CC BY
358
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Преэклампсия: новые аспекты патогенеза, концепции скрининга и профилактики
Галина Т.В.1, Девятова Е.А.1, 2, Гагаев Ч.Г.1
1 ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва
2 ООО «Клиника вспомогательных репродуктивных технологий
"Дети из пробирки"», Москва
Осложнения преэклампсии (ПЭ) - причина 30% случаев материнской смертности и тяжелой заболеваемости. До настоящего времени патогенез данного грозного осложнения гестации полностью не изучен, дискутируются вопросы профилактики. Включенные в настоящий обзор результаты последних зарубежных исследований из баз данных PubMed, MedLine и ISI Web of КпошЫде по данной проблеме обобщают ряд аспектов патогенеза ПЭ: стресс эндоплазматического ретикулума, апоптоз, активация эндотелиальных клеток, воспалительный ответ, микротромбоз и тромботическая микроангиопатия (ТМА), аллогенная несовместимость. Также рассмотрены стратегии определения индивидуального риска, скрининга и профилактики ПЭ.
Ключевые слова:
преэклампсия, гипертензивные расстройства, патогенез, осложнения гестации, тромботическая микроангиопатия, риск преэклампсии, профилактика преэклампсии
Preeclampsia: the newest points in pathogenesis, screening and prohpylaxis
Galina T.V.1, Devyatova E.A2, 1 Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
Gagaev Ch.G.1 2 Clinic of Assisted Reproductive Technologies - «IVF babies», Moscow
Preeclampsia (PE) and its complications is the major reason of 30% cases of maternal mortality and severe morbidity. Pathogenesis of this fearsome complication is not clear completely yet. The prophylactic strategies are being controversial until today. This review is based on the results of recent researches got from PubMed, Medline and ISI Web of Knowledgee and aimed at some points of PE pathogenesis: endoplasmic reticulum stress, apoptosis, endothelial cell-activation, inflammatory response, thrombosis and thrombotic microangiopathy, allogenic incompatibility. The aspects of risk stratification, screening and prophylaxis of PE are also being reviewed.
Keywords:
preeclampsia, hypertensive disorders, pathogenesis, pregnancy complications, thrombotic microangiopathy, risk of preeclampsia, prophylaxis of preeclampsia
Патологические состояния при беременности, характеризующиеся повышением артериального давления (АД), осложняют приблизительно 10% всех родов в Соединенных Штатах Америки и являются основной причиной материнской и перинатальной заболеваемости и смертности. Около 1/3 всех случаев материнской смертности, связанных с беременностью, наступили вследствие осложнений, вызванных преэклампсией (ПЭ) - 1,5 на 100 тыс.
живорождений. Около 40% этих смертей обусловлены развитием цереброваскулярных осложнений [3]. Гипертензивные расстройства - одно из часто встречающихся состояний при беременности; они ассоциированы с повышением риска ПЭ, отслойки плаценты, смерти плода/новорожденного и/или матери, досрочного завершения беременности и маловес-ности при рождении [7]. Ранняя ПЭ повышает риск смерти плода [относительный риск (ОР) - 5,8], она ассоциирована
со значительно повышенным ОР перинатальной смертности и высоким уровнем неонатальной смертности (ОР -16,4). ОР перинатальной и неонатальной смертности для поздней ПЭ составляет 2,0 [3]. На протяжении 3 мес после родов приблизительно у 39% пациенток с ПЭ отмечается артериальная гипертензия (АГ), примерно у 20% - протеи-нурия; кроме того, протеинурия сохраняется на протяжении 1 года после родов у 10-15% [3]. У женщин с ПЭ в анамнезе частота развития хронической АГ в 15,8 раза выше наряду с повышением риска развития сахарного диабета типа 2 в будущем [7]. К тому же женщины, у которых развилась тяжелая ПЭ, относятся к группе высокого риска по развитию почечной недостаточности. ПЭ также считают основным фактором риска развития кардиомиопатии после родов. Пациентки с ПЭ в анамнезе находятся в группе высокого риска наступления смерти более чем в течение 20 лет после родов [3]. Предположительно, такая ситуация складывается вследствие системных оксидантных повреждений, перенесенных организмом.
ПЭ определяют как гипертензию во время беременности со значимой протеинурией или дисфункцией органов-мишеней, которые возникают после 20 нед беременности у женщин, имевших ранее нормальное АД. ПЭ осложняет течение примерно 2-7% беременностей [7] и является важным фактором, влияющим на смертность и развитие тяжелых осложнений в перинатальном периоде. ПЭ нередко возникает de novo, однако при наличии АГ, предсуществующей беременности, имеется значимая вероятность развития со-четанной ПЭ. АГ, диагностированная при беременности, может быть одним из четырех отдельных патологических процессов: хронической АГ, гипертензией беременных, ПЭ, хронической АГ в сочетании с ПЭ [3], что требует дифференцированного подхода для наилучшего эффекта терапии и снижения риска неблагоприятных исходов. Осложнена ли беременность предсуществующей АГ или ПЭ? Знать ответ на этот вопрос важно для определения интенсивности мониторинга состояния здоровья матери и плода и оценки необходимости проведения безотлагательной терапии нарастающей гипертензии. Несмотря на значительные усилия, предпринимаемые для улучшения понимания патогенеза и предотвращения развития ПЭ, значимый прогресс в снижении материнской и перинатальной заболеваемости все еще не достигнут.
Полной ясности относительно пусковых механизмов ПЭ пока нет, возможно, таким фактором является инфекционный процесс. Поскольку острые инфекции существенно повышают концентрацию провоспалительных цитокинов в крови и запускают эндотелиальные реакции, системный ответ на инфекцию может иметь определенное значение для патогенеза развития ПЭ. Имеются данные о повышении риска развития ПЭ при наличии инфекций мочевых путей, заболеваний пародонта, хламидийной пневмонии или бактериального вагиноза в любое время в течение беременности [4].
Большинство беременных - молодые здоровые женщины, однако в редких случаях течение беременности может осложняться тяжелыми тромбоцитопеническими синдромами. В частности у беременных с тромбоцитопенией могут
развиться следующие синдромы: HELLP-синдром (Hemolysis, Elevated Liver enzymes and Low Platelets), жировой гепатоз беременных и некоторые формы тромботической микро-ангиопатии (ТМА) [10], которые относят к тяжелым осложнениям, во многом определяющим прогноз для жизни и здоровья женщины. ТМА - это группа гетерогенных нарушений, характеризующихся диссеминированным тромбозом артериол и капилляров, что приводит к тромбоцитопении и нарушениям в органах-мишенях [8]. На сегодняшний день среди ТМА выделяют тромботическую тромбоцитопе-ническую пурпуру (ТТП), гемолитико-уремический синдром (ГУС), микроангиопатическую гемолитическую анемию (МАГА), МАГА, спровоцированную беременностью, и МАГА, спровоцированную трансплантацией [10]. Приобретенная форма ТТП встречается приблизительно в 95% всех случаев. Обычно заболевание связано с антителами класса IgG к ADAMTS13 и, как правило, поражает женщин, причем пиковая частота новых случаев заболевания приходится на третье-четвертое десятилетие жизни [9]. Признаки и симптомы ТМА развиваются у 1:25 000-1: 100 000 беременных. ТМА может развиться вторично, осложняя ранее возникшие системные нарушения (на фоне тяжелой ПЭ) или на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний. К таковым относят злокачественную артериальную гипертензию, HELLP-синдром, инфекционные и аутоиммунные заболевания (например, антифосфолипидный синдром), злокачественные новообразования и сепсис с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием, а также лекарственную терапию [8, 9].
HELLP-синдром часто встречается по сравнению с другими причинами ассоциированной с беременностью ТМА, иногда они практически не отличимы от HELLP-синдрома, поскольку их клинические признаки частично совпадают. По данным французского реестра, содержащего информацию о 42 случаях ТТП, ассоциированной с беременностью, у 23 пациенток с аутоантителами к ADAMTS13 ТТП была диагностирована как приобретенная, в то время как у 19 пациенток аутоантитела отсутствовали и был установлен диагноз наследственной ТТП [8].
Классическая ТТП, с уровнем ADAMST13 <5%, может развиться на любом сроке беременности. Основным признаком, подтверждающим диагноз ТМА, считается выраженное снижение активности ADAMTS13 (<10%) в плазме крови [9]. Частота новых случаев ТТП при беременности теоретически оценивается как 1:25 000, что значительно превышает аналогичный показатель для общей популяции. По-видимому, для ТТП, развивающейся во II триместре на 20-22-й неделе беременности, характерны атипичные клинические проявления. Судя по всему, беременность провоцирует ТТП, и во время последующих беременностей может развиться рецидив, при этом, согласно данным некоторых исследований, частота рецидивов может достигать 20% [10]. Причиной тромбоцитопении во время беременности может также быть жировой гепатоз беременных, который часто развивается на поздних сроках беременности или в послеродовом периоде и в 50% случаев связан с ПЭ. У пациенток с врожденной ТТП частота рецидивов при беременности очень высока, поэтому в возможно короткие сроки необ-
ходимо проведение профилактической терапии. Иногда срочное родоразрешение является единственным эффективным методом лечения ТМА при беременности.
В условиях оперативной постановки диагноза и эффективного терапевтического вмешательства материнская выживаемость за последние 20 лет увеличилась с 79% до почти 100% [9]. Однако исход для матери при первом эпизоде ТТП, развившемся при беременности, неблагоприятный по сравнению с теми, у кого заболевание развилось повторно. По данным реестра Франции (42 случая ТТП, ассоциированной с беременностью), уровень материнской выживаемости составил 88%, у 3 пациенток развились неврологические нарушения или прогрессирующая почечная недостаточность, а у 2 пациенток наступил летальный исход. Исход для плода был неблагоприятным (антенатальная гибель плода у 70%), что, вероятно, было обусловлено частотой дебюта ТТП ранее 28-й недели гестации [8]. Данные реестра Великобритании об исходах беременности у 12 пациенток с приобретенной ТТП показали, что ни у одной из женщин с ТТП, впервые развившейся при беременности, заболевание не привело к летальному исходу, однако в 4 случаях наступила внутриутробная смерть плода и в 1 случае - прерывание беременности [9].
Тяжелые осложнения беременности, включающие синдром потери плода, ПЭ, HELLP-синдром и ТМА имеют значимые социальные и экономические последствия, негативно сказывающиеся не только на женщинах и их ближайшем окружении, но и на системе здравоохранения в целом [5]. Стремясь предупредить рецидивирующие осложнения беременности, врачи часто назначают антикоагулятны, такие как гепарин и аспирин, однако вопрос о том, всегда ли вмешательства подобного рода полезны, остается открытым. На протяжении последних нескольких десятилетий приложено немало усилий для распознавания прогностических факторов рецидивирующих осложнений беременности, определения женщин с повышенным риском, а также поиска ответа на вопрос о том, кому может принести пользу антенатальная превентивная терапия.
В данном обзоре представлены современные научные знания о факторах и механизмах, играющих важную роль в развитии ПЭ, обсуждаются факторы риска, вопросы профилактики и скрининга данного осложнения.
Этиология и патогенез
Физиологические гестационные изменения локальной микроциркуляции
Клетки трофобласта дифференцируются первыми и обеспечивают возможность имплантации эмбриона. Именно они в итоге ответственны за транспортировку кислорода к плоду, питание плода и выведение его продуктов жизнедеятельности. На 10-й неделе инвазия трофобласта приводит к апоптозу мышечного слоя спиральных артерий, в результате чего формируется сосудистое ложе с пониженным ин-траваскулярным давлением. Несмотря на известный точный механизм ремоделирования мышечного слоя, в настоящее время считается, что клетки трофобласта взаимодействуют с особого рода лимфоцитами, называемыми маточными (децидуальными) натуральными киллерами (^К).
Беременность также характеризуется определенными физическими и физиологическими изменениями, способствующими развитию тенденции к гиперкоагуляции. Застой крови в тазовых венах, вызванный беременной маткой, приводит к снижению скорости кровотока в нижних конечностях. Между тем, помимо ряда физических факторов при беременности, физиологические и гормональные изменения в плаценте сами по себе являются ключом к патогенезу ее многих нежелательных исходов. Плацента - высоковаскуля-ризированный орган, состоящий из низкорезистентных сосудов, поэтому весьма обоснован вывод о том, что тромбооб-разование в плацентарной сосудистой сети может привести к функциональной недостаточности плаценты, снижению темпов роста плода и другим нежелательным гестационным осложнениям. При беременности отмечаются повышение VII, VIII и X факторов свертывания крови, возрастание уровней фактора фон Виллебранда и концентрации фибриногена, а также снижение активности протеина S и приобретенная резистентность к активированному протеину С при постоянстве уровня антитромбина III [5].
Плацентарная циркуляция смещается в сторону проко-агулянтного статуса, что, по всей видимости, уравновешивает риск кровотечения при имплантации в связи с тем, что материнская кровь протекает через межворсинчатое пространство. Трофобласты, выстилающие спиральные артерии матки и в итоге распространяющиеся в плаценту, обладают пониженной способностью к лизису фибрина по сравнению с другими эндотелиальными клетками. Считается, что это связано с высокими уровнями ингибиторов активатора плазминогена (PAI-1 и PAI-2), формирующими структуру фибрина на плацентарной площадке и угнетающими действие анти коагулянта тканевого активатора плазминогена. Трофобласты также выделяют большие количества тканевого фактора и фосфатидилсерина, все дальше склоняя равновесие в сторону повышения коагуляционного потенциала. Микрочастицы - внеклеточные везикулы, распространяющиеся в ходе клеточной сигнализации и апоптоза, также причастны к развитию тромботических осложнений при беременности [11]. Однако, как в каждой биологической модели, внутри плацентарной среды существуют компенсаторные механизмы для создания противовеса про-тромботическому статусу, к которым относятся аннексин V, имеющий решающее значение для предупреждения межворсинчатого тромбоза, ингибиторы пути тканевого фактора (TPF-1 и TPF-2), тромбомодулин, а также простациклин [5].
Современные аспекты патофизиологии преэклампсии
Стресс эндоплазматического ретикулума могут вызывать многие стимулы, и точная причина ПЭ до сих пор неизвестна. Однако высока вероятность повреждения по типу ишемии и реперфузии с учетом ассоциированной патологии спиральных артерий. Раннее развитие ПЭ связывают с недостатком конверсии спиральных артерий эндометрия за счет недостаточной инвазии трофобласта. Конверсия в норме распространяется от контакта с плацентой до внутренней трети миометрия, она связана с утратой гладкой мускулатуры и эластичного слоя стенок сосудов. Часть артерий непосредственно ниже границы эндометрия/миометрия представляет
специализированный сегмент с высокой сократительной способностью, который, как считается, предотвращает избыточную потерю крови при менструации. Ученые предположили [2], что в случае развития ПЭ сохранение данного сегмента вызывает предрасположенность к спонтанной вазоконстрикции и к повреждению по типу ишемии и реперфузии.
Этапы, происходящие in vivo, в настоящее время неизвестны, но возможны различные варианты. Эпизоды ишемии могут приводить к снижению внутриклеточных концентраций глюкозы, что потенциально ограничивает нормальное гликозилирование в эндоплазматическом рети-кулуме, активируя ответ неструктурированных белков. Альтернативно ишемия будет снижать внутриклеточные уровни аденозинтрифосфата (АТФ), нарушая функцию семейства регулируемых глюкозой белков GRP (Glucose-regulated protein) и, возможно, даже Са2+-зависимой АТФ-азы ионных насосов в мембране эндоплазматического ретикулума. Ишемия также может оказывать прямое влияние на выброс Ca2+ из эндоплазматического ретикулума, изменяя окислительно-восстановительный баланс внутри клетки и влияя на тиоловые группы белков кальциевых каналов. Потеря Ca2+ в просвете эндоплазматического ретикулума будет усугублять ситуацию за счет нарушения механизма структурирования белков и активации Са2+-зависимых путей передачи сигналов в ци-тозоле, что в конечном итоге может приводить к раскрытию переходной поры мембраны митохондрии с последующей утратой ее функции и формированием активных форм кислорода. Стресс эндоплазматического ретикулума носит хронический характер, вероятно, с конца I триместра, с момента развития материнской циркуляции [2].
Дилатация цистерн эндоплазматического ретикулума в синцитиотрофобластах, указывающая на нарушение гомео-стаза эндоплазматического ретикулума, описана при ПЭ. Так, в 2011 г. исследователи получили первые молекулярные данные об активации отклика неструктурированных белков в плаценте в случаях задержки роста плода при нормотензии и связанной с ранним развитием ПЭ [2]. В обоих наборах плацент наблюдали фосфорилирование эукариотического фактора инициации 2а - Eukaryotic Initiation Factor (elF2a), которое отсутствовало в плацентах от здоровых беременных. Степень фосфорилирования elF2a была выше в случаях задержки роста плода и ПЭ, позволяя предположить более высокий уровень стимуляции эндоплазматического ретикулума. Иммуногистохимический анализ показал, что эти явления были локализованы преимущественно в синцитиотрофобластах и эндотелиальных клетках капилляров плода [2]. Последствия стресса эндоплазматического ретикулума для функции плаценты многообразны, их только начали изучать.
Ингибирование синтеза белка в результате фосфори-лирования elF2a имеет ряд последствий для развития плаценты, так как в него вовлекается ряд протеинкиназ (Akt) и прочих регуляторных белков. Akt играют центральную роль при пролиферации клеток, и утрата их активности, вероятно, может оказывать серьезное неблагоприятное влияние на развитие плаценты. Сниженный уровень Akt наблюдался в клетках JEG-3 после воздействия гипоксии, реоксигенации и при дефиците глюкозы. Выключение Aktl в эксперименте
(у мышей) приводило к задержке роста плаценты и плода, подтверждая взаимосвязь между уровнями фосфорилиро-вания Akt и массой плаценты [2]. Циклин D1 - другой белок, на который серьезно влияет отклик неструктурированных белков; сообщалось о его значительном дефиците в плацентах при задержке роста плода, в том числе в сочетании с ПЭ. Хотя не получено прямого доказательства, что изменения Akt и циклина D1 играют причинную роль, они соответствуют меньшему фенотипу плаценты, наблюдаемому при задержке роста плода, и в большей степени при задержке роста плода в сочетании с ПЭ [2]. Синцитиотрофобласты также синтезируют широкий спектр факторов роста, таких как фактор роста эндотелия сосудов и представители семейства инсулиноподобных факторов роста, которые могут действовать ауто- или паракринно. Снижение синтеза или утрата функции за счет неправильного структурирования белков, по всей видимости, может оказывать неблагоприятное влияние на развитие плаценты.
Плацента - эндокринный орган, секретирующий пептиды и стероидные гормоны, которые в свою очередь оказывают многостороннее влияние на физиологию и метаболизм матери. Пептидные гормоны будут метаболизироваться в эндоплазматическом ретикулуме, и патологическое гликозилирование или структурирование белков потенциально влияет на их функциональные способности. Для синцитиотрофобласта кандидатные белки будут включать гормоны: хорионический гонадотропин человека, плацентарный лактоген и плацентарный гормон роста. Все эти гормоны уязвимы при нарушении нормальной функции эндоплазматического ретикулума. Кроме того, на синцитиотрофобластах экспрессируется широкий спектр рецепторов, участвующих в передаче сигналов и транспорте питательных веществ, а следовательно, передача сигналов между плодом и матерью и способность плаценты влиять на метаболизм матери потенциально может нарушаться при хроническом стрессе эндоплазматического ретикулума [2].
Выброс молекулярных продуктов апоптоза с поверхности синцитиотрофобластов - один из многих факторов, участие которых предполагается в патогенезе ПЭ. Частицы микроворсинок и остатки плаценты могут оказывать значительное раздражающее действие на эндотелиальные клетки in vitro и приводить к активации провоспалитель-ного ответа. Апоптоз повышается в трофобластах при раннем старте ПЭ, и стресс эндоплазматического ретику-лума предоставляет как минимум 2 потенциальных пути, за счет которых они могут опосредовать этот эффект: 1) активация стресс-индуцированного фактора транскрипции С, усиливающего связывание белка СНОР (C-enhancer-binding protein - C/EBP, homology protein - СНОР), который участвует в повреждении ДНК клетки; 2) протеолитический энзим каспаза 4 (caspase 4). По результатам иммуногисто-химического анализа плацент при ранней ПЭ признаки участия данных путей локализованы в синцитиотрофобластах и фетальных эндотелиальных клетках. Первые могут отвечать за повышенный выброс клеточных остатков из слоя синцитиотрофобластов, в то время как последние могут нежелательно влиять на развитие плацентарной капиллярной сети [2].
Основным достижением в понимании патофизиологии ПЭ стало определение того, что данный синдром связан с повышением воспалительного ответа у матери. Уровни циркулирующего фактора некроза опухоли а (ФНОа) и ин-терлейкина-6 (ИЛ-6) у матери при ПЭ повышаются. Оба этих провоспалительных цитокина будут вызывать активацию клеток эндотелия. Прослеживается тесная взаимосвязь между стрессом эндоплазматического ретикулума и активацией провоспалительного ответа, опосредованного различными путями: 1) киназный домен Irel может активировать пути p38, MAPK, JNK и NFkB; 2) ингибирование синтеза белка приводит к активации пути NFkB; 3) эндоплазматический ретикулум вырабатывает активные формы кислорода как побочный продукт структурирования белков, и этот процесс может интенсифицироваться при попытках повторного структурирования белков; 4) активные формы кислорода могут активировать путь NFkB за счет стимуляции фосфори-лирования субъединицы IkB, вызывая ее распад [2]. После активации данные виды ответов могут образовывать прямые связи, формирующие порочные круги: например, ФНОа может индуцировать отклик неструктурированных белков в зависимости от активных форм кислорода. Плацента -вероятный источник повышения ФНОа в крови матери при ПЭ. Установлено, что окислительный стресс in vitro и in vivo приводит к повышению тканевых концентраций и секреции ФНОа - более высокие его концентрации отмечались в плацентах при ПЭ по сравнению с плацентами от женщин без ПЭ. В качестве альтернативного источника ФНОа рассматривают активированные лейкоциты матери и эндотелий [2].
Несмотря на широкое признание того, что активация эндотелиальных клеток матери представляет вторую стадию синдрома ПЭ, нет морфологических исследований, которые выполнялись бы на клетках эндотелия периферических сосудов женщин с ПЭ. Таким образом, в настоящее время невозможно определить, возникает ли стресс эн-доплазматического ретикулума в эндотелиальных клетках и может ли это способствовать повышению уровня ФНОа. Имеются сообщения, описывающие дилатацию эндоплаз-матического ретикулума в эндотелиальных клетках сосудов пуповины, что указывает на утрату гомеостаза эндоплазма-тического ретикулума [2]. Если та же патология отмечается в эндотелиальных клетках при ПЭ, возможно, стресс эндоплаз-матического ретикулума не ограничивается плацентой при сосудистых осложнениях гестации.
Факторы, высвобождаемые при повреждении эндотелио-цитов, вызывают в дистальных отделах спиральных артерий повреждение эндотелия и его дисфункцию, что объясняет возникновение системных эффектов, наблюдаемых при тяжелой форме ПЭ. Некоторые из этих факторов принадлежат к классу антиангиогенных протеинов, к которым относится fWS-подобная тирозинкиназа-1 (sFLT-1, растворимая FMS-подобная тирозинкиназа). sFLT-1 связывает фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), препятствуя VEGF-сигнализации, в результатом чего развиваются гипертензия, протеинурия, а также гломерулярный эндотелиоз. Еще одним антиангиогенным протеином, идентифицированным в качестве возможно вовлеченного в патогенез ПЭ агента, является эндоглин. Этот гликопротеин, располагающийся на
поверхности клеток, - корецептор р-рецептора трансформирующего фактора роста, взаимодействующего с sFLT-1, в результате чего может развиться ПЭ. Повышенные уровни эндоглина отмечали у женщин, у которых впоследствии развивалась ПЭ [3].
Пониженное количество цитотрофобластов или их отсутствие, обусловленное либо воспалительным процессом, либо воздействием мононуклеарных (МНК) клеток, также может быть причиной нарушения ремоделирования спиральных артерий, в результате которого развивается патологическое состояние, характеризующееся интенсивным кровотоком и повышенным давлением в сосудах. Потому миометрий беременных с ПЭ остается восприимчивым к воздействию эндогенных и экзогенных адренергических стимулов [3]. Состояние «интенсивный кровоток/повышенное давление», которое существует в спиральных артериях с незавершенной гестационной перестройкой, приводит к гемодинамическому стрессу эндотелия. Кроме того, формирующаяся плацента находится под угрозой ишемически-реперфузионного повреждения вследствие спонтанной вазоконстрикции материнских артерий. Эти повреждения приводят к стремительному образованию реактивных кислородных радикалов, что, в свою очередь, способствует дальнейшей травматизации эндотелия и микротромбообразованию [3, 5].
Когда прокоагулянтные факторы превосходят антикоа-гулянтные, риск микротромбоза увеличивается. Различные материнские причины, в том числе ПЭ и ее осложнения или манифестация ТМА, могут нарушить это деликатное равновесие, потенцируя свертывание крови, а также стать возможной причиной потери плода и других тяжелых осложнений гестации. Повышенное тромбообразование может быть одним из нескольких механизмов, вносящих вклад в общую патофизиологию нежелательных исходов беременности [5, 11].
Патогенез ТМА оставался загадкой на протяжении почти половины века до момента выхода знаменательной работы Моаке и соавт. [8]. Они описали присутствие нетипично больших мультимеров фактора фон Виллебранда (VWF) в плазме пациентов с хронической рецидивирующей ТТП. UL VWF могут обнаруживаться в плазме во время ремиссии, но исчезают во время эпизодов обострения. Предположили, что причиной их образования при ТТП может быть дефицит VWF-деполимеразы, который впервые был описан у пациентов с наследственной и приобретенной хронической рецидивирующей ТТП. Эта протеаза была успешно выделена и получила название ADAMTS13 (дизинтегрин и ме-таллопротеиназа с последовательностями тромбоспондина 1 типа - ADAMTS 13). Установлено, что мутации ADAMTS13 являются причиной наследственной ТТП [8]. У пациентов с ТМА встречаются мутации в генах, кодирующих плазми-ноген, тромбомодулин, протеинкиназа С-ассоциированный белок и диацилглицеролкиназу е (йвКЕ). В результате мутаций в гене тромбомодулина может блокироваться способность фактора I ингибировать С3Ь, что приводит к избыточной активации комплемента. Мутации в гене йвКЕ могут быть причиной активации протеинкиназы С и последующей стимуляции фактора VWF и тканевого фактора, обусловливающего течение заболевания [10].
Также достигнут значительный прогресс в понимании структурно-функциональных взаимоотношений, и регуляции функций ADAMTS13, и значения дефицита ADAMTS13 для патогенеза наследственной и приобретенной аутоиммунной ТМА. Кроме того, получены новые знания о роли ADAMTS13 в развитии других тромботических и воспалительных нарушений, включая инфаркт миокарда, ише-мический инсульт и ПЭ [8]. Во II и в III триместрах беременности повышается уровень VWF при одновременном снижении активности ADAMTS13 (в основном из-за истощения или в связи с влиянием эстрогенов), которое сохраняется в течение нескольких недель послеродового периода. Активность ADAMTS13 (<10%) независимо от присутствия аутоантител является диагностическим критерием ТТП. К другим ключевым лабораторным признакам, указывающим на ТТП, относится количество тромбоцитов (<3,0х109/л) [8].
Обычно считается, что иммунные механизмы также вовлечены в этиологию ПЭ. В то время как при нормальной беременности отмечается состояние переносимости чужеродных антигенов, при ПЭ иммунологическая толерантность может быть нарушена вследствие аллогенной несовместимости. Данные о частоте развития ПЭ при беременностях после программ вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) с использованием донорских ооцитов (ДО) могут косвенно подтверждать эту гипотезу, поскольку описано очень много случаев несовместимости при аллогенной трансплантации [1].
Этиологическая взаимосвязь между ДО и ПЭ пока не ясна. Однако исходя из аллогенности плода по отношению к матери предложена иммунологическая теория. На раннем этапе имплантации в децидуальную оболочку проникают клетки трофобласта, экспрессирующие молекулу HLA-C (Human Leukocyte Antigens - человеческие лейкоцитарные антигены или система гистосовместимости человека), ли-ганды рецептора иммуноглобулина (KIR) на естественных клетках-киллерах (uNK). Последние регулируют нейро-васкуляризацию децидуальной оболочки посредством проангиогенных и эндотелиальных факторов, которые, в свою очередь, модулируются спиральными артериями. При правильном течении данный процесс обеспечивает надлежащий кровоток в организме развивающегося плода. Молекула HLA-C плода отличается от молекулы HLA-C матери, поскольку первая также экспрессирует аллели гена HLA-C отца. При использовании ДО молекула HLA-C трофобласта в меньшей степени поддается распознаванию иммунологической системой матери, поскольку она полностью ал-логенна. Гипотетически это может привести к изменению функциональной активности uNK, что способствует развитию таких нарушений, как ПЭ и задержка роста плода. Известно, что Т-клетки вовлечены в процесс иммуносупрессии, что позволяет плоду развиваться в аллогенной среде матери. В плацентах (n=26) от беременностей с ДО, не осложненных ПЭ, были обнаружены инфильтраты макрофагов, которые не определялись в плацентах от беременностей, протекавших с ПЭ. Это повреждение в хориальной пластинке было связано с интервиллузитом, хроническим децидуитом, повышенной экспрессией CDl4+-макрофагов и HLA-C2 плода.
Полученные данные указывают на иммунологическую защиту плода со стороны матери, которая отсутствовала при беременностях с ПЭ [1].
Также предполагают, что у пациенток, нуждающихся в ДО, может отмечаться иммунологически опосредованное состояние, предрасполагающее к развитию ПЭ. У пациенток с недостаточностью функции яичников в крови были обнаружены циркулирующие антитела к гранулезным клеткам и к zonapellucidae ооцита [1]. Для обеспечения плацентации надлежащего качества и исключения ПЭ, по всей видимости, необходима ауторегуляция иммунного ответа матерью. Ауто-антитела или нарушение регуляции иммунного ответа могут вызвать повреждение клеток трофобласта, проникающих в децидуальную оболочку, привести к неполноценной инвазии трофобласта с незавершенным ремоделированием спиральных артерий и последующему дебюту ПЭ.
Факторы риска
Хорошо известны факторы, наличие которых дает основание отнести пациентку к группе высокого риска по развитию ПЭ: ПЭ в анамнезе, возраст старше 40 лет, хронические аутоиммунные заболевания, семейный анамнез ПЭ, сахарный диабет типа 1, многоплодная беременность, отсутствие родов в анамнезе, ожирение, предсуществующие ги-пертензия и заболевания почек. Наиболее важный фактор -наличие ПЭ в анамнезе: ОР развития ПЭ при последующей беременности возрастает в 7,6 раза [3]. При беременности двойней ОР развития ПЭ составляет 3,0, а при беременности тройней он увеличивается еще больше [3]. Несмотря на прилагаемые усилия по идентификации факторов риска, приводящих к возникновению ПЭ, по меньшей мере в 2/3 случаев ПЭ развивается у первородящих в отсутствие других значимых факторов риска. Большая часть женщин, беременность которых осложнилась ПЭ, - первородящие (73,1%) в возрасте старше 34 лет (37,2%), с избытком массы тела/ ожирением (44,7%) [4]. Стресс (45,5%), наличие ПЭ в семейном анамнезе (17,2%), тревога, связанная с родами (16,2%), и недосыпание (10,1%) были наиболее распространенными предполагаемыми пусковыми факторами ПЭ у 34,6% респонденток [4].
Установлена взаимосвязь между применением ВРТ и гипертензивными осложнениями гестации. Эта взаимосвязь может объясняться рядом различий между беременностями с естественным оплодотворением и беременностями после ВРТ: эффекты на эндометрий, обусловленные контролируемой стимуляцией яичников, различия в процессе имплантации вследствие того, что процесс образования трофобласта при ВРТ начинается in vitro, а не in vivo. Применение ДО в программах ВРТ - фактор риска развития ПЭ по сравнению с циклами ЭКО с собственными ооцитами со взвешенным отношением шансов (ОШ), рассчитанным с использованием модели случайных эффектов (гетерогенность между исследованиями). Однозначного мнения о том, является ли сам по себе перенос эмбрионов, полученных в программах ВРТ с ДО, фактором риска развития ПЭ, пока нет. Однако реципиентки программ ВРТ с ДО - нерожавшие женщины позднего репродуктивного возраста, как правило,
с недостаточной функцией яичников и многими другими факторами, независимо связанными с ПЭ. Метаанализ 11 исследований, выполненный A. BLazquez, D. Garcia и соавт. (2016), показал, что распространенность ПЭ при беременности с использованием ДО составляла 17,2% [95% доверительный интервал (ДИ) - 9-29%], тогда как при беременности после ВРТ с аутологичными ооцитами данный показатель составлял 5,7% (95% ДИ - 0-13%) (х2 - 246,5; p<0,001). В 10 из 11 исследований, включенных в метаанализ, сообщалось о повышенном риске развития ПЭ при беременности с ДО по сравнению с таковым при беременности с собственным ооцитом. Взвешенное значение ОШ составило 2,9. Процедура мета-анализа показала, что многоплодная беременность (оценка = 0,08; p=0,19) и возраст пациентки (оценка = -2,29; p=0,13) значимо не способствовали влиянию ДО на развитие ПЭ. Однако полученные значения р демонстрируют, что отмечается тенденция к достижению уровня значимости для взаимосвязи между возрастом и влиянием ДО на развитие ПЭ [1].
В литературе также представлены интересные данные о взаимосвязи других факторов с развитием ПЭ. Так, анализ сезонности частоты развития ПЭ показал, что наибольшее количество женщин указывали на симптомы ПЭ весной (29,0%) и зимой (27,6%) по сравнению с летом (19,2%) и осенью (24,1%) [4]. В то же время недавно перенесенная инфекция значимо не была связана с возникновением ПЭ (ОШ - 1,24; 95% ДИ - 0,65-2,34). Потребление кофеина и алкоголя в высокой степени было обратно взаимосвязано с началом ранней ПЭ (n=90), т.е. воздействие было меньше во временном окне случая, чем во временном окне контроля; рамки временного окна установлены для промежутка 8-14 дней. Для употребления кофеина ОШ составило 0,51 (95% ДИ - 0,33-0,77), а для употребления алкоголя -0,26 (95% ДИ - 0,10-0,71) [4].
Особую группу в отношении риска развития тяжелой ПЭ с неблагоприятными исходами для матери и ее новорожденного составляют пациентки с тяжелыми акушерскими осложнениями в анамнезе (ПЭ, осложнившаяся развитием HELLP-синдрома), диагностированной ТМА или же беременные, имеющие тяжелые сопутствующие заболевания: злокачественную артериальную гипертензию, инфекционные и аутоиммунные заболевания (в том числе антифосфолипидный синдром), злокачественные новообразования, принимающие препараты, обладающие тромбоцитарной активностью (тиклопидин, клопидогрел, хинин, ингибиторы кальцинев-рина) и приводящие к дисфункции тромбоцитов [8, 10].
Риск рецидива ТМА при последующих беременностях у женщин с врожденной и приобретенной ТТП различается. У пациенток с врожденной ТТП, ассоциированной с беременностью, риск повторного развития заболевания составляет почти 100%, однако регулярные инфузии плазмы могут предупредить внезапное обострение ТТП и задержку роста плода. Напротив, риск рецидива при последующей беременности у пациенток, перенесших острую приобретенную ТТП, составляет около 50% [9]. Анализ реестра ТТП штата Оклахома показал, что из 16 женщин только у 2 заболевание развилось повторно при последующей беременности, что дает основание предполагать низкую частоту рецидива при беременности после выздоровления от приобретенной, тяжелой
ТТП с дефицитом ADAMTS13. В этой группе в 81% случаев беременность разрешилась рождением живого ребенка, и ни в одном случае не было материнской смерти. Течение 5 (31%) из 16 беременностей осложнялось ПЭ, и относительный процент развития ПЭ при беременности у женщин с ТТП был значительно больше, чем расчетный показатель для популяции Соединенных Штатов Америки в целом (2,4-3,2%) [9].
В отношении 6 пациенток с приобретенной ТТП, ассоциированной с беременностью в анамнезе, принимались активные меры, включающие тщательный мониторинг ADAMTS13 и, в случае необходимости, плазмотерапию. Рецидив заболевания развился только у 2 пациенток. В данной когорте активность ADAMTS13 в начале беременности, по-видимому, служит лучшим индикатором риска рецидива. Знания, полученные из итальянского реестра ТТП с данными 15 женщин с ТТП, подчеркивают прогностическую ценность активности ADAMTS13. Снижение уровней активности ADAMTS13 (<25%) в I триместре было связано с повышением риска внезапного обострения ТТП при беременности в 2,9 раз, а риска невынашивания беременности - в 1,2 раза [9].
Процедура скрининга
Для популяционного скрининга на ПЭ рекомендуется использовать наиболее достоверные клинические маркеры ПЭ, определяемые антенатально. Так как ни один отдельный анализ не позволяет достаточно точно прогнозировать ПЭ в клинической практике, появился интерес к изучению многофакторных моделей, включающих доступные клинические и лабораторные прогностические факторы. Эти модели расчета риска ПЭ базируются на разделении факторов на особо значимые и второстепенные (табл. 1) [6].
Пациенткам показано консультирование профильными специалистами (терапевт, кардиолог, уролог, эндокринолог и др.) при наличии одного значимого фактора или >2 второстепенных факторов риска. Половина женщин из тех, у кого впоследствии может развиться ПЭ, могут быть выявлены с помощью данной модели [6].
Маркеры риска ПЭ, доступные во II и в III триместре, включают:
■ показатели перфузии плаценты, сосудистого сопротивления и морфологии (среднее АД матери во II триместре, суточный мониторинг среднего АД, допплеро-метрия);
■ сердечный выброс матери и системное сосудистое сопротивление;
■ фетоплацентарные эндокринологические показатели (ассоциированный с беременностью плазменный белок А, а-фетопротеин, свободная р-субъединица хорионического гонадотропина человека, ингибин А);
■ функция почек матери (мочевая кислота сыворотки крови или микроальбуминурия);
■ функция эндотелия матери и взаимодействие эндотелия и тромбоцитов (количество тромбоцитов, анти-фосфолипидные антитела или гомоцистеин);
■ окислительный стресс (сывороточные липиды);
■ циркулирующие ангиогенные факторы;
Таблица 1. Стратификация маркеров риска в многофакторных моделях скрининга преэклампсии
Маркер Описание
Демографические Возраст матери 40 лет и старше
факторы и семейный Семейный анамнез ПЭ (мать, сестра)
анамнез Семейный анамнез раннего дебюта заболевания сердечно-сосудистой системы
Личный анамнез Предсуществующие состояния, ассоциированные с гипертензивными осложнениями*: • диастолическое артериальное давление >90 мм рт.ст.; • протеинурия в анамнезе; • заболевание почек; • сахарный диабет. Недостаток массы тела Избыток массы тела/ожирение Гипертриглицеридемия Наследственная тромбофилия Отрицательный статус табакокурения Употребление кокаина и метамфетамина
Акушерский анамнез ПЭ в анамнезе* Верифицированный антифосфолипидный синдром* Преждевременные роды в анамнезе Невынашивание в сроке 10 нед гестации и менее (с одним и тем же половым партнером)
Данная беременность Многоплодие* Отсутствие родов в анамнезе Беременность от нового полового партнера Небольшая продолжительность сексуальных отношений с партнером на момент зачатия Применение вспомогательных репродуктивных технологий Интергенетический интервал >10 лет
I триместр Привычное систолическое АД >130 мм рт.ст. Привычное диастолическое АД >80 мм рт.ст. Кровотечение на ранних сроках гестации Трофобластическая болезнь Аномальные значения ассоциированного с беременностью плазменного белка А (РАРР-А) и свободной р-субъединицы хорионического гонадотропина человека
II-III триместры Гестационная гипертензия Аномальные уровни а-фетопротеина, свободной р-субъединицы хорионического гонадотропина человека, ингибина А или свободного эстриола Патологическая прибавка веса Инфекции Патологические показатели по данным допплерометрии маточных артерий Задержка роста плода
*Особо значимые маркеры риска ПЭ.
■ допплерография маточных артерий в I триместре может быть полезным показателем, однако она требует дополнительной оценки в реальной практике [6].
Оценивали многие клинически доступные биомаркеры, однако ни один из вышеперечисленных диагностических и клинических методов не достиг идеальной чувствительности >90% для прогнозирования ПЭ. Только допплерометрия маточных артерий в сроке 20-24 нед обладает чувствительностью >60% для детекции ПЭ при соблюдении ряда ограничений на момент выполнения обследования:
■ беременная относится к группе повышенного риска развития ПЭ;
■ исследование проводят во II триместре;
■ для прогнозировании тяжелой и ранней ПЭ.
У женщин с патологическими показателями допплеро-метрии маточных артерий следует рассмотреть вопрос о более пристальном наблюдении для выявления ПЭ и риска прочих неблагоприятных исходов. В популяции низкого риска данный метод неэффективен для прогнозирования ПЭ [6].
Рутинный скрининг на тромбофилии при наличии ПЭ в анамнезе не рекомендован, за исключением женщин, соответствующих клиническим критериям антифосфолипидного синдрома [6].
Профилактика
Эффективный метод, предусматривающий полное предотвращение ПЭ, до последнего времени не разработан.
Вероятно, это можно объяснить тем, что формирование патогенетических звеньев заболевания происходит на протяжении недель до того момента, когда у пациентки начинается манифестация симптомов [3]. Потому профилактические мероприятия следует проводить до срока 16 нед, когда происходит гестационная перестройка спиральных артерий матки. Подобные ранние вмешательства обладают наибольшим потенциалом в отношении снижения риска
Таблица 2. Профилактика осложнений гестации в группах риска
развития ранней ПЭ. Перечень рекомендаций по профилактике ПЭ имеет ряд нюансов в зависимости от категории риска (табл. 2) [6].
Коррекция дозы аспирина на основе анализов функции тромбоцитов может улучшить его эффективность в отношении профилактики ПЭ у женщин группы повышенного риска.
Низкомолекулярные гепарины (НМГ) в профилактических дозах связаны с минимальным риском для матери
Общая
профилактика
неблагоприятных
осложнений
Воздержание от употребления алкоголя для профилактики воздействия алкоголя на плод (11-2Е, низкий/мощный)
Физические упражнения для поддержания формы (I-A, умеренный/мощный)
Применение поливитаминов с содержанием фолиевой кислоты в период зачатия для профилактики дефектов нервной трубки (I-A, умеренный/мощный)
Прекращение курения для профилактики низкой массы тела при рождении и преждевременных родов (I-E, высокий/мощный)
Снижение потребления приводит к снижению АД при отсутствии беременности. Отсутствует доказанный безопасный уровень потребления алкоголя при беременности
Регулярные аэробные физические упражнения умеренной интенсивности (в сравнении с обычной физической активностью) при беременности не приводят к снижению частоты неблагоприятных исходов
Применение поливитаминов, содержащих фолат, в период зачатия рекомендуется всем женщинам для первичной профилактики дефектов развития нервной трубки и, возможно, других аномалий развития
Прекращение курения рекомендуется для профилактики низкой массы тела при рождении (ОР - 0,81; 95% ДИ -0,70-0,94) и преждевременных родов (ОР - 0,84; 95% ДИ - 0,72-0,98). Заместительная терапия никотином при беременности не улучшает уровни отказа от курения при беременности и не влияет на неблагоприятные исходы
Профилактика ПЭ Пищевые добавки, содержащие Са2+
и ее осложнений (>1 г/сут внутрь) у женщин с низким
у женщин потреблением Са2+ с пищей (<600 мг/сут)
с низким риском (I-A, высокий/мощный)
Ограничение поваренной соли
при беременности
(I-D, умеренный/мощный)
Ограничение калорийности пищи
при беременности при избыточной массе тела
(I-D, умеренный/мощный)
Витамины С и Е (I-E, высокий/мощный)
Тиазидные диуретики (I-E, умеренный/мощный)
Аспирин в низких дозах (I-E, умеренный/слабый)
Пищевые добавки, содержащие Са2+ (>1 г/сут) снижают частоту ПЭ (ОР - 0,45; 95% ДИ - 0,31-0,65) и гестационной гипертензии (ОР - 0,71; 95% ДИ - 0,57-0,89). Риск смерти или серьезных осложнений у матери снижался (ОР - 0,80; 95% ДИ - 0,65-0,97). Однако отмечен риск гемолиза, повышения печеночных ферментов и тромбоцитопении (ОР - 2,67; 95% ДИ - 1,05-6,82). Возможно, при снижении АД этот эффект маскирует другие неблагоприятные эффекты
Ограничение поваренной соли в диете не влияет на частоту гестационной гипертензии или ПЭ (ОР - 1,11; 95% ДИ -0,46-2,66)
Диета с пониженным потреблением калорий или белка
для женщин с избыточной массой тела или патологической
прибавкой массы тела при беременности не приводит
к снижению частоты гестационной гипертензии или ПЭ
Применение витаминов С и Е с I или начала II триместров
беременности фактически может повышать частоту ПЭ,
преждевременного разрыва плодных оболочек, задержки
роста плода и перинатальной смерти
Тиазидные диуретики не снижают частоту ПЭ
(ОР - 0,68; 95% ДИ - 0,45-1,03) или прочих значимых
неблагоприятных исходов
Аспирин в низких дозах не снижает частоту ПЭ
у нерожавших женщин с низким риском (ОР - 0,93;
95% ДИ - 0,81-1,08)
Окончание табл. 2
Цель Мероприятие/вме шательство (уровень/качество доказательства) Комментарии
Профилактика ПЭ и ее осложнений у женщин с повышенным риском Аспирин в низких дозах (I-A, высокое/мощное) Аспирин следует применять в низких дозах (75-160 мг/сут) (III-B, низкий/мощный), принимать на ночь (I-B, умеренный/мощный) У женщин с повышением риска ПЭ аспирин в низких дозах приводит к небольшому снижению риска ПЭ (ОР - 0,83, 95% ДИ - 0,77-0,89); преждевременных родов (ОР - 0,92, 95% ДИ - 0,88-0,97); низкой массы тела для гестационного возраста (ОР - 0,90, 95% ДИ -0,83-0,98) и перинатальной смерти (ОР - 0,86, 95% ДИ -0,76-0,98) без повышения риска кровотечений
Пищевые добавки, содержащие Са2+ (>1 г/сут) у женщин с низким потреблением Са2+ (I-A, высокий/мощный) Пищевые добавки, содержащие Са2+ (>1 г/сут), снижают частоту ПЭ (ОР - 0,22, 95% ДИ - 0,12-0,42), гестационной гипертензии (ОР - 0,47, 95% ДИ - 0,22-0,97) и преждевременных родов (ОР - 0,45, 95% ДИ - 0,24-0,83). Было проведено 3 исследования в популяциях с низким потреблением кальция, но ни одно из них не включало женщин с предшествующей ПЭ или гемолизом, повышением печеночных ферментов и снижением тромбоцитов
Применение профилактических доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ) при наличии плацента-опосредованных осложнений в анамнезе для профилактики рецидива тяжелой или ранней ПЭ, преждевременных родов и/или низкой массы тела для гестационного возраста (I-B, умеренный/слабый) Профилактические дозы любого НМГ по сравнению с отсутствием лечения снижают риск перинатальной смерти (ОР - 0,40; 95% ДИ - 0,20-0,78), родов в срок <34 нед (ОР - 0,46; 95% ДИ - 0,29-0,73) и низкой массы тела для гестационного возраста (ОР - 0,41; 95% ДИ - 0,270,61) у женщин с высоким риском осложнений со стороны плаценты. Применение НМГ по сравнению с отсутствием лечения снижает риск тяжелой ранней ПЭ (ОР - 0,16; 95% - ДИ 0,07-0,36), преждевременных родов (ОР - 0,77; 95% ДИ - 0,62-0,96) и низкой массы тела для гестационного возраста (ОР - 0,42; 95% ДИ -0,29-0,59) без значительного влияния на перинатальную смертность (ОР - 0,41; 95% - ДИ 0,17-1,02). Наблюдавшееся снижение частоты ПЭ и совокупности осложнений со стороны плаценты (ОР - 0,52; 95% ДИ -0,32-0,86) отличались более значительно, чем только за счет случайного эффекта. НМГ для профилактики ПЭ следует назначать с осторожностью
Антигипертензивная терапия, направленная на профилактику ПЭ (I-D, умеренный/мощный) Антигипертензивная терапия не предотвращает развитие ПЭ (ОР - 0,99; 95% ДИ - 0,84-1,18) или неблагоприятные исходы, но в 2 раза снижает риск тяжелой гипертензии (ОР - 0,52; ДИ - 0,41-0,64)
Витамины C и E (I-E, высокий/мощный) Витамины С и Е не снижают риск ПЭ, скорее, они чаще связаны с массой тела при рождении <2,5 кг и неблагоприятными перинатальными исходами
и теоретически для плода, так как они не проникают через плацентарный барьер. Выраженные аллергические реакции отмечаются редко (1,2%), не выявлено вызванной гепарином тромбоцитопении. Профилактическое применение НМГ было редко связано с анте- (0,42%) и интранатальными кровотечениями (0,92%), а также с гематомой раны после кесарева сечения или влагалищных родов (0,65%). Прием НМГ можно прекратить в 34-36 нед во избежание интра-и постнатального риска. Независимая роль сопутствующего применения аспирина требует уточнения [6].
Особого подхода заслуживают пациентки с невынашиванием в анамнезе. В этих случаях цель превентивных мероприятий заключается в предупреждении повторного развития плацента-опосредованных осложнений беременности. Результаты метаанализа R.K. Leaf и J.M. Connors (2015), включавшего 6 рандомизированных контролируемых исследований (n=848 беременных из группы повышенного риска ПЭ), показали, что среди беременных, получавших профилактические НМГ, лишь в 8,6% случаев было зафиксировано повторное развитие ПЭ по сравнению
с 21,6% пациенток, не получавших данной терапии. Авторы подчеркивают, что применение НМГ может быть эффективным только в наиболее тяжелых случаях плацента-опосредованных осложнений беременности, а также призывают к проведению более сложных многоцентровых исследований, результаты которых помогут решить данную проблему [5].
Для уверенности в том, что матери оказывается оптимальный объем помощи, важно спрогнозировать, будет ли осложнена эклампсией конкретная беременность или нет. Поскольку прогноза риска развития ПЭ и объема профилактических мероприятий может быть недостаточно, при развитии и прогрессировании ПЭ необходимы тщательный мониторинг беременных с гипертензией и постоянная оптимизация терапии прогрессирующей гипертензии наряду со стремлением к снижению степени тяжести заболевания.
При умеренной гипертензии (АД - 140-159/90109 мм рт.ст.) возможна терапия антигипертензивными препаратами для поддержания систолического АД на уровне 130-155 мм рт.ст. и диастолического АД на уровне 80-105 мм рт.ст. (уровень доказательств I-B). Первичная терапия при беременности может осуществляться одним или несколькими антигипертензивными препаратами: метилдопа (уровень доказательств I-A), лабеталол (уровень доказательств I-A), прочие p-блокаторы (ацебутолол, метопролол, пиндолол и пропра-нолол) (уровень доказательств I-B) и блокаторы кальциевых каналов (нифедипин) (уровень доказательств I-A). Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов ангиотензина при беременности применять не следует (уровень доказательств II-2E) [6].
Заключение
Гипертензивные осложнения гестации в значительной степени обусловливают материнскую и перинатальную заболеваемость и смертности. ПЭ развивается после 20-й недели беременности и разрешается после родов; диагностируется при наличии гипертензии, протеинурии либо объективных и субъективных симптомов поражения органов-мишеней. Важно, чтобы клиницисты надлежащим образом оценивали отдаленную материнскую заболеваемость, поскольку ПЭ высоко коррелирует с пожизненным риском развития хронической гипертензии и почечной недостаточности.
Несмотря на тот факт, что конкретные серии событий, приводящих к развитию ПЭ, еще до конца неизвестны, установлено течение нескольких новых патогенетических механизмов. Стресс эндоплазматического ретикулума является одним из компонентов группы совокупного клеточного ответа на стресс. Имеются сложные взаимодействия между ним и окислительным стрессом, и, вероятно, при многих
осложнениях оба эти состояния будут наблюдаться одновременно. Интенсивная секреторная активность синцитио-трофобластов делает их уязвимыми для стресса эндоплаз-матического ретикулума, что подтверждается результатами молекулярных и морфологических исследований. Возможны многочисленные последствия для развития и функции плаценты, включая снижение пролиферации клеток и активацию провоспалительных путей при участии иммунной системы матери.
Инфекционные заболевания, определенные лекарственные средства, активация системы комплемента и нейтро-филов, а также высвобождение белков нейтрофилов человека, внеклеточной ДНК, гистонов и др. могут провоцировать развитие острого эпизода ТМА/ТТП. Объем наших знаний о ТМА существенно расширился, несмотря на редкость этих заболеваний, но далеко не все возможные триггерные факторы острой ТТП понятны. Последние достижения в области исследования ADAMTS13 позволяют нам с большой степенью достоверности отличать ТТП от других ТМА. Несмотря на ряд достижений в области диагностики и терапии ТМА, смертность, обострения и рецидивы остаются серьезной проблемой. В связи с этим более глубокое понимание потенциальных триггеров, выделение биомаркеров, позволяющих спрогнозировать отдаленные результаты лечения или рецидив, а также разработка новых дополнительных и более эффективных средств терапии остро необходимы. Несмотря на появление новых методов диагностики, вариантов терапии и продолжение исследований, исходы некоторых форм ТМА остаются не на должном уровне, что указывает на необходимость дальнейших разработок.
К значимым факторам риска относят ПЭ в анамнезе, верифицированный антифосфолипидный синдром, многоплодную беременность, предсуществующие состояния, ассоциированные с гипертензивными осложнениями. При беременности после ВРТ с ДО также имеется значимая вероятность развития ПЭ по сравнению с таковой с собственными ооцитами. Врачи должны быть осведомлены об этом риске, чтобы консультировать пациенток и контролировать течение беременности надлежащим образом.
Несмотря на имеющуюся в настоящее время доказательную базу, принять решение о целесообразности назначения каких-либо мероприятий для профилактики осложнений гестации бывает весьма затруднительно. Ощущается недостаток проведения надежных исследований, и предстоит еще многое узнать о патофизиологии плацента-опосредованных осложнений. Безусловно, следует стремиться к персонификации рекомендаций по профилактике (у каждой пациентки есть свои индивидуальные факторы риска, особые предпочтения, своя шкала ценностей) ПЭ для предотвращения данного осложнения и ассоциированных с ним неблагоприятных исходов беременности.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Галина Татьяна Владимировна - доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии с курсом перина-тологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва
Девятова Екатерина Александровна - кандидат медицинских наук, акушер-гинеколог, врач ультразвуковой диагностики кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», ООО «Клиника вспомогательных репродуктивных технологий "Дети из пробирки"», Москва Е-таН: [email protected]
Гагаев Челеби Гасанович - доктор медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Blazquez A., Garcia D., Rodriguez A., Vassen R., et al. Is oocyte donation a risk factor for preeclampsia? A systematic review and metaanalysis. J Assist Reprod Genet. 2016; 33: 855-63.
2. Burton G. J., Yung H. Endoplasmic reticulum stress in the pathogenesis of early-onset pre-eclampsia. Pregnancy Hypertens. 2011; 1: 72-8.
3. Dhariwal N.K., Lynde G.C. Update in the management of patients with preeclampsia. Anesthesiol Clin. 2017; 35: 95-106.
4. Ford J.B., Schemann K., Patterson J.A., Morris J., et al. Triggers for preeclampsia onset: a case-crossover study. Pediatr Perinatal Epidemiol. 2016; 30: 555-62.
5. Leaf R.K., Connors J.M. The role of anticoagulants in the prevention of pregnancy complications. Clin Appl Thromb Hemost. 2015. P. 1-8.
6. The FIGO Textbook of Pregnancy Hypertension. An evidence-based guide to monitoring, prevention and management / eds L.A. Magee, P.
von Dadelszen, W. Stones, M. Mathai. The Global Library of Women's Medicine, 2016: 456 p.
7. Narayan B., Nelson-Piercy C. Medical problems in pregnancy. Clin Med. 2016; 16 (6): s110-6.
8. Saha M., McDaniel J.K., Zheng X.L. Thrombotic thrombocytopenic purpura: pathogenesis, diagnosis, and potential novel therapeutics. J Thromb Haemost. 2017; Jun 29. [Epub ahead of print]
9. Savignano Ch., Rinaldi C., De Angelis V. Pregnancy associated thrombotic thrombocytopenic purpura: Practical issues for patient management. Transfus Apher Sci. 2015; 53 (3): 262-8.
10. Shatzel J.J., Taylor J.A. Syndromes of Thrombotic Microangiopathy. Med Clin North Am. 2017; 101 (2): 395-415.
11. Momot A.P., Kudinova I.Y., Belozerov D.E. Physiological pregnancy -the model of absent thrombosis. Tromboz, Gemostaz i Reologia [Thrombosis, hemostasis and rheology]. 2016; Vol. 67 (3): 297-8. (in Russian)
