CC BY
6
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ
из 92 больных потеря БМО произошла в первые 6 мес. после отмены ИТК; Ме срока до потери БМО составила 4 мес.(от 1 до 31 мес.). После 36 мес. наблюдалось «плато» без потери БМО.
По результатам однофакторного анализа, значимыми факторами для сохранения БМО были длительность терапии ИТК (р=0,0005), длительность глубокого МО (р=0,0095), глубина МО на момент отмены ИТК (р=0,0114) и терапия ИФН в анамнезе (р=0,0364). Возраст, пол, группа риска Бока1 и ЕСТБ, линия терапии и препарат ИТК, а также резистентность к ИТК в анамнезе, не были значимы. Отмечено, что Ме срока терапии при применении ИТК2 в первой линии, была почти вдвое меньше по сравнению с иматинибом: 41,5 мес. по сравнению с 90,1 мес. (р<0,0001). Беременность не оказывала значимого влияния на выживаемость без потери БМО (р=0,175). Оптимальное разделение длительности терапии ИТК и длительности глубокого МО, определенное методом наименьшего значения р, составило 6,5 лет и 6,25 лет соответственно. При многофакторном анализе установлено, что длительность терапии иТк более 6,5 лет и глубина МО4,5 были достоверными факторами, влияющими на сохранение БМО после отмены терапии (р<0,05). Выживаемость без потери БМО через 36 мес. после отмены ИТК при наличиии двух указанных факторов (низкий риск потери БМО), наличии только одного фактора (промежуточный риск) и отсутствии факторов (высокий риск) составила 65%, 40% и 23% соответственно.
Для определения потенциальных BCR-ABL1-независимых молекулярных предикторов потери БМО выполнялось полно-экзомное секвенировение (ПЭС) образцов ДНК, выделенных из крови 6 больных ХМЛ с глубоким МО после отмены ИТК, у 3 из которых отмечалась потеря БМО, у 3 - потери БМО не было. В
результате биоинформационной обработки и последующего изучения в актуальных базах данных и в научной литературе для валидации отобраны 4 функционально значимых экзомных варианта, связанных с патогенезом онкогематологических заболеваний: генотип T/T в гене CYP1B1 (rs1800440), отсутствие делеции в гене ALPK2 (rs67925233) и генотип С/С в гене IRF1 (rs839) в группе с потерей БМО, а также миссенс вариант в гене PARP9 (rs34006803) в группе без потери БМО. Наличие указанных вариантов было подтверждено с помощью прямого секве-нирования по Сэнгеру. На втором этапе проводилась валидация отобранных генетических маркеров в подгруппе из 68 больных с глубоким МО, у 33 (48,5%) из которых после отмены ИТК отмечена потеря БМО. При оценке выживаемости без потери БМО в зависимости от наличия предположительно неблагоприятных вариантов в указанных генах достоверных различий для каждого отдельно взятого маркера и в зависимости от числа маркеров не отмечено (р=0,885).
Заключение. Изучены основные закономерности поведения остаточного лейкозного клона после отмены ИТК у больных ХМЛ с глубоким МО. Подтверждена безопасность контролируемой отмены ИТК и наблюдения в РБЛ, при обязательном условии регулярного контроле уровня BCR-ABL1. По результатам оценки кинетики лейкозного клона после отмены ИТК у беременных, впервые подтверждено, что беременность не оказывает значимого влияния на сохранение БМО. Определены факторы сохранения БМО после отмены ИТК: длительность терапии ИТК более 6,5 лет и наличие глубокого МО 4,5. BCR-ABL1-независимых маркеров сохранения ремиссии без лечения при полноэкзомном секвенировании выявить не удалось.
О.А. Шухов1, М.А. Гурьянова1, ЕЮ. Челышева1, А. Н. Петрова1, А.В. Быкова1, И.С. Немченко1, Н.Н. Цыба1, А.О. Абдуллаев1, А.Б. Судариков1, А Никифорова2, С. Горбачева2, Д. Гребенкин2, В. Казей2, АГ. Туркина1
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РОССИЙСКОГО ПРОСПЕКТИВНОГО НЕРАНДОМИЗИРОВАННОГО СТРАТИФИЦИРОВАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ READIT ПО РЕДУКЦИИ ДОЗ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗИ И ОТМЕНЕ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОИДНЫМ ЛЕЙКОЗОМ СО СТАБИЛЬНЫМ
ГЛУБОКИМ МОЛЕКУЛЯРНЫМ ОТВЕТОМ
1Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр
гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва 2 Биоаналитическая лаборатория «Exacte Labs», г. Москва
Введение. Возможность снижения дозы ингибиторов ти-розинкиназ (ИТК) как этап перед полной отменой была продемонстрирована в нескольких клинических исследованиях, однако единой схемы для каждого ИТК не разработано. Также не описано влияние концентрации ИТК в плазме крови на сниженных дозах на сохранение молекулярного ответа.
Цель. Представить первые промежуточные результаты проспективного нерандомизированного стратифицированного исследования READIT по редукции доз ингибиторов ти-розинкинази и отмене терапии у больных хроническим мие-лоидным лейкозом со стабильным глубоким молекулярным ответом ^СТ 04578847): частоту молекулярных рецидивов после снижения доз ИТК и первые данные о концентрации иматиниба (ИМ) в плазме крови при снижении дозы.
Материалы и методы. В исследовании запланированы две последовательные фазы: 1) фаза снижения дозы ИТК в течение не менее 12 месяцев, 2) наблюдение ремиссии без лечения (РБЛ). Фаза снижения дозы ИТК состоит из двух этапов продолжительностью 6 месяцев каждый. На первом этапе происходит снижение доз ИМ до 300 мг, нилотиниба (НИЛ) до 400 мг, дазатиниба (ДАЗ) до 50 мг для и босутиниба (БОЗ) до 300 мг. На втором этапе снижение дозы ДАЗ до 25 мг и до 200 мг для ИМ, НИЛ и БОЗ. Критерии включения: взрослые пациенты с ХМЛ в хронической фазе, терапия ИТК> 3 лет, большой моле-
кулярный ответ (БМО, BCR-ABL1 <0,1%) более 2 лет и глубокий молекулярный ответ (ГМО, BCR-ABL1 <0,01%) более 1 года. Набор пациентов, уже получающих сниженные дозы, был возможен при условии продолжительности текущей терапии не менее 6 мес. Возобновление терапии ИТК в случае подтвержденной потери БМО (BCR-ABL> 0,1% в двух последовательных анализах) проводится в дозах предыдущего этапа с последующей реэскалацией при отсутствии восстановления БМО через 3 месяца. Концентрацию ИМ в плазме измеряли через 24 ± 2 часа (Стт) и 4 часа (Стах) после приема препарата. Для сравнительного анализа концентрации использовали и-критерий Манна-Уитни.
Результаты. Всего с декабря 2019 г. по март 2021 г. было включено 70 пациентов с ХМЛ. Исходные характеристики: мужчины 41%, медиана (Ме) возраста 56 лет (23-74); Ме длительности терапии ИТК 6,3 года (2,5-18,9); Ме продолжительности БМО и ГМО составила 3,3 года (2-11,2) и 2 года (1-11,2) соответственно. На момент включения в исследование 46 (66%) пациентам проводилась терапия ИМ (39 пациентов в дозе 400 мг, 3 пациента - 300 мг, 4 пациента - 200 мг) и 24 (34%) пациентам терапия ИТК второго поколения (ИТК2). НИЛ получали 13 пациентов ( 6 пациентов в дозе 800-600 мг, 6 пациентов- 400 мг, 1 пациент - 200 мг), ДАЗ получали 6 пациентов (4 балла - 100-70 мг, 2 балла - 50 мг), БОС 5 баллов (1 балл -
ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XVII, № 2, 2021
500 мг). мг, 2 балла - 300 мг, 2 балла - 200 мг). Тридцать шесть пациентов завершили 1-й этап снижения дозы. Три пациента, снизивших дозу ИМ на первом этапе, потеряли ГМО, ни одного случая потери ГМО в группе ИТК2 не отмечено. Двадцать один пациент завершил 2-й этап снижения дозы. Два пациента потеряли ГМО через 3 месяца после снижения дозы (по одному на ИМ и ДАЗ). Случаев подтвержденной потери БМО на этапах снижения доз не было. Была проанализирована концентрация ИМ в 98 пробах (Стах - в 32 пробах, Стт - в 66 пробах). Была выявлена значительная разница в Стт для доз ИМ 400 мг, 300 мг и 200 мг (р = 0,0019). В свою очередь, не было разницы в
Стах для доз ИМ 300 мг и 200 мг. (р = 0,078). Различий в концентрации ИМ (Стт и Стах)на дозах 300 мг и 200 мг в группе пациентов с потерей и без потери ГлМО не выявлено. Как и не выявлено различий в концентрации (Стт) ИМ в дозе 400 мг у пациентов с нежелательными явлениями и без (р = 0,26).
Выводы. Первые данные исследования показали, что снижение доз ИТК не приводит к потере БМО, что говорит о безопасности такого подхода в терапии пациентов о стабильным ГМО. В будущем мы планируем оценить, как поэтапное снижение доз повлияет на вероятность сохранения БМО после прекращения терапии ИТК.
К.С. Юровская, М.В. Барабанщикова, Е.В. Морозова, Н.Ю. Цветков, Т.Л. Гиндина, И.М. Бархатов, В.В. Байков, И.С. Моисеев
МДС НИЗКОГО И ПРОМЕЖУТОЧНОГО-1 РИСКА: РЕЗУЛЬТАТЫ ТЕРАПИИ
(ОПЫТ ЦЕНТРА)
«Научно-исследовательский институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М.Горбачевой» Федерального Государственного Бюджетного Образовательного Учреждения Высшего Профессионального Образования «Первый Санкт-Петербургский Государственный Медицинский Университет имени академика И.П.Павлова», г. Санкт-Петербург
Введение. Клиническое течение заболевания у пациентов с миелодиспластическим синдромом (МДС) низкого и промежуточного-1 риска, как правило, является благоприятным. Однако в ряде случаев наблюдается осложнения связанные и не связанные с прогрессированием заболевания.
Цель. Оценить общую выживаемость, время до прогресси-рования, эффективность терапии в ретроспективной когорте пациентов с МДС низкого и промежуточного-1 риска IPSS.
Материалы и методы. В исследование были включены данные о 151 пациенте с МДС, мужчины/женщины 69/82, медиана возраста 46 лет (от 18 до 70 лет), варианты МДС согласно классификации ВОЗ: МДС с однолинейной диспла-зией (ОЛД) n=16, МДС с мультилинейной дисплазией (МЛД) n=69, МДС с изолированной делецией 5q- (5q-) n=28, МДС с кольцевыми сидеробластами (КС) n=11, МДС с избытком бластов (ИБ) n=25. Распределение по IPSS: низкий риск n=34, промежуточный-1 n=117. Оценка эффективности терапии проводилась согласно критериям International Working Group (IWG) 2006. Общая выживаемость (ОВ) определялась как время от даты диагноза до даты последнего визита или смерти, кумулятивная частота прогрессирования - время от даты диагноза до трансформации в ОМЛ, смерть от различных причин выступала в качестве конкурирующего риска.
Результаты. Медиана наблюдения составила 52,3 месяца. Анемия являющаяся наиболее распространенной цито-пенией при МДС, отмечена у 124 пациентов (82%). Транс-фузионная зависимость отмечена в 126 случаях. Пациенты получали терапию эритропоэзстимулирующими агентами (ЭСА) n=26, ответ на терапию отмечен в 35% случаев, во всех случаях у пациентов выявлялся низкий уровень эндогенного эритропоэтина сыворотки крови, менее 400 мМЕ/
мл. Пациенты низкого и промежуточного-1 риска получали терапию: циторедуктивную (гидроксикарбамид, малые дозы цитозинарабинозида, гипометилирующие агенты), п=31, терапию цислоспорином-А п=35, хелатерную терапию п=35, терапию леналидомидом п=20. Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК) была выполнена у 24 пациентов. У пациентов с низким и промежуточным-1 риском отмечен фиброз в костном мозге по данным гистологического исследования в 33/151 (22%) случаях, а в 31 случае выявлялись кариологические поломки промежуточного и высокого риска. В 19 случаях выполнялось молекулярно-генетическое исследование на наличие мутации SF3B1, выявлена в 5 случаях, из 17 исследований на наличие мутации SRSF2 выявлена в 2 случаях, в 2 случаях выявлена мутация ASXL1 из 11 выполненных исследований, мутация ШИ1 определялась в 2 случаях из 18, ТР53 в 1 случае из 18 проведенных исследований. Пятилетная общая выживаемость (ОВ) в общей группе составила 57,5%, кумулятивная частота прогрессирования (КЧП) 22,3%, ОВ МДС с ОЛД составила 77%, КЧП - 25%, ОВ в группе МДС с МЛД - 57,5%, КЧП - 15,1%, ОВ у пациентов с МДС^- составила 87,2%, КЧП - 15%, ОВ в группе МДС с КС 64,8%, КЧП 20%, медиана выживаемости в группе пациентов низкого риска IPSS с избытком бластов составила 547 дней, КЧП в данной группе пациентов 30%.
Выводы. Прогноз пациентов с низким и промежуточ-ным-1 риском не всегда благоприятен. Необходим мониторинг с выполнением цитогенетического, молекулярно-ге-нетического исследования для раннего решения о смене терапии и решения вопроса о проведении алло-ТГСК.
