CC BY
11
ВЕСТНИК ГЕМАТОЛОГИИ, том XVII, № 2, 2021
рапии МОБ после алло-ТГСК у педиатрических пациентов с острыми лейкозами.
Материалы и методы. В исследование включены 23 ребенка с медианой возраста 8 лет (1-16 лет) с диагнозами оМл (п=10, 43%) и ОЛЛ (п=13, 57%), которые получили первую алло-ТГСК и инфузии донорских лимфоцитов в связи с появлением МОБ. Гаплоидентичная ТГСК проведена 12 (52%) пациентам, родственная полностью совместимая - 4 (17%) пациентам, неродственная полностью совместимая - 5 (22%), неродственная частично совместимая - 2 пациентам (9%). Медиана срока появления МОБ после алло-ТГСК составила 77 дней (30-736). МОБ молекулярно-генетическим методом была определена у 16 (70%) детей, у пациентов с ОЛЛ встречались t (9;22), t (12;21), MLL (КМТ2А) реарранжировка, t (1;19), клональные реарран-жировки генов иммуноглобулинов. Среди детей с оМл были выявлены: t (8;21), ^ 16, MLL (КМТ2А) реарранжировка. У одного пациента отмечались только изменения кариотипа в виде трисомии 21 пары хромосомы в 10% метафаз. Остальные 6 (26%) пациентов имели МОБ, установленную методом ИФТ. У всех пациентов сохранялась клинико-гематологическая ремиссия заболевания на момент введения ИДЛ. Медиана первой дозы ИДЛ составила 1*106 CD3+/кг (1*104 - 1.6*106 CD3+/кг), суммарной дозы-1.2*106 (1*104 - 1*108 CD3+/кг). Медиана количества введений - 2 (1-6). ИДЛ с эскалацией доз были выполнены 12 пациентам (52%). Медиана дней после алло-ТГСК до введения первой дозы иДл составила 145 дней (45-746). Монотерапию ИДЛ получили 10 пациентов (43%), с гипомети-лирующими агентами - 5 пациентов (22%), с поддерживающей химиотерапией - 4 пациента (17%), комбинацию с ингибиторами тирозинкиназ - 2 пациента (9%), с интерфероном-гамма (реаферон) - 1 ребенок (4%), с блинатумомабом - 1 ребенок
(4%). Для статистического анализа использовались метод Ка-плана-Майера и и-критерий Манна-Уитни.
Результаты. При медиане наблюдения 18 месяцев (2-171) ответ был достигнут у 14 (61%) пациентов: 8/13 пациентов с диагнозом ОЛЛ (62%) и 6/10 пациентов с ОМЛ (60%), р=0.89 в виде достижения МОБ отрицательного статуса и/или цитоге-нетической ремиссии. Общая выживаемость при данной медиане наблюдения составила 65%. Безрецидивная выживаемость - 56,5%. Медиана безрецидивной выживаемости после ИДЛ - 6 месяцев (1-171). Пациенты, достигшие МОБ отрицательного статуса имели достоверно лучшие показатели безрецидивной выживаемости, чем те, которые сохранили позитивный статус МОБ, 78% vs 22%, р=0.03. Индукцию острой РТПХ наблюдали у 3х пациентов (13%), все случаи имели 3-4 степень тяжести. Хроническую РТПХ развили 5 детей (22%), тяжелая форма - у 1 пациента. Наиболее часто встречалась хроническая РТПХ кожи и слизистых. Не было летальных исходов, обусловленных РТПХ. Развитие острой или хронической РТПХ после ИДЛ было ассоциировано с ответом на терапию: 100% против 40% среди пациентов без признаков РТПХ, р=0.023. Безрецидивная выживаемость также была лучше у пациентов с симптомами РТПХ: 75% против 47%, р=0.17. При сравнении БРВ и ОВ пациентов, получивших монотерапию ИДЛ и в терапию ИДЛ в комбинации с другими агентами достоверных различий выявлено не было: 50% vs 61,5%, р=0.2 и 70% vs 61,5, р=0.9, соответственно.
Выводы. Таким образом, ИДЛ могут быть эффективным способом контроля статуса МОБ у детей с острыми лейкозами после алло-ТГСК как в монотерапии, так и в комбинации с другими агентами. Индукция РТПХ после ИДЛ является нечастым осложнением, но ассоциирована с более высоким ответом на проводимую терапию.
ЕЮ. Челышева1, А.Н. Петрова1, О.А. Шухов1, С.А. Смирнихина2, А.В. Быкова1, И.С.Немченко1, А-П. Пошивай3, М.С.Фоминых3, И.С.Мартынкевич3, В.А.Шуваев4, Н.Н.Цыба1, С.М.Куликов1, А.О. Абдуллаев1, А.Б. Судариков1, С.И. Куцев2,
А.Г. Туркина1
ДИНАМИКА ЛЕЙКЕМИЧЕСКОГО КЛОНА ПОСЛЕ ОТМЕНЫ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ ТИРОЗИНКИНАЗ И ФАКТОРЫ СОХРАНЕНИЯ РЕМИССИИ БЕЗ ЛЕЧЕНИЯ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ С ГЛУБОКИМ
МОЛЕКУЛЯРНЫМ ОТВЕТОМ
1Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр
гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва 2Федеральное государственное бюджетное научное учреждение медико-генетический научный центр имени академика Н.П. Бочкова, г. Москва
3Федеральное государственное бюджетное учреждение «Российский научно-исследовательский институт гематологии
и трансфузиологии федерального медико-биологического агентства», г. Санкт-Петербург 4Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москва «Городская клиническая больница им.В.В. Вересаева» Департамента здравоохранения города Москвы, г. Москва
Введение. В рекомендациях по терапии хронического мие-лолейкоза (ХМЛ) появилась новая опция отмены ингибиторов тирозинкиназ (ИТК) и наблюдения в ремиссии без лечения (РБЛ) при стабильном глубоком молекулярном ответе (МО). Актуальным вопросом является изучение факторов сохранения РБЛ после отмены ИТК.
Цель. Охарактеризовать кинетику лейкемического клона после отмены ИТК у больных ХМЛ со стабильным глубоким МО и определить факторы сохранения РБЛ.
Материалы и методы. В анализ включено 183 больных с хронической фазой ХМЛ и глубоким МО, у которых выполнялась отмена ИТК. Причинами отмены ИТК в исторической группе (ИГ) больных (n=74) с глубоким МО (не менее МО4, BCR-ABL1<0,01%) были токсичность терапии у 30 (41%) больных, беременность у 24 (27%), желание пациентов или административные причины у 20 (32%). В проспективную группу (ПГ, n=109) включено 99 участников проспективного исследования RU-SKI и 10 беременных с ХМЛ, соответствующих основным критериям включения протокола RU-SKI: терапия ИТК> 3 лет,
стабильный глубокий МО> 2 лет. После отмены ИТК в ИГ проводился мониторинг уровня BCR-ABL1 каждые 4-6 недель; в ПГ - ежемесячно в первые 6 мес. после отмены ИТК, каждые 2 мес. до 12 мес. и каждые в 3 мес. после 12 мес. При потере БМО (BCR-ABL1>0,1%) возобновляли прием ИТК. У беременных допускалось возобновление терапии при BCR-ABL1 >1% (потеря МО2). Медиана (Ме) срока терапии ИТК до отмены ИТК составила 7 лет (от 6 мес. до 18 лет), Ме наблюдения после отмены ИТК - 33 мес. (от 1 до 136 мес.).
Результаты. У 92 (50%) больных после отмены ИТК произошла потеря БМО. Прием ИТК возобновлен у 100 (55%) больных: у 92 с потерей БМО и у 8 без потери БМО, по решению врача и пациента. Прогрессии ХМЛ после отмены ИТК не отмечалось. Четверо больных умерли от причин, не связанных с ХМЛ (сердечно-сосудистые заболевания, пневмония). Выживаемость без потери БМО во всей когорте больных составила 62% (95% ДИ 55-70%), через 6 мес., 53% (95% ДИ 38-54%) через 12 мес., 49% (95% ДИ 38-54%) через 24 мес. и 46% (95% ДИ 38-54%) через 36 мес., без существенных различий между ИГ и ПГ. У 70 (76%)
МАТЕРИАЛЫ КОНФЕРЕНЦИИ
из 92 больных потеря БМО произошла в первые 6 мес. после отмены ИТК; Ме срока до потери БМО составила 4 мес.(от 1 до 31 мес.). После 36 мес. наблюдалось «плато» без потери БМО.
По результатам однофакторного анализа, значимыми факторами для сохранения БМО были длительность терапии ИТК (р=0,0005), длительность глубокого МО (р=0,0095), глубина МО на момент отмены ИТК (р=0,0114) и терапия ИФН в анамнезе (р=0,0364). Возраст, пол, группа риска Бока1 и ЕСТБ, линия терапии и препарат ИТК, а также резистентность к ИТК в анамнезе, не были значимы. Отмечено, что Ме срока терапии при применении ИТК2 в первой линии, была почти вдвое меньше по сравнению с иматинибом: 41,5 мес. по сравнению с 90,1 мес. (р<0,0001). Беременность не оказывала значимого влияния на выживаемость без потери БМО (р=0,175). Оптимальное разделение длительности терапии ИТК и длительности глубокого МО, определенное методом наименьшего значения р, составило 6,5 лет и 6,25 лет соответственно. При многофакторном анализе установлено, что длительность терапии иТк более 6,5 лет и глубина МО4,5 были достоверными факторами, влияющими на сохранение БМО после отмены терапии (р<0,05). Выживаемость без потери БМО через 36 мес. после отмены ИТК при наличиии двух указанных факторов (низкий риск потери БМО), наличии только одного фактора (промежуточный риск) и отсутствии факторов (высокий риск) составила 65%, 40% и 23% соответственно.
Для определения потенциальных BCR-ABL1-независимых молекулярных предикторов потери БМО выполнялось полно-экзомное секвенировение (ПЭС) образцов ДНК, выделенных из крови 6 больных ХМЛ с глубоким МО после отмены ИТК, у 3 из которых отмечалась потеря БМО, у 3 - потери БМО не было. В
результате биоинформационной обработки и последующего изучения в актуальных базах данных и в научной литературе для валидации отобраны 4 функционально значимых экзомных варианта, связанных с патогенезом онкогематологических заболеваний: генотип T/T в гене CYP1B1 (rs1800440), отсутствие делеции в гене ALPK2 (rs67925233) и генотип С/С в гене IRF1 (rs839) в группе с потерей БМО, а также миссенс вариант в гене PARP9 (rs34006803) в группе без потери БМО. Наличие указанных вариантов было подтверждено с помощью прямого секве-нирования по Сэнгеру. На втором этапе проводилась валидация отобранных генетических маркеров в подгруппе из 68 больных с глубоким МО, у 33 (48,5%) из которых после отмены ИТК отмечена потеря БМО. При оценке выживаемости без потери БМО в зависимости от наличия предположительно неблагоприятных вариантов в указанных генах достоверных различий для каждого отдельно взятого маркера и в зависимости от числа маркеров не отмечено (р=0,885).
Заключение. Изучены основные закономерности поведения остаточного лейкозного клона после отмены ИТК у больных ХМЛ с глубоким МО. Подтверждена безопасность контролируемой отмены ИТК и наблюдения в РБЛ, при обязательном условии регулярного контроле уровня BCR-ABL1. По результатам оценки кинетики лейкозного клона после отмены ИТК у беременных, впервые подтверждено, что беременность не оказывает значимого влияния на сохранение БМО. Определены факторы сохранения БМО после отмены ИТК: длительность терапии ИТК более 6,5 лет и наличие глубокого МО 4,5. BCR-ABL1-независимых маркеров сохранения ремиссии без лечения при полноэкзомном секвенировании выявить не удалось.
О.А. Шухов1, М.А. Гурьянова1, ЕЮ. Челышева1, А. Н. Петрова1, А.В. Быкова1, И.С. Немченко1, Н.Н. Цыба1, А.О. Абдуллаев1, А.Б. Судариков1, А Никифорова2, С. Горбачева2, Д. Гребенкин2, В. Казей2, АГ. Туркина1
ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РОССИЙСКОГО ПРОСПЕКТИВНОГО НЕРАНДОМИЗИРОВАННОГО СТРАТИФИЦИРОВАННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ READIT ПО РЕДУКЦИИ ДОЗ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗИ И ОТМЕНЕ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОИДНЫМ ЛЕЙКОЗОМ СО СТАБИЛЬНЫМ
ГЛУБОКИМ МОЛЕКУЛЯРНЫМ ОТВЕТОМ
1Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медицинский исследовательский центр
гематологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Москва 2 Биоаналитическая лаборатория «Exacte Labs», г. Москва
Введение. Возможность снижения дозы ингибиторов ти-розинкиназ (ИТК) как этап перед полной отменой была продемонстрирована в нескольких клинических исследованиях, однако единой схемы для каждого ИТК не разработано. Также не описано влияние концентрации ИТК в плазме крови на сниженных дозах на сохранение молекулярного ответа.
Цель. Представить первые промежуточные результаты проспективного нерандомизированного стратифицированного исследования READIT по редукции доз ингибиторов ти-розинкинази и отмене терапии у больных хроническим мие-лоидным лейкозом со стабильным глубоким молекулярным ответом ^СТ 04578847): частоту молекулярных рецидивов после снижения доз ИТК и первые данные о концентрации иматиниба (ИМ) в плазме крови при снижении дозы.
Материалы и методы. В исследовании запланированы две последовательные фазы: 1) фаза снижения дозы ИТК в течение не менее 12 месяцев, 2) наблюдение ремиссии без лечения (РБЛ). Фаза снижения дозы ИТК состоит из двух этапов продолжительностью 6 месяцев каждый. На первом этапе происходит снижение доз ИМ до 300 мг, нилотиниба (НИЛ) до 400 мг, дазатиниба (ДАЗ) до 50 мг для и босутиниба (БОЗ) до 300 мг. На втором этапе снижение дозы ДАЗ до 25 мг и до 200 мг для ИМ, НИЛ и БОЗ. Критерии включения: взрослые пациенты с ХМЛ в хронической фазе, терапия ИТК> 3 лет, большой моле-
кулярный ответ (БМО, BCR-ABL1 <0,1%) более 2 лет и глубокий молекулярный ответ (ГМО, BCR-ABL1 <0,01%) более 1 года. Набор пациентов, уже получающих сниженные дозы, был возможен при условии продолжительности текущей терапии не менее 6 мес. Возобновление терапии ИТК в случае подтвержденной потери БМО (BCR-ABL> 0,1% в двух последовательных анализах) проводится в дозах предыдущего этапа с последующей реэскалацией при отсутствии восстановления БМО через 3 месяца. Концентрацию ИМ в плазме измеряли через 24 ± 2 часа (Стт) и 4 часа (Стах) после приема препарата. Для сравнительного анализа концентрации использовали и-критерий Манна-Уитни.
Результаты. Всего с декабря 2019 г. по март 2021 г. было включено 70 пациентов с ХМЛ. Исходные характеристики: мужчины 41%, медиана (Ме) возраста 56 лет (23-74); Ме длительности терапии ИТК 6,3 года (2,5-18,9); Ме продолжительности БМО и ГМО составила 3,3 года (2-11,2) и 2 года (1-11,2) соответственно. На момент включения в исследование 46 (66%) пациентам проводилась терапия ИМ (39 пациентов в дозе 400 мг, 3 пациента - 300 мг, 4 пациента - 200 мг) и 24 (34%) пациентам терапия ИТК второго поколения (ИТК2). НИЛ получали 13 пациентов ( 6 пациентов в дозе 800-600 мг, 6 пациентов- 400 мг, 1 пациент - 200 мг), ДАЗ получали 6 пациентов (4 балла - 100-70 мг, 2 балла - 50 мг), БОС 5 баллов (1 балл -
