при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению; дупилумаб может применяться в монотерапии или одновременно с топическими лекарственными препаратами;
• в качестве дополнительной поддерживающей терапии взрослых пациентов с плохо контролируемым тяжелым хроническим полипозным рино-синуситом.
Литература
1. GINA. Difficult-to-treat & severe asthma in adolescent and adult patients. Diagnosis and management // A GINA Pocket Guide for Health Professionals. V2.0 April 2019 (ас-cessed 2 August, 2021).
2. Agache I., Akdis C., Akdis M. et al. EAACI Biologicals Guidelines - Recommendations for severe asthma // Allergy. 2021. Vol. 76. № 1. P. 14-44.
3. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма. 2020 // https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/359_2.
4.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Pelaia G., Vatrella A., Busceti M.T. et al. Anti-IgE therapy with omalizumab for severe asthma: current concepts and potential developments // Curr. Drug Targets. 2015. Vol. 16. № 2. P. 171-178.
Pelaia G., Canonica G.W., Matucci A. et al. Targeted therapy in severe asthma today: focus on immunoglobulin E // Drug Des. Devel. Ther. 2017. Vol. 11. P. 1979-1987. Rodrigo G.J., Neffen H., Castro-Rodriguez J.A. Efficacy and safety of subcutaneous omalizumab vs placebo as add-on therapy to corticosteroids for children and adults with asthma: a systematic review // Chest. 2011. Vol. 139. № 1. P. 28-35. Normansell R., Walker S., Milan S.J. et al. Omalizumab for asthma in adults and children // Cochrane Database Syst. Rev. 2014. Vol. 1. CD003559.
Pelaia C., Calabrese C., Terracciano R. et al. Omalizumab, the first available antibody for biological treatment of asthma: more than a decade of real life effectiveness // Ther. Adv. Respir. Dis. 2018. Vol. 12. P. 1753466618810192. Cabrejos S., Moreira A., Ramirez A. et al. FENOMA study: achieving full control in patients with severe allergic asthma // J. Asthma Allergy. 2020. Vol. 13. P. 159-166. Pelaia G., Gallelli L., Romeo P. et al. Omalizumab decreases exacerbation frequency, oral intake of corticosteroids and peripheral blood eosinophils in atopic patients with uncontrolled asthma // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 49. № 12. P. 713-721.
Krings J.G., McGregor M.C., Bacharier L.B., Castro M. Bio-logics for severe asthma: treatment-specific effects are important in choosing a specific agent // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2019. Vol. 7. № 5. P. 1379-1392. Pelaia C., Calabrese C., Barbuto S. et al. Omalizumab lowers asthma exacerbations, oral corticosteroid intake and blood eosinophils: results of a 5-year single centre observational study // Pulm. Pharmacol. Ther. 2019. Vol. 54. P. 25-30. Pace E., Ferraro M., Bruno A. et al. Clinical benefits of 7 years of treatment with omalizumab in severe uncontrolled asthmatics // J. Asthma. 2011. Vol. 48. № 4. P. 387-392. Menzella F., Galeone C., Formisano D. et al. Real life efficacy of omalizumab after 9 years of follow-up // Allergy Asthma Immunol. Res. 2017. Vol. 9. № 4. P. 368-372. Campisi R., Crimi C., Intravaia R. et al. Adherence to omalizumab: a multicenter "real-world" study // World Allergy Organ. J. 2020. Vol. 13. № 2. P. 100103. Di Bona D., Fiorino I., Taurino M. et al. Long-term "real life" safety of omalizumab in patients with severe uncontrolled asthma: a nine-year study // Respir. Med. 2017. Vol. 130. P. 55-60.
Pelaia C., Vatrella A., Busceti M.T. et al. Severe eosinophilic asthma: from the pathogenic role of interleukin-5 to the therapeutic action of mepolizumab // Drug. Des. Devel. Ther. 2017. Vol. 11. P. 3137-3144.
Pavord I.D., Korn S., Howarth P. et al. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial // Lancet. 2012. Vol. 380. № 9842. P. 651-659.
19. Ortega H.G., Liu M.C., PavordI.D. et al. Mepolizumab treat- 32. ment in patients with severe eosinophilic asthma // N. Engl.
J. Med. 2014. Vol. 371. № 13. P. 1198-1207.
20. Bel E.H., Wenzel S.E., Thompson P.J. et al. Oral glucocor-ticoid-sparing effect of mepolizumab in eosinophilic asth- 33. ma // N. Engl. J. Med. 2014. Vol. 371. № 13. P. 1189-1197.
21. Pelaia C., Busceti M.T., Solinas S. et al. Real-life evaluation
of the clinical, functional, and hematological effects of me- 34.
polizumab in patients with severe eosinophilic asthma: results of a single-centre observational study // Pulm. Pharmacol. Ther. 2018. Vol. 53. P. 1-5.
22. Pelaia C., Crimi C., Pelaia G. et al. Real-life evaluation
of mepolizumab efficacy in patients with severe eosino- 35.
philic asthma, according to atopic trait and allergic pheno-type // Clin. Exp. Allergy. 2020. Vol. 50. № 7. P. 780-788.
23. Khatri S., Moore W., Gibson P. et al. Assessment of the long-
term safety of mepolizumab and durability of clinical re- 36.
sponse in patients with severe eosinophilic asthma // J. Allergy Clin. Immunol. 2019. Vol. 143. № 5. P. 1742-1751.
24. Castro M., Zangrilli J., Wechsler M.E. et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosin-
ophil counts: results from two multicentre, parallel, dou- 37.
ble-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials // Lancet Respir. Med. 2015. Vol. 3. № 5. P. 355-366. 38.
25. Brusselle G., Germinaro M., Weiss S., Zangrilli J. Reslizumab in patients with inadequately controlled late-onset asthma and elevated blood eosinophils // Pulm. Pharmacol. Ther. 2017. Vol. 43. P. 39-45.
26. Bjermer L., Lemiere C., Maspero J. et al. Reslizumab for inadequately controlled asthma with elevated blood eosinophil
levels: a randomized phase 3 study // Chest. 2016. Vol. 150. 39.
№ 4. P. 789-798.
27. Pelaia G., Vatrella A., Busceti M.T. et al. Role of biologics
in severe eosinophilic asthma: focus on reslizumab // Ther. 40.
Clin. Risk Manage. 2016. Vol. 12. P. 1075-1082.
28. Murphy K., Jacobs J., Bjermer L. et al. Long-term safety
and efficacy of reslizumab in patients with eosinophilic 41.
asthma // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2017. Vol. 5. № 6. P. 1572-1581.
29. Pelaia C., Vatrella A., Bruni A. et al. Benralizumab in the 42. treatment of severe asthma: design, development and potential place in therapy // Drug Des. Devel. Ther. 2018.
Vol. 12. P. 619-628.
30. Bleecker E.R., FitzGerald J.M., Chanez P. et al. Efficacy 43. and safety of benralizumab for patients with severe asthma uncontrolled with high-dosage inhaled corticosteroids
and long-acting ß2-agonists (SIROCCO): a randomized, multicentre, placebo-controlled phase 3 trial // Lancet. 44.
2016. Vol. 388. № 10056. P. 2115-2127.
31. FitzGerald J.M., Bleecker E.R., Nair P. et al. Benralizumab,
an anti-interleukin-5 receptor a monoclonal antibody, as 45.
add-on treatment for patients with severe, uncontrolled eo-sinophilic asthma (CALIMA): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial // Lancet. 2016. Vol. 388. № 10056. P. 2128-2141.
Chipps B.E., Newbold P., Hirsch I. et al. Benralizumab efficacy by atopy status and serum immunoglobulin E for patients with severe, uncontrolled asthma // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2018. Vol. 120. № 5. P. 504-511. Nair P., Wenzel S., Rabe K.F. et al. Oral glucocorticoid-spar-ing effect of benralizumab in severe asthma // N. Engl. J. Med. 2017. Vol. 376. № 25. P. 2448-2458. Busse E.R., Bleecker J.M., FitzGerald G.T. et al. Long-term safety and efficacy of benralizumab in patients with severe, uncontrolled asthma: 1-year results from the BORA phase 3 extension trial // Lancet Respir. Med. 2019. Vol. 7. № 1. P. 46-59.
Le Floc'h A., Allinne J., Nagashima K. et al. Dual blockade of IL-4 and IL-13 with dupilumab, an IL-4Ra antibody, is required to broadly inhibit type 2 inflammation // Allergy. 2020. Vol. 75. № 5. P. 1188-1204.
Gascan H., Gauchat J.F., Roncarolo M.G. et al. Human B cell clones can be induced to proliferate and to switch to IgE and IgG4 synthesis by interleukin 4 and a signal provided by activated CD4+ T cell clones // J. Exp. Med. 1991. Vol. 173. № 3. P. 747-750.
Corren J. Role of interleukin-13 in asthma // Curr. Allergy Asthma Rep. 2013. Vol. 13. № 5. P. 415-420. Wenzel S.E., Castro M., Corren J. et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting ß2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b dose-ranging trial // Lancet. 2016. Vol. 388. № 10039. P. 31-44.
Castro M., Corren J., Pavord I.D. et al. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 378. № 26. P. 2486-2496. Rabe K.F., Nair P., Brusselle G. et al. Efficacy and safety of dupilumab in glucocorticoid-dependent severe asthma // N. Engl. J. Med. 2018. Vol. 378. № 26. P. 2475-2485. Fulkerson P.C., Rothenberg M.E. Targeting eosinophils in allergy, inflammation and beyond // Nat. Rev. Drug Discov. 2013. Vol. 12. № 2. P. 117-129.
Bourdin A., Fabry-Vendrand C., Ostinelli J. et al. The Burden of severe asthma in France: a case-control study using a Medical Claims Database // J. Allergy Clin. Immunol. Pract. 2019. Vol. 7. № 5. P. 1477-1487. Wechsler M.E., Ford L.B., Maspero J.F. et al. Long-term safety and efficacy of dupilumab in patients with moderate-to-severe asthma (TRAVERSE): an open-label extension study // Lancet Respir. Med. 2021. Published online September 28. Wechsler M.E., Finn D., Gunawardena D. et al. Churg-Strauss syndrome in patients receiving montelukast as treatment for asthma // Chest. 2000. Vol. 117. № 3. P. 708-713. Deleuran M., Thagi D., Beck L.A. et al. Dupilumab shows long-term safety and efficacy in patients with moderate to severe atopic dermatitis enrolled in a phase 3 open-label extension study // J. Am. Acad. Dermatol. 2020. Vol. 82. № 2. P. 377-388.
ж
78
#
О
Г<
практическая аллергология / Выпуск №2, 2021
