CC BY
2
| ГЕМАТОЛОГИЯ И ТРАНСФУЗИОЛОГИЯ | RUSSIAN JOURNAL OF HEMATOLOGY AND TRANSFUSIOLOGY (GEMATOLOGIYA I TRANSFUSIOLOGIYA) | 2022; ТОМ 67; №2 |
Материалы и методы. Для секвенирования расширенного экзо-ма опухолевых клеток на разных стадиях болезни использовали ДНК плазматических CD138+ клеток КМ, полученных в дебюте заболевания, через 100 дней после трансплантации аутологичных гемопоэти-ческих стволовых клеток (АутоТГСК) и еще через 6 месяцев после АутоТГСК. В качестве контроля использовали ДНК лимфоцитов периферической крови. Длина коротких парных прочтений составляла 2*110 п.о. со средним покрытием 100. Для коротких прочтений проводили оценку качества. Выравнивания и генотипирование для наследуемых и соматических мутаций производили с использованием подхода, рекомендованного GATK Best Practices Workflows. Анализ мутационных подписей осуществляли с использованием SigProfiler.
Результаты и обсуждение. Были выявлены наследуемые мутации и варианты, связанные с чувствительностью к противоопухолевым препаратам. При анализе соматических мутаций были выявлены мутации в генах, ассоциированных с развитием ММ. Анализ
мутационных подписей показал наличие подписей, которые характерны для ММ, а также изменение соотношения подписей по мере развития болезни. Дебют заболевания характеризуется большим числом генетических изменений, чем последующие фазы болезни.
Заключение. Исследование генома клеток опухоли в разных временных точках позволило провести анализ генетических изменений, возникающих у пациентов с ММ при лечении различными препаратами. Выявление наследственных и соматических генетических вариаций, характерных для ММ, необходимо для совершенствования методов ранней диагностики, прогнозирования течения и разработки схем лечения заболевания, учитывающих генетические особенности развития болезни.
Работа поддержана грантом РНФ№ 20-15-00081. Работа Жук A.C. выполнена при государственной финансовой поддержке ведущих университетов Российской Федерации в рамках программы ITMO Fellowship and Professorship Program.
Гурьянова М. А.', Шухов О. А.', Челышева Е. Ю.', Петрова А. Н.', Быкова А. В.', Немченко И. С.', Гаврилова Л. В.2, Абдуллаев А. О.', Степанова Е. А.', Судариков А. Б.', Цыба Н. Н.', Куликов С. М.', Кохно А. В.', Туркина А. Г.'
ПРЕДВАРИТЕЛЬНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОСПЕКТИВНОГО НАБЛЮДЕНИЯ ЗА БОЛЬНЫМИ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОИДНЫМ ЛЕЙКОЗОМ С ГЛУБОКИМ МОЛЕКУЛЯРНЫМ ОТВЕТОМ НА ТЕРАПИИ СНИЖЕННЫМИ ДОЗАМИ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗ
С ПОСЛЕДУЮЩЕЙ ОТМЕНОЙ ЛЕЧЕНИЯ
'ФГБУ «НМИЦ гематологии» Минздрава России, 2ГБУЗ «Республиканская клиническая больница № 4», г. Саранск
Введение. По данным некоторых зарубежных исследований, наблюдение больных хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) на терапии сниженными дозами ингибиторов тирозинкиназ (НТК) перед отменой терапии позволяет улучшить показатель выживаемости без потери большого молекулярного ответа (БМО) (ВСК-АВЬ>0,1%) при наблюдении в ремиссии без лечения (РБЛ).
Цель работы. Оценить предварительные результаты выживаемости без потери БМО у больных ХМЛ в РБЛ с предшествующим наблюдением на терапии сниженными дозами НТК (Clmicaltrials.gov
КСТ 04578847).
Материалы и методы. Исследование состоит из двух последовательных фаз: 1) наблюдение на сниженных дозах ИТК>12 месяцев (мес.); 2) наблюдение в РБЛ. Снижение дозы ИТК выполнялось в 2 этапа (табл. 1). Пациентов включали в исследование на любом этапе редукции доз ИТК приусловии соответствия критериям включения. Критерии включения для 1-го этапа исследования: взрослые больные
Фаза редукции доз Фаза РБЛ
1 этап 2 этап
Препарат Изначальная доза ИТК (мг) п=75 Сниженная доза 1 этапа редукции доз ИТК (мг) Изначальная доза ИТК (мг) п=16 Сниженная доза 2 этапа редукции доз ИТК (мг) Изначальная доза ИТК (мг) п=9 к s с CS о. 1) н со я <L> s
Иматиниб (п=67) 600-400 (71=60) 300 300 (п=3) 200 200 (п=4)
Нилотиниб (п=22) 800-600 (п=10) 400 400 (п=9) 200 200 (п=3)
Дазатиниб (п=6) 100-70 (п=4) 50 50 (п=2) 25 25 (>1=0) р о
Бозутиниб (п=5) 500 (п=1) 300 300 (п=2) 200 200 (п=2)
Табл.1 Дозы ингибиторов тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом в фазе редукции доз
60°/о
к________
1___,
к..... 66% (п=31)
46% (п=15)
е прекращения терапии ИТК. м
е прекращения терапнн ИТК,
_1 -ая попытка отмены терапии _ повторная попытка отмены терапии
Рис. 1. Выживаемость без потери БМО после прекращения терапии Рис. 2. Выживаемость без потери БМО у пациентов с первой и ИТК повторной попыткой отмены ИТК
ХМЛ в хронической фазе, срок терапии ИТК>3 лет, длительность БМО>2 лет и глубокого МО>1 года (ВСТАВЬ <0,01%). В фазу РБЛ включали пациентов с длительностью глубокого МО>2 лет. В случае потери БМО доза ИТК повышалась на +1уровень от той, на которой развился молекулярный рецидив.
Результаты и обсуждение. С декабря 2019 г. по ноябрь 2021 г. в исследование включено 100 больных: женщины 60%; медиана (Ме) возраста на момент установления диагноза и Ме возраста при включении в исследование составили 46 лет (11—71 год) и 51 год (23—74 года) соответственно; группа риска ЕБТв 63%:16%:1% для низкого, промежуточного и высокого риска, соответственно. У 20% пациентов данных по группе риска нет. У 29 пациентов в анамнезеуже была попытка отмены терапии ИТК. Ме срока терапии ИТК, длительности БМО и глубокого МО на момент включения в исследование составила 7 лет (3—19,7 года), 3,3 года (2—12,6 года) и 2,5 года (1,2—10,5 года) соответственно. Терапия ИТК, дозы препаратов и количество больных на терапии каждой из доз препарата на момент включения в исследование представлены в таблице 1. Причинами перевода на ИТК 2-го поколения были: неудача терапии (п=9), лекарственная токсичность (п=21), другие причины (п=1). Первый этап редукции доз ИТК завершили 59 пациентов: потеря глубокого МО была отмечена у 4 больных; потери БМО не было. Второй этап редукции доз ИТК завершили 53 пациента: потеря БМО была у 2 пациентов, потеря глубокого МО — у9 больных. В фазу РБЛ включено 46 пациентов, из них у 15 (32,6%) в анамнезе уже была как минимум одна попытка отмены лечения. Ме наблюдения после отмены лечения составила 8 мес. (1—21 мес.). Выживаемость без потери БМО через 12 мес. во всей группе составила 60% (рис. 1). Выживаемость без потери БМО для пациентов с первой попыткой отмены терапии и для пациентов с повторной отменой лечения составила 66% и 46% соответственно (рис. 2).
Заключение. Терапия сниженными дозами ИТКу больных ХМЛ с глубоким МО>1 года является безопасной опцией лечения при условии регулярного молекулярного мониторинга. Обнадеживающим является показатель выживаемости без потери БМО в РБЛ у больных с первой попыткой отмены терапии — 66%. Наблюдение пациентов в исследовании продолжается.
