CC BY
501
УДК 618.3:616-008.311.1-07
З.С. ЮСУПОВА1, В.А. НОВИКОВА2, А.С. ОЛЕНЕВ2
1Кубанский государственный медицинский университет МЗ РФ, 350063, г. Краснодар, ул. Седина, д. 4 Российский университет дружбы народов (РУДН), 117198, г. Москва, ул. Миклухо-Маклая, д. 6
Современные представления о преэклампсии — патогенез, диагностика, прогнозирование
Юсупова Заира Садагаджиевна — аспирант кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии ФПК и ППС, тел. (861) 222-01-14, e-mail: [email protected]
Новикова Владислава Александровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии с курсом перинатологии, тел. +7-918-350-62-37, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-6109-7331 Оленев Антон Сергеевич — кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства, гинекологии с курсом перинатологии, тел. (495) 613-45-09, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0001-9632-6731
Цель работы — изучить современные сведения в литературе, посвященные изучению патогенеза преэклампсии, возможностей ее диагностики и прогнозирования.
Материал и методы. В основу настоящего литературного обзора отобрано 35 литературных источников, в которых отражены современные взгляды на различные механизмы, обусловливающие развитие преэклампсии различной степени тяжести с ранним и поздним дебютом.
Результаты. До настоящего времени сохраняется дискуссионность и противоречивость различных представлений и гипотез, касающихся этиологии и патогенеза преэклампсии. Рассматриваются патогенетически обоснованный подходы к поиску надежных маркеров прогноза преэклампсии на самом раннем этапе ее развития. Доказана роль микробиоты женского организма, особенностей иммунологических и провоспалительных процессов в вероятном генезе преэклампсии.
Заключение. Несмотря на то, что преэклампсия является патологическим состоянием, возникающим только при беременности, этиология и патогенез преэклампсии представляет интерес не только для акушеров-гинекологов, но и для специалистов различных областей медицины. Полиэтиологичность преэклампсии представляет трудности для ее прогнозирования и ранней диагностики. Долгосрочные риски преэклампсии сохраняются в течение десятков лет после родоразрешения.
Ключевые слова: преэклампсия, ранняя преэклампсия, патогенез преэклампсии, материнская смертность, материнская заболеваемость.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-16-6-45-51
(Для цитирования: Юсупова З.С., Новикова В.А., Оленев А.С. Современные представления о преэклампсии — патогенез, диагностика, прогнозирование. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 6, С. 45-51)
Z.S. YUSUPOVA1, V.A. NOVIKOVA2, A.S. OLENEV2
1Kuban State Medical University of the MH of RF, 4 Sedin Str., Krasnodar, Russian Federation, 4350063 2Peoples' Friendship University of Russia (RUDN), 6 Miklukho-Maklay Str., Moscow, Russian Federation, 117198
Current conceptions of preeclampsia — pathogenesis, diagnosis, prediction
Yusupova Z.S. — postgraduate student of the Department of Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Faculty of Advanced Studies and
Professional Retraining of Specialists, tel. (861) 222-01-14, e-mail: [email protected]
Novikova V.A. — D. Sc. (medicine), Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology with a course of perinatology,
tel. +7-918-350-62-37, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0002-6109-7331
Olenev A.S. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Obstetrics, Gynecology with a course of perinatology, tel. (495) 613-45-09, e-mail: [email protected], ORCID ID: 0000-0001-9632-6731
Objective — to study modern literature data devoted to the study of the pathogenesis of pre-eclampsia, possibilities for its diagnosis and prognosis.
Material and methods. This literature review is based on 35 literature sources, which reflect current views on various mechanisms that cause the development of preeclampsia of varying severity with early and late debut.
Results. Up to the present time debatable and controversional views remain, concerning the etiopathogenesis of preeclampsia. The pathogenetically substantiated approach to the search for reliable markers of preeclampsia prognosis at the earliest stage of its development is considered. The role of microbiota and immunological and proinflammatory processes in the probable genesis of preeclampsia is proved.
Conclusion. Despite the fact that preeclampsia is a pathological condition that occurs only during pregnancy, the etiopathogenesis of preeclampsia is of interest not only for obstetricians and gynecologists, but also for specialists in various fields of medicine. Polyetiology of preeclampsia makes it difficult for prediction and early diagnosis. Long-term risks of preeclampsia persist for decades after delivery.
Key words: preeclampsia, early preeclampsia, pathogenesis of preeclampsia, maternal mortality, maternal morbidity.
(For citation: Yusupova Z.S., Novikova V.A., Olenev A.S. Current conceptions of preeclampsia — pathogenesis, diagnosis, prediction (literature review). Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no 6, P. 45-51)
Преэклампсия (ПЭ) до настоящего времени остается глобальной проблемой здравоохранения мирового масштаба, представляет серьезную угрозу материнскому здоровью и жизни [1, 2]. ПЭ составляет 9-26% в материнской смертности и значительную долю преждевременного родоразрешения, обуславливает не только материнскую, но и неонатальную заболеваемость[3, 4].
По данным Федеральной службы государственной статистики (Росстат) от 2017 года [5], материнская смертность вследствие отеков, протеинурии и гипертензивных расстройств во время беременности, родов и послеродового периода значительно снизилась: с 47 случаев в 2005 году до 22 случаев в 2016 году. Доля женщин из числа закончивших беременность, страдающих отеками, протеинури-ей и гипертензивными расстройствами, составила в 2005 году 21,6%, в 2010 году - 18,1%, в 2013 году - 15,9%, в 2014 году - 14,6%, в 2015 году — 9,2%, в 2016 году — 8,4%. Число заболеваний отеками, протеинурией и гипертензивными расстройствами, осложнившими роды (на 1000 родов), снизилось с 223,5 в 2005 году до 81,5 в 2016 году.
Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала в 2014 году «Рекомендации ВОЗ по профилактике и лечению преэклампсии и эклампсии» [6], в 2017 году — «Внедрение цикла Анализа Критических Случаев в акушерской практике на уровне стационара [7].
Несмотря на то, что в США случаи смерти, связанные с беременностью, редки, отмечено их двукратное увеличение за последние 20 лет [8]. Значительная часть этих смертей связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности с гипертензивными расстройствами при беременности.
Согласно сведениям Агентства по исследованиям и качеству здравоохранения (США) за 2006-2017 [9], в США в 2014 году госпитализация женщин с
ПЭ/эклампсией (Э) составила около 5% всех госпитализаций в стационар. Из ~ 177000 родов в 2014 году 1% осложнился эклампсией, 37% — тяжелой ПЭ, 47% — умеренной ПЭ, в 15% ПЭ/Э сочеталась с существовавшей ранее гипертензией. Имелись расовые отличия в частоте выявления ПЭ. Для чернокожих женщин показатель ПЭ/Э составил 70 на 1000 родов в 2014, что было на 60% выше, чем у белых женщин (43 на 1000). Считается, что ПЭ/Э относятся к наиболее предотвратимым причинам материнской смертности. Помимо повышенного риска смертности женщины от ПЭ/Э увеличен риск кесарева сечения, преждевременной отслойки нормально расположенной плаценты, диссемини-рованного внутрисосудистого свертывания, кровоизлияния в мозг, отека легких и почечной недостаточности, внутриутробной задержки роста плода, преждевременных родов и внутриутробной гибели плода. Для ПЭ/Э характерно преобладание женщин либо очень молодых, либо наиболее возрастных, чернокожих или жительниц крайне низко обеспеченных регионов. Родоразрешение женщин с ПЭ/Э сопряжено с необходимостью медицинского вмешательства (кесарево сечения, переливания крови, гистерэктомии, искусственной вентиляции легких), тяжелыми осложнениями (почечной недостаточностью и др.) и неблагоприятными младенческими исходами [9].
El Farra J. Et al. (2016) [10], так же отмечают, что ПЭ, как гипертензивное расстройство беременности, относятся к числу ведущих предотвратимых причин неблагоприятных исходов для матери и плода, включая материнскую и перинатальную смертность. Артериальная гипертензия, превышающая или равная 160/110 мм рт. ст., продолжающаяся более 15 минут при беременности или после родов, считается неотложной акушерской ситуацией и требует немедленной помощи, быстрого лечения.
Ndoni E. et al. (2016) [11] на основании ретроспективного перекрестного исследования установили и сравнили риски развития тяжелых осложнений при тяжелой и умеренной ПЭ. При тяжелой ПЭ в сравнении с умеренной выявлены более высокие показатели осложнений: эклампсии (1,5% против 7,1%, р<0,001), HELLP-синдрома (2,4% против 11,0%; р<0,001), инсульта (0,5% против 1,9%, р=0,105) и отека легких (0.25% против 1,3%, р=0.0035), почечной недостаточности (0,9% против 2,6%, р=0.107), необходимости пребывания в отделении интенсивной терапии (19,5% против 71,4%, р=0,007), кесарева сечения (55,5% против 77%, р=0,508), отслойки плаценты (4,3% против 7,8%, р=0,103) и тяжелых послеродовых кровотечений (3,2% против 3,9%, р=0.628). Авторы подчеркивают, что риски серьезных, критических осложнений не исключены при умеренной ПЭ.
Значительный вклад в прогнозирование ПЭ вносят современные возможности оценки ее риска. Заболеваемость ПЭ растет в соответствии с наличием ожирения, увеличением материнского возраста женщин и наличия сопутствующих заболеваний. Известно, что ПЭ является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний как у матери, так и у ребенка, что требует проведения ранних профилактических мероприятий [4].
Kim S.M. и Kim J.S. (2017) [12] в поисках путей профилактики ПЭ акцентируют внимание на важности процессов имплантация как высокоорганизованного процесса, включающего в себя взаимодействие между восприимчивой маткой и полноценной бластоцистой. Фертильность женщины предусматривает ~ 30%-й шанс зачатия в естественном менструальном цикле. Нарушение процессов имплантации приводит к неблагоприятным исходам беременности, включая бесплодие, самопроизвольный выкидыш, задержку внутриутробного роста плода и пЭ. С использованием передовых научных технологий (анализ экспрессии генов, генно-инженерные модели животных и др.) позволили изучать клеточные сети и молекулярные пути. Но вследствие этических ограничений и отсутствия эксперимента, процессы имплантации человека до сих пор не полностью изучены. Понимание механизмов имплантации и их контроль рассматриваются сегодня как перспектива эффективной профилактики пЭ.
В течение последних десятилетий большое значение придают сроку беременности при дебюте ПЭ, разделяя ее на раннюю и позднюю [13, 14]. Пре-эклампсия делится на раннюю (до 34 недель беременности) и позднюю (после 34 недель) подтипы, которые могут иметь разный этиопатогез. Раннее начало ПЭ связано с плацентарной дисфункцией. Позднее начало заболевания развивается преимущественно из-за метаболических нарушений, ожирения, диабета, липидной дисфункции и воспаления матери, которые влияют на функцию эндотелия [14].
Kalafat E., Thilaganathan B. в 2017 опубликовали литературный обзор, согласно которому доказывается альтернативная — кардиоваскулярная — природа ПЭ [15]. Дискуссионность патогенеза ПЭ заключается в том, что к основополагающим общепризнанным этапам, определяющим раннее начало ПЭ (что радикально отличает ее от поздней ПЭ), считается неполноценная плацентация. Позднюю ПЭ относят к так называемой «материнской» преэклампсии. Kalafat E., Thilaganathan B. предлагают альтернативную гипотезу, основанную на том, что
плацентарная дисфункция вторична по отношению к сердечно-сосудистой дисфункции у матери при беременности. Kalafat E., Thilaganathan B. считают, что концепция вторичности плацентарной дисфункции по отношению к нарушениям в материнском организме не нова, если учесть клиническое сходство между ПЭ и гестационным сахарным диабетом — оба состояния, специфичные для беременности, «излечиваются» после родоразрешения. Принято считать, что гестационный сахарный диабет развивается, если поджелудочная железа матери не справляется с возрастающей гликемической нагрузкой при беременности. В настоящее время очевидно, что беременность представляет собой значительную нагрузку на сердечно-сосудистую систему матери, и сердечно-сосудистая дисфункция предшествует ПЭ, преобладает в ее клиническоймани-фестации и сохраняется в течение нескольких десятилетий после родов. Kalafat E., Thilaganathan B. считают, что настало время искать доказательства того, что неспособность сердечно-сосудистой системы адаптироваться к беременности вполне может быть первичным механизмом, ведущим к вторичной плацентарной дисфункции при ПЭ.
Smyth A. et al. (2017) [16] относят ПЭ к кардио-ренальному синдрому, отмечая, что ПЭ как системное заболевание характеризуется воспалением, окислительным стрессом, особенностями метаболического синдрома и гиперкоагуляцией, усилением активности некоторых медиаторов эндотелиальной клеточной дисфункции. Авторы считают, что до настоящего времени отсутствуют надежные ранние маркеры (предикторы) ПЭ. Тяжелые формы ПЭ характеризуются почечной недостаточностью и отеком легких, а лечение женщин заключается в раннем прерывании беременности, что обуславливает высокую неонатальную заболеваемость. Учитывая системный характер ПЭ, поражение почек и сердца, Smyth A. et al. предполагают, что ПЭ является кардиоренальный синдром беременности, и что кардиальные и ренальные нарушения и их сочетание прогнозируемы для матери по немедленным и долгосрочным осложнениям.
В 2016 году Кирсанова Т.В. и др. [17] опубликовали литературное ревю, в котором отразили возможность «имитации» гестационно обусловленными тромботическими микроангиопатиями HELLP-синдрома и тяжелой ПЭ.
Baghli S. et al. (2018) отмечают [18], что причины острого повреждения почек во время беременности и в послеродовом периоде могут иметь сложный генез, что объясняет особые трудности их диагностики. Крайне сложно точно дифференцировать осложнения между ПЭ, Э, HELLP-синдром и тромбо-тической микроангиопатией (ТМА). При всех этих нозологических заболеваниях может наблюдаться почечная недостаточность, микроангиопатическая гемолитическая анемия и тромбоцитопения. Возможно развитие атипичного гемолитико-уремиче-ского синдрома при беременности и в послеродовом периоде. В генезе атипичного гемолитико-уремиче-ского синдрома в послеродовом периоде предполагаются мутации в каскаде комплемента в C3, CFH и CFI, что объясняет целесообразность применения экулизумаба — рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела — к-иммуноглобулина (IgG2/4k).
Современные достижения в понимании патогенеза ПЭ представляют возможным оценить роль ми-кробиома в регулировании метаболизма, иммунной
функции и поведения человека. Установлено, что плацента не является стерильным органом, и имеет свой эндогенный микробиом. Состав плацентарного микробиома отличается от вагинального и напоминает микробиом полости рта. По сравнению с ми-кробиомом кишечника, микробиом плаценты имеет ограниченное микробиологическое разнообразие. Современные исследования позволяют сравнить микробиоту плаценты при нормальной здоровой беременности и при, например, преждевременных родах, хориоамнионите, при ожирении, гестацион-ном сахарном диабете и ПЭ. Установлены факторы, способные изменить состав плацентарной микро-биоты [19].
Nourollahpour Shiadeh M. et al. [20] в 2017 году опубликовали литературное ревю, согласно которому многие бактерии, включая Helicobacter pylori, Chlamidia pneumonia, и те, которые участвуют в развитии пародонтоза или инфекции мочевыводя-щих путей, некоторые вирусы (цитомегаловирус, вирус простого герпеса типа-2, вирус иммунодефицита человека), и некоторые паразиты, особенно Plasmodium spp. и Toxoplasma gondii, могут играть ведущую роль в развитии ПЭ. Сделан вывод о том, что реактивное противоинфекционное воспаление — первостепенно в патогенеза ПЭ. Изменение иммунологического цитокинового профиля, преобладание Th1 в сравнении с Th2 и высокие уровни про-воспалительных цитокинов (TNF-a, IL-12, ifn-y и др.), усиление оксидативного стресса, увеличение уровня антиангиогенных белков, рецептора-1 сосудистого эндотелиального фактора роста (sVEGFRl) и С5а комплемента являются основными потенциальными механизмами, связанными с инфекцион-но-обусловленным развитием ПЭ. Авторы считают, что ранняя диагностика и лечение бактериальных, вирусных и паразитарных инфекций может стать эффективной стратегией снижения заболеваемости ПЭ.
Подтверждением данного предположения является литературный обзор Winship A., Dimitriadis E. (2018) [21], демонстрирующий роль интерлейки-на-11 (IL-11) в регуляции пэ и инициации воспаления. Так, в период формирования плаценты в первом триместре беременности локальные воспалительные цитокины играют определенную роль в развитии ПЭ. Представлены доказательства того, что IL-11 является дизрегулятором и инициатором патогенеза ПЭ путем воздействия на процессы пла-центации. Обсуждаются преимущества и недостатки таргет-IL-H терапии как нового варианта лечения ПЭ.
Cornelius D.C. et al. (2018) [22] так же отмечают сопряженность воспалительных процессов с имму-норегуляцией при ПЭ. Действительно, ПЭ ассоциируется с артериальной гипертензией после 20-й недели беременности с протеинурией или без нее в сочетании с задержкой роста плода, дисфункцией эндотелия матери и хронической активацией иммунитета. Несмотря на то, что механизмы патогенеза ПЭ до конца неясны, считается, что неглубокая инвазия трофобласта и недостаточное ремодели-рование маточных спиральных артерий приводят к ишемии плаценты. Следовательно, иммунный дисбаланс характеризуется увеличением провос-палительных CD4+ Т-клеток и цитокинов наряду со снижением регуляторных Т-клеток и провоспа-лительных цитокинов. Этот дисбаланс приводит к хроническому воспалению и последующему окислительному стрессу, выработке провоспалительных
цитокинов и аутоантител. Исследования, проведенные Cornelius D.C. et al. с использованием модели ишемии плаценты крысы с пониженным перфузи-онным маточным давлением, продемонстрировали роль этого иммунного дисбаланса при имитации патогенеза ПЭ и выявили потенциальные механизмы иммунорегуляции, которые могут быть эффективны при лечении ПЭ.
Современные исследователи отводят значительную роль микро-РНК в генезе ПЭ. Bounds K.R. et al. [23] в 2017 году обобщим последние тенденции в понимании регуляции микро-РНК в отношении ПЭ, гипертонических расстройств при беременности. За последние годы значительно улучшилось понимание того, какую роль играют микро-РНК (miRNA) в генных регуляциях, их влиянии на молекулярные пути, ведущие к различной патологии у человека. Однако сведения о том, какую роль играют микро-РНК при связанных с беременностью гипертензив-ных расстройствах, ПЭ в том числе, только начинают проявляться и накапливаться. Считается, что неблагоприятные исходы беременности связаны с аберрантной экспрессией нескольких микро-РНК, предпринимаются усилия по изучению биологической функции плацентарных микро-РНК. Открытие о том, что микро-РНК стабильны при циркуляции в сочетании с тем, что плацента способна для циркуляции «выпускать» их в экзосомах, представляет интерес использовании микро-РНК как биомаркеров ПЭ. Сегодня особое внимание уделяется роли ключевых молекул микро-РНК, таких как микро-РНК -210 и микро-РНК -155, нарушение регуляции которых характерно для женщин с ПЭ.
K. McMaster et al. (2018) [24], учитывая связь ПЭ с эндотелиальной дисфункцией, системным вазо-спазмом, воспалением и окислительным стрессом, изучали митохондриальную дисфункцию при ПЭ, продемонстрировали повышение выработки ими активных форм кислорода. Так, митохондрии являются основным источником активных форм кислорода, которые играют роль в повреждении ДНК и РНК, гибели клеток и эндотелиальной дисфункция. K. McMaster et al. установили, что сыворотка женщин с ПЭ содержит циркулирующие в крови вещества, способствующие митохондриальной дисфункции и увеличению уровня реактивного вида кислорода в культивированных человеческих сосудистых эндотелиальных клетках. Предполагается, что усиленный оксидативный стресс может способствовать эндотелиальной дисфункции и другим патофизиологическим механизмам ПЭ.
Chang R.Q., Li D.J. и Li M.Q. (2018) [25] акцентируют внимание на парадоксе жизнеспособности аллогенного плода, что противоречит законам иммунных реакций. Подчеркивается, что индоламин-2,3-диоксигеназа (ИДО) является первым и лимитирующим ферментом катаболизма триптофана. Предполагается, что ИДО оказывает влияние на материнско-плодовый комплекс, включая клетки трофобласта, децидуальные клетки стромы, деци-дуальные иммунные клетки (естественные клетки убийцы, макрофаги и др.), и сосудистые эндоте-лиальные клетки децидуальной ткани и хориона. Дисфункция ИДО может быть связана с такими осложнениями беременностями, как привычный выкидыш, ПЭ, преждевременные роды, задержка роста плода.
Goetzinger K.R. et al. [26] в 2014 году опубликовали результаты собственных исследований по разработке и валидации многопараметрической
системы оценки факторов риска для прогнозирования преэклампсии в первом триместре беременности. Был представлен анализ проспективной когорты (n = 1200) женщин, проходящих анеупло-идный скрининг в первом триместре беременности. Определялись PAPP-A-протеин и оценивались доп-плерометрические показатели кровотока маточных артерий. Значимыми факторами риска ПЭ явились хроническая артериальная гипертензия (4 балла), преэклампсия (3 балла) в анамнезе, прегестацион-ный диабет (2 балла), индекс массы тела > 30 кг/ м2 (2 балла), двусторонние показатели допплеро-метрии маточных артерий (1 балл) и Papp-A MoM< 10-й процентиль (1 балл). Площадь под кривой (AUC) для системы оценки риска составила 0,76 (95% доверительный интервал [CI], 0,69-0,83), оптимальным порогом для прогнозирования пре-эклампсии был общий балл > 6.
Skrlstad R.B. et al. [27] так же в 2014 году представили результаты проспектового исследования по скринингу гипертензивных расстройств при беременности на 11-13 неделе в скандинавской популяции со средним и высоким предшествующим риском развития гипертензивных расстройств при беременности. Прогноз ПЭ и гестационной гипер-тензии основывался на материнских характеристиках, среднем артериальном давлении (САД), пульсационном индексе маточных артерий (UtApl), ассоциированного с беременностью протеина плазмы-А (PAPP-A) и плацентарного фактора роста (PlGF) при сроке беременности 11+0 дней и 13+6 дней недель. Лучшая модель для тяжелой преэклампсии (САД+UtAPI+PlGF+PAPP-A) достигла AUC=0,866 [95% доверительный интервал (95% CI) 0.7560.976]. Были определены лучшие модели для прогнозирования преэклампсии (CA^+UtAPI+возраст, AUC=0,738 (0.634-0.841), гестационная гипер-тензия (САД, AUC=0,820 (0.727-0.913) и гипер-тензивные расстройства во время беременности (САД+ПФР+возраст, AUC=0,783 (0.709-0.856). Используя лучшие модели, удалось прогнозировать 61,5% (95% ДИ 31.6-86.1) тяжелых ПЭ, 38.5% (95% ДИ 20.2-59.4) умеренных ПЭ и 42,9% (95% Ди 21.8-66) гестационных артериальных гипер-тензий при фиксированной 10%-й доле ложнопо-ложительных результатов. Однако авторы считают, что САД, UtAPI, PAPP-A и PlGF продемонстрировали ограниченную ценность в качестве скрининговых тестов, что объясняет необходимость дальнейших исследований по данному вопросу.
В 2017 году Villa P.M. et al. [14] опубликовали результаты исследования PREDO — кластерный анализ для оценки риска развития ПЭ (Прогнозирование и Профилактика ПЭ и внутриутробной задержки роста плода, Prediction and Prevention of Preeclampsia and Intrauterine Growth Restriction — PREDO). В исследование включались беременные с факторами риска ПЭ в сроке беременности 12+0 дней-13+6 дней недель. Применили Байесовский алгоритм кластеризации для классификации участников исследования по кластерам на основе определенной комбинации факторов риска. Для каждого кластера рассчитали отношение риска каждого исхода заболевания к риску в общей популяции. Оказалось, что риск ПЭ возрастал экспоненциально по отношению к числу факторов риска. Было выявлено 25 кластеров. пЭ при предыдущей беременности увеличивала риск развития преэклампсии в 8,1 раза (95% доверительный интервал (ДИ 5,7-11,2) по сравнению с общей популяцией беременных женщин. Наличие
при предыдущей беременности низкого для геста-ционного возраста веса плода увеличивало риск развития ранней преэклампсии в 17,5 раза (95% ДИ 2,1-60,5). Кластер из этих двух факторов риска одновременно повышал риск тяжелой ПЭ в 23,8 раза (95% ДИ 5,1-60,6), ранний дебют ПЭ с родо-разрешением в 34+0-36+6 недель гестации в 25,1 раза (95% ДИ 3,1-79,9). Индекс массы тела свыше 30 кг/м2 как единственный фактор риска увеличил риск преэклампсии в 2,1 раза (95% ДИ 1,1-3,6). Хроническая артериальная гипертензия увеличила риск развития ПЭ в 5,3 раза (95% ДИ 2,4-9,8), тяжелой ПЭ в 22,2 раза (95% ДИ 9,9-41,0) и риска развития ранней ПЭ в 16,7 раза (95% ДИ 2,0-57,6). При сочетании хронической артериальной гипер-тензии, ожирения, гестационного диабета и более раннего дебюта ПЭ, риск развития терминальной ПЭ увеличился в 4,8 раза (95% ДИ 0,1-21,7). Таким образом, ранняя ПЭ и тяжелая пЭ имеют различный профиль риска от ПЭ в доношенном сроке беременности.
В 2018 году отечественные исследователи, Тор-чинов А.М. и др. [28], предложили способ персонализированного прогнозирования развития преэклампсии на основе анамнестических, фено-типических и генотипических предикторов. Анализировались 26 параметров, включающие данные осмотра, анамнеза, демографические и генетические характеристики. Всем женщинам во время беременности проводили генотипирование методом ПЦР на выявление носительства аллельного полиморфизма +936С>Т (локус rs3025039) и -2578 А>С (локус rs699947) гена VEGF-A. Установлено, что из 26 выбранных характеристик наиболее значимыми оказались 16, а именно: возраст женщины, паритет беременности, ПЭ и невынашивание в предыдущую беременность, бесплодие, мигрень, розацеа, псориаз, дермографизм, нигрозный акантоз, носовые кровотечения, заболевания сетчатки, плацентарная недостаточность, ПЭ у матери женщины, но-сительство аллеля +936С>Т (rs3025039) и аллеля -2578 А>С (rs699947) гена VEGF-A.
Wang Y. et al. (2016) [13] предложили с целью выявления у лиц с высоким риском ПЭ определение уровней HtrA3, сериновой протеазы с высокой экспрессией в развивающейся плаценте с учетом ее изоформ: существующей продолжительно (HtrA3-L) и кратковременно (HtrA3-S). Изоформы идентичны, за исключением того, что в HtrA3-S отсутствует домен C-terminal PDZ. Исследование сывороточных HtrA3 оценивали на 11-13 неделях беременности. По сравнению со здоровыми беременными, при поздней ПЭ отмечались значительно более высокие уровни HtrA3-L, при ранней ПЭ — значительно более низкие показатели HtrA3-L/HtrA3-T, где HtrA3-T — уровень обеих изоформ. Полученные данные подтверждают потенциальную ценность определения HtrA3 для ранней диагностики преэклампсии.
Изучены немедленные и отсроченные риски пре-эклампсии. Несмотря на то, что основные исследования посвящены изучению ПЭ во время беременности, в литературе представлены исследования о не только акушерско-гинекологических о послеродовых рисках пЭ для женщины, о рисках для ребенка.
Vilchez G. et al. (2016) [29], ставя под сомнение единый генез ПЭ при беременности и после родов, впервые возникшую послеродовую ПЭ рассматривает как самостоятельное, крайне неизученное патологическое состояние. По представленным данным,
женщины с ПЭ при беременности и ПЭ, возникшей в послеродовом периоде, значительно различаются по профилю, симптомам, лабораторным маркерам и исходам беременности.
пЭ в послеродовом периоде представляет известные риски по кровотечению. В 2014 году были опубликованы результаты исследования HYPITAT (Индукция родов в сравнении с выжидательной тактикой у женщин с гестационной артериальной гипертензией или ПЭ при доношенном сроке беременности — Induction of labour versus expectant monitoring in women with gestational hypertension or preeclampsia atterm), посвященного прогнозированию послеродового кровотечения у женщин с гестационной артериальной гипертензией или умеренной ПЭ в доношенном сроке [30]. Частота послеродового кровотечения составила 10,4%.
Считаем важным отметить, что послеродовые риски могут быть долгосрочными. Так, White W.M. et al. (2016) [31] отметили риски кальцификации коронарных артерий у женщин спустя 3 десятилетия после перенесенной ПЭ. В исследование были включены женщины без предшествующих сердечно-сосудистых событий с ПЭ в анамнезе и без ПЭ в анамнезе, сопоставимые по паритету и возрасту. Средний возраст женщин на момент обследования составил 59,5±4,6 лет. Установлена разная частота выявления артериальной гипертензии на момент исследования (60% против 20%, P<.001) и более высокий индекс массы тела (выраженный как медиана [25-75-й процентиль], 29,8 [25,9-33,7] против 25,3 [23,1-32,0], р=0,023) у женщин с ПЭ в анамнезе по сравнению с женщинами без ПЭ. Частота балльной оценки кальцификации коронарных артерий >50 единиц по Агатстону также была выше в группе с ПЭ (23% против 0%, р=0,001). Таким образом, была установлена связь ПЭ с повышенным риском кальцификации коронарных артерий спустя >30 лет после беременности. ПЭ в анамнезе следует учитывать при выборе стратегии первичной профилактики ПЭ, для снижения у женщин будущего риска сердечно-сосудистых заболеваний, кальци-фикации коронарных артерий в частности.
Bokslag A. et al. (2017) [32] исследовали влияние ранней преэклампсии на сердечно-сосудистый риск в пятом десятилетии жизни. Так, Bokslag A. et al. отмечают, что женщины с гипертензивными расстройствами во время беременности, в частности с ранней ПЭ, подвергаются повышенному риску развития сердечно-сосудистых заболеваний в более позднем возрасте. У этих женщин более чем в 2 раза повышен риск умереть от сердечно-сосудистых заболеваний. Однако большинство исследований сосредоточено на выявлении факторов риска, обусловленных ПЭ, вскоре после беременности. Менее изучена значимость факторов риска или фактическая распространенность сердечно-сосудистых заболеваний спустя 5-20 лет. Bokslag A. et al. считают, что профилактику гипертензии или метаболического синдрома необходимо рассматривать как меру профилактики развития тяжелых сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда и инсульт). Так, женщины с ранней преэклампсией в анамнезе имели значительно более высокое систолическое и диастолическое артериальное давление, больший индекс массы тела, аномальный липидный профиль (более низкие уровни липопро-теинов высокой плотности, более высокий уровень триглицеридов), более высокий уровень гликиро-ванногогемоглобина и альбуминурии по сравнению
с женщинами группы контроля (здоровыми). Ни у одной из женщин с ранней ПЭ в анамнезене было выявлено сердечно-сосудистых заболеваний, у 38,2% — гипертонической болезни, у 18,2% — метаболического синдрома. В общей сложности 42% из них удовлетворяли критериям «окна возможностей» для принятия превентивных мер. Bokslag A. et al. считают, что, значительная доля женщин, перенесших раннюю ПЭ, имеют основные сердечно-сосудистые факторы риска в пятом десятилетии жизни по сравнению с женщинами группы контроля. Тем не менее, в настоящее время эти женщины вследствие своего относительно молодого возраста выходят за рамки большинства профилактических программ, несмотря на то, что имеют значимые модифицируемые факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Mathew M. et al. (2016) [33] обращают внимание на важность оценки послеродовой головной боли в течение первых 6 недель после родов. Общие причины головной боли в послеродовом периоде — головная боль мигрени и головная боль напряжения. Однако причиной головной боли могут быть и другие причины, включая ПЭ, Э, постдуральную головная боль, тромбоз кортикальной вены, субарахнои-дальное кровотечение, синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии, опухоль мозга, церебральную ишемию и др. Идиопатическая внутричерепная гипертензия — редкая причина послеродовой головной боли, обычно связанная с повышенным внутричерепным давлением без любой фокусной неврологической симптоматики, чаще встречающаяся у женщин репродуктивного возраста с ожирением, но редко во время беременности и после родов.
Miller E.C. et al. (2016) [34] на основании перекрестного исследования описали механизмы и исходы ишемического инсульта во время беременности и в послеродовом периоде. В исследование было включено 135 женщин в возрасте 18-40 лет за период с января 2008 года по июнь 2014 года с ишемическим инсультом, транзиторной ишеми-ческой атакой (ТИА), тромбозом церебральных вен или неаневризмальным субарахноидальным кровоизлиянием вследствие синдрома обратимой церебральной вазоконстрикции.
Bergink V. et al. (2015) [35] на основании когорт-ного исследования, проведенного в Дании, рассматривают ПЭ как фактор риска первого послеродового психиатрического эпизода в течение 11-12 месяцев после родов. Особенно высокому риску возникновения первых психиатрических эпизодов в течение первого месяца послеродового периода подвергались первобеременные женщины [коэффициент заболеваемости (Incidencerateratios (IRR) IRR=2,93; 95% доверительный интервал (CI) 2,533,40], с увеличением риска при ПЭ (IRR=4.21; 95% CI 2,89-6,13). Наличие как ПЭ, так и соматической сопутствующей заболеваемости, характеризовалось наиболее высоким риском психиатрических эпизодов в течение 3-месячного периода после родов (IRR=4,81; 95% CI 2,72-8,50). Bergink V. et al. подтвердили связь между ПЭ и послеродовыми психиатрическими эпизодами, что, возможно, связано с нейробиологическими воздействиями пред-эклампсии вследствие сосудистой патологии и воспаления.
Заключение
Преэклампсия до настоящего времени относится к неотложным, потенциально критическим состоя-
ниям в акушерстве [1, 2]. Последствия перенесенной ПЭ непредсказуемы в связи с невозможностью объективной оценки степени функциональных и органических нарушений (повреждений) в органах матери и плода/новорожденного. К сожалению, этиология и патогенез ПЭ не изучен до конца, что объясняет трудности ее прогнозирования и эффективной профилактики. Современные исследования, посвященные ПЭ, являются крайне актуальными, вносят лепту в общемировой процесс по профилактике ПЭ и ее последствий. Остается множество нерешенных вопросов о рисках осложнений, связанных с ПЭ, при беременности и после родов, исходя из тяжести и дебюта ее клинической манифестации. Сохраняющиеся перспективы научного и клинического поиска, отмеченные в настоящем обзоре, обосновывают необходимость последующих исследований касательно ПЭ, их систематизация и обсуждения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Радзинский В.Е., Фукс А.М. Акушерство. Учебник. — М.: ГОЭТАР-Медиа, 2016. — 1040 с.
2. Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия: Клинические рекомендации (протокол лечения). — М., 2016. — 72 с.
3. Ульянина Е.В., Фаткуллин И.Ф., Хайруллина Г.Р. Маркеры ан-гиогенеза и ультразвукового исследования в оценке степени тяжести синдрома задержки развития плода // Вестник современной клинической медицины. — 2016. — Т. 9, вып. 5. — С. 79-82.
4. Townsend R., O'Brien P., Khalil A. Current best practice in the management of hypertensive disorders in pregnancy// Integr. Blood Press Control. — 2016. — №9. — Р. 79-94. doi: 10.2147/IBPC. S77344.
5. Оксенойт Г.К., Никитина С.Ю., Агеева Л.И., и др. Здравоохранение в России. Стат. сб. / Росстат. — М., 2017. — 170 с.
6. Рекомендации ВОЗ по профилактике и лечению преэклампсии и эклампсии. — Женева, 2014. — 48 с.
7. Внедрение цикла Анализа Критических Случаев в акушерской практике на уровне стационара. — Европейское региональное бюро ВОЗ. — Копенгаген, 2017. — 104 с.
8. Naderi S., Tsai S.A., Khandelwal A. Hypertensive Disorders of Pregnancy // Curr. Atheroscler. Rep. — 2017. — №19 (3). — Р. 15. doi: 10.1007/s11883-017-0648-z.
9. Fingar K.R., Mabry-Hernandez I., Ngo-Metzger Q., et al. Delivery Hospitalizations Involving Preeclampsia and Eclampsia, 2005-2014: Statistical Brief #222. Source Healthcare Cost and Utilization Project (HCUP) Statistical Briefs [Internet]. Rockville (MD): Agency for Healthcare Research and Quality (US); 2006-2017 Apr. — 26 p.
10. El Farra J., Bean C., Martin J.N. Jr. Management of Hypertensive Crisis for the Obstetrician/Gynecologist // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. — 2016. — №43 (4). — Р. 623-637. doi: 10.1016/j. ogc.2016.07.005.
11. Ndoni E., Hoxhallari R., Bimbashi A. Evaluation of Maternal Complications in Severe Preeclampsia in a University Hospital in Tirana // Maced J. Med. Sci. — 2016. — №4 (1). — Р. 102-106. doi: 10.3889/oamjms.2016.025.
12. Kim S.M., Kim J.S. A Review of Mechanisms of Implantation // Dev Reprod. — 2017. — №21 (4). — Р. 351-359. doi: 10.12717/ DR.2017.21.4.351.
13. Wang Y., Li Y., Hyett J., et al. HtrA3 Isoform-Specific ELISAs for Early Detection of Preeclampsia // J. Biomol. Screen. — 2016. — Р. 1087057116682425. [Epub ahead of print]. PMID: 27932697 DOI: 10.1177/1087057116682425
14. Villa P.M., Marttinen P., Gillberg J., et al. Cluster analysis to estimate the risk of preeclampsia in the high-risk Prediction and Prevention of Preeclampsia and Intrauterine Growth Restriction (PREDO) study // PLoS One. — 2017. — №12 (3). — Р. e0174399. doi: 10.1371/journal.pone.0174399.
15. Kalafat E., Thilaganathan B. Cardiovascular origins of preeclampsia // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. — 2017. — №29 (6). — Р. 383-389. doi: 10.1097/G0D.0000000000000419.
16. Smyth A., Ronco C., Garovic V.D. Preeclampsia: a Cardiorenal
Syndrome in Pregnancy // Curr. Hypertens. Rep. — 2017. — №19 (2). - Р. 15. doi: 10.1007/s11906-017-0714-5.
17. Кирсанова Т.В., Виноградова М.А., Федорова Т.А. Имитаторы тяжелой преэклампсиии HELLP-синдрома: различные виды тромботической микроангиопатии, ассоциированной с беременностью // Акушерство и гинекология. — 2016. — №12. — С. 5-14.
18. Baghli S., Abendroth C., Farooq U., Schaub J.A. Atypical Presentation of Pregnancy-Related Hemolytic Uremic Syndrome // Am. J. Kidney Dis. — 2018. — Р. S0272-6386(17)31099-5. doi: 10.1053/j.ajkd.2017.11.006.
19. Pelzer E., Gomez-Arango L.F., Barrett H.L., Nitert M.D. Review: Maternal health and the placental microbiome // Placenta. — 2017. — №54. — Р. 30-37. doi: 10.1016/j.placenta.2016.12.003.
20. Nourollahpour Shiadeh M., Behboodi Moghadam Z., Adam I., et al. Human infectious diseases and risk of preeclampsia: an updated review of the literature // Infection. — 2017. — №45 (5). — Р. 589-600. doi: 10.1007/s15010-017-1031-2.
21. Winship A., Dimitriadis E. Interleukin-11 is upregulated in preeclampsia and leads to inflammation and preeclampsia features in mice // J. Reprod. Immunol. — 2018. — №125. — Р. 32-38. doi: 10.1016/j.jri.2017.11.004.
22. Cornelius D.C. Preeclampsia: From Inflammation to Immunoregulation // Clin. Med. Insights Blood Disord. — 2018. — №11. — Р. 1179545X17752325. doi: 10.1177/1179545X17752325.
23. Bounds K.R., Chiasson V.L., Pan L.J., et al. MicroRNAs: New Players in the Pathobiology of Preeclampsia // Front Cardiovasc. Med. — 2017. — №4. — Р. 60. doi: 10.3389/fcvm.2017.00060.
24. McMaster K., Vaka V., LaMarca B. Mitochondrial dysfunction in preeclampsia demonstrated by increased reactive oxygen species production. Poster Session II (Poster 337) // American Journal of Obstetrics and Gynecology. — 2018. — №218 (1, Supplement). — P. S209-S210.
25. Chang R.Q., Li D.J., Li MQ. The role of indoleamine-2,3-dioxygenase in normal and pathological pregnancies // Am. J. Reprod. Immunol. — 2018. — №79 (4). — Р. e12786. doi: 10.1111/aji.12786.
26. Goetzinger K.R., Tuuli M.G., Cahill A.G., et al. Development and validation of a risk factor scoring system for first-trimester prediction of preeclampsia // Am. J. Perinatol. — 2014. — №31 (12). — Р. 1049-56.. doi: 10.1055/s-0034-1371705.
27. Skrastad R.B., Hov G.G., Blaas H.G., et al. A prospective study of screening for hypertensive disorders of pregnancy at 11-13 weeks in a Scandinavian population // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2014. — №93 (12). — Р. 1238-47. doi: 10.1111/aogs.12479.
28. Торчинов А.М., Кузнецов В.М., Акуденко А.В., и др. Способ персонализированного прогнозирования развития преэклампсии на основе анамнестических, фенотипических и генотипических предикторов // Проблемы репродукции. — 2018. — №1. — С. 87-91.
29. Vilchez G., Hoyos L.R., Leon-Peters J., et al. Differences in clinical presentation and pregnancy outcomes in antepartum preeclampsia and new-onset postpartum preeclampsia: Are these the same disorder? // Obstet. Gynecol. Sci. — 2016. — №59 (6). — Р. 434-443. doi: 10.5468/ogs.2016.59.6.434
30. Koopmans C.M., van der Tuuk K., Groen H., et al. HYPITAT study group. Prediction of postpartum hemorrhage in women with gestational hypertension or mild preeclampsia at term // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2014. — №93 (4). — Р. 399-407. doi: 10.1111/ aogs.12352.
31. White W.M., Mielke M.M., Araoz P.A., et al. A history of preeclampsia is associated with a risk for coronary artery calcification 3 decades later // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2016. — №214 (4). — Р. 519.e1-519.e8. doi: 10.1016/j.ajog.2016.02.003.
32. Bokslag A., Teunissen P.W., Franssen C., et al. Effect of early-onset preeclampsia on cardiovascular risk in the fifth decade of life // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2017. — №216 (5). — Р. 523.e1-523.e7. doi: 10.1016/j.ajog.2017.02.015.
33. Mathew M., Salahuddin A., Mathew N.R., Nandhagopal R. Idiopathic intracranial hypertension presenting as postpartum headache // Neurosciences (Riyadh). — 2016. — №21 (1). — Р. 52-5. doi: 10.17712/nsj.2016.1.20150304.
34. Miller E.C., Yaghi S., Boehme A.K., et al. Mechanisms and outcomes of stroke during pregnancy and the postpartum period: A cross-sectional study // Neurol. Clin. Pract. — 2016. — №6 (1). — Р. 29-39.
35. Bergink V., Laursen T.M., Johannsen B.M., et al. Preeclampsia and first-onset postpartum psychiatric episodes: a Danish population-based cohort study // Psychol. Med. — 2015. — №45 (16). — Р. 3481-3489. doi: 10.1017/S0033291715001385.
