ПРЕДСКАЗАНИЕ ОТВЕТА НА РАМУЦИРУМАБ ПРИ РАКЕ ЖЕЛУДКА С ПОМОЩЬЮ РНК-СЕКВЕНИРОВАНИЯ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Российский Ж m* онкологический ArnÂm Т конгресс

Опухоли желудочно-кишечного тракта

э1., 2018). С другой стороны, профилирование генной экспрессии молекулярных мишеней онкопрепаратов и других маркерных генов может служить дополнительным диагностическим подходом. В этом ретроспективном исследовании мы изучили клиническую значимость назначения таргетной терапии по данным РНК-секвенирования для пациентов с раком толстой кишки.

Материалы и методы: РНК выделяли из образцов пара-финизированной опухолевой ткани, экспрессию генов определяли с помощью РНК-секвенирования нового поколения. Профили генной экспрессии анализировали с использованием биоинформационной платформы ОпсоЬох, выстраивающей персонализированный рейтинг таргетных препаратов для каждого пациента. Метод ОпсоЬох основан на вычислении «баллов сбалансированной эффективности» (БСЭ) для каждого таргетного препарата и на их ранжировании по этому параметру. Соответствие прогнозов ОпсоЬох реальным клиническим исходам было статистически оценено путем расчета площади под кОС-кривой (Аис).

Результаты: Экспрессия генов была профилирована в образцах колоректального рака с известным статусом ответа на таргетные препараты. Параметры БСЭ был рассчитан для каждого образца. В исследование были включены 14 пациентов с раком толстой кишки: 11 женщин и 3 мужчины в возрасте от 37 до 72 лет. На момент постановки диагноза у 9 пациентов были отдаленные метастазы. Всего для 14 пациентов были известны 30 результатов терапии для разных линий. Контроль над заболеванием наблюдался для 8 линий терапии (5 стабилизаций и 3 частичных ответа), 22 линии терапии привели к прогрессированию заболевания. Мы оценили эффективность БСЭ как предиктора ответа опухоли на терапию. Было обнаружено, что рейтинг препарата на основе БСЭ может эффективно прогнозировать ответ опухоли (Аис =0,76). Ответ на лечение таргетными препаратами первой линии был известен для 12 пациентов. Из них контроль над заболеванием зафиксирован у 5 пациентов (3 стабилизации, 2 частичных ответа), а прогрессирование заболевания — у 7 пациентов. Показатели БСЭ в этом случае были выше, чем при анализе всех доступных клинических исходов (Аис = 0,94). Это свидетельствует о предпочтительном использовании недавней (относительно числа линий проведенной терапии) биопсии для прогнозирования ответа на лечение с помощью системы ОпсоЬох.

Заключение: Анализ данных РНК-секвенирования с помощью системы ОпсоЬох для биопсии опухоли потенциально может быть полезен для персонализированного назначения таргетных противоопухолевых препаратов при раке толстой кишки.

ПРЕДСКАЗАНИЕ ОТВЕТА НА РАМУЦИРУМАБ ПРИ РАКЕ ЖЕЛУДКА С ПОМОЩЬЮ РНК-СЕКВЕНИРОВАНИЯ

М.И. Секачева 1, М.И. Сорокин 2, А.А. Буздин 1, Л.М. Когония 3, Е.В. Маркарова 3

Место работы: 1. Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова, Москва, Россия;

2. Московский физико-технический институт (национальный исследовательский университет), Москва, Россия;

3. КДЦ ФУВ ГБУЗ МО «МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского», Москва, Россия

Эл. почта: sekach_rab@mail.ru

Цель: Существует несколько альтернативных схем лечения рецидивирующего рака желудка, некоторые из которых включают рамуцирумаб, моноклональное терапевтическое антитело, блокирующее VEGF-опосредованный ангиогенез опухоли путем связывания с белком VEGFR2. Частота клинического ответа на рамуцирумаб-содержащую терапию в разных группах больных варьирует от 30 до 80 %, что указывает на необходимость персонализации назначения препарата для повышения эффективности лечения. Материалы и методы: В это исследование были включены 15 пациентов с прогрессирующим или метастатическим раком желудка. Пациенты получали терапию, содержащую рамуцирумаб, в двух учреждениях: МОНИКИ М.Ф. Владимирского и НМИЦ Н. Н. Блохина. Всего было включено 5 женщин и 10 мужчин со средним возрастом 47,2 и 57,6 лет, соответственно. Было проведено секвенирование РНК опухолевой ткани, проведен биоинформатический анализ молекулярных профилей с помощью диагностической платформы Oncobox для построения индивидуализированных рейтингов таргетных препаратов. Результаты: Было проведено сравнение позиции рамуци-румаба в рейтинге препаратов, построенном платформой Oncobox, с фактическими клиническими результатами для 15 пациентов. Обнаружено, что рейтинг Oncobox являлся высококачественным предиктором ответа на рамуциру-маб-содержащую терапию: площадь под ROC кривой (AUC) составила 0,7. Значение AUC является универсальной характеристикой надежности биомаркера и зависит от его чувствительности и специфичности. Стандартный порог AUC для надежного биомаркера составляет 0,7, и параметры с более высокой AUC считаются биомаркерами хорошего качества, и наоборот. Важно отметить, что при отдельном анализе только тех пациентов, которые получали монотерапию рамуцирумабом (n =7), качество прогнозов, основанных на предсказаниях платформы Oncobox, было выше, что отразилось на увеличении AUC до 0,75. Возможно, это связано с влиянием других препаратов (FOLFIRI, паклитаксел) в режимах комбинированной терапии. Анализ выживаемости без прогрессирования показал, что позиция рамуцирумаба в рейтинге Oncobox позволяет стратифицировать пациентов по предсказанному клиническому исходу. Такая стратификация позволяет достичь соотношения рисков 0,16 (95% ДИ: 0,034-0,74, р-значение

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ Российское общество клинической онкологии

том / vol. 11 № 3s1 • 2021

MALIGNANT TUMOURS

Russian Society of Clinical Oncology

ТЕЗИСЫ ПОСТЕРНЫХ ДОКЛАДОВ И ПРИНЯТЫЕ К ПУБЛИКАЦИИ

Опухоли желудочно-кишечного тракта

0,019) между группами, в которых рамуцирумаб предсказан как потенциально эффективный либо потенциально неэффективный препарат.

Заключение: Полученные результаты указывают на то, что данные РНК-секвенирования могут быть использованы для персонализации назначения рамуцирумаба при раке желудка, а также для выявления потенциальных молекулярных механизмов, лежащих в основе устойчивости к рамуцирумабу.

ИССЛЕДОВАНИЕ КЛИНИКО-ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ОСОБЕННОСТЕЙ РАКА ТОЛСТОЙ КИШКИ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ПОДТИПОВ ОПУХОЛИ

Л.Е. Синянский1, С.В. Вторушин1'2, Н.В. Крахмаль2, С.Г. Афанасьев1

Место работы: 1. Научно-исследовательский институт онкологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, Россия; 2. ФГБУ ВО «Сибирский государственный медицинский университет» Минздрава России, Томск, Россия Эл. почта: wtorushin@gmail.com

Цель: Изучить клинико-морфологические особенности рака толстой кишки в зависимости от молекулярного подтипа опухоли

Материалы и методы: В исследование были включены 100 больных с первично-операбельным раком толстой кишки T1-4bN0-2bM0, прошедших лечение в НИИ онкологии Томского НИМЦ. Критерием включения в исследование явился гистологически подтвержденный рак толстой кишки. В качестве критериев исключения учитывалась IV стадия заболевания, предоперационное лечение. Средний возраст больных составил 61,7 ±10,1 лет, 49 пациентов — мужчины (средний возраст 63,4 ± 10,6 лет) и 51 женщина (средний возраст 62,1 ±1,8). Распространенность онкологического заболевания определялась согласно международной классификации TNM (7 издание). У 10 (10%) пациентов была установлена I стадия заболевания, у 18 (18%) — IIA стадия, у 14 (14 %) — IIB стадия, у 13 (13%) — 11С стадия, у 7 (7%) — IIIA стадия, у 35 (35 %) — IIIB стадия и у 3 (3 %) — IIIC стадия. Хирургическое лечение было выполнено всем пациентам в объеме гемиколонэктомии или резекции кишки. В послеоперационном периоде 46 пациентов получили по показаниям различные варианты адъювантного лечения, в соответствии с действующими клиническими рекомендациями. Сроки наблюдения за больными составили не менее 3-х лет. Морфологически исследовался операционный материал. Исследование проводилось с помощью светового микроскопа фирмы «AxioScope A1» Carl Zeiss). В качестве параметров оценивалась макроскопическая форма опухоли, глубина ее прорастания, края резекции, проводилось оценка всех лимфатических узлов. Диагноз устанавливался согласно «Гистологической классификации опухолей желудочно-кишечного тракта» (ВОЗ,

2G2G). Изучение различных молекулярных параметров рака толстой кишки проводили на парафиновых срезах опухолевой ткани иммуногистохимическим способом. Исследование выполнялось по стандартной методике на автоматическом иммуногистостейнере Bond RX (Leica Biosystem). Для выявления опухолей с микросателлитной нестабильностью на первом этапе применяли антитела к белкам системы репарации неспаренных нуклеотидов MSH2 (clone Z9H11), MSH6 (clone EP49), PMS2 (clone EPS1), MLH1 (clone ESGS.). На втором этапе опухоли окрашивали с антителами к CDX2 (clone EP2S), HTR2B (polyclonal antibody), FRMD6 (polyclonal antibody), ZEB1 (polyclonal antibody). В каждом случае оценивалось наличие и степень выраженности иммунного окрашивания, процент позитивно окрашенных опухолевых клеток. Анализ полученных данных проводился методами описательной статистики, дисперсионного анализа, непараметрического критерия — х2 с использованием пакета программ Statistica 1G.G. Различия между исследуемыми признаками считались статистически значимым при уровне p < G,GS. Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ в рамках научного проекта N 20-315-90027. Результаты: По результатам гистологического исследования у 8Z (8Z%) больных опухоль была неспецифической аденокарциномой толстой кишки (NOS) различной степени дифференцировки, у 13 (13 %) пациентов — муци-нозная аденокарцинома. На первом этапе исследования был проведён анализ частоты встречаемости опухолей с микросателлитной нестабильностью. Из1GG исследованных случаев в 16 (16%) карцином было выявлено выпадение экспрессии одного из исследованных маркеров (MSH2, MSH6, PMS2, MLH1). В совокупности с анализом экспрессии других белков CDX2 (транскрипционный фактор эпителиальных клеток кишечника), HTR2B (рецептор серотонина), FRMD6 (адаптерный белок сигнального пути Hippo), ZEB1 (фактор, ингибирующиий E-кадгерин и ин-дуцирующиий эпителиально-мезенхимальный переход) было проведено косвенное (суррогатное) распределение всех опухолей на молекулярные подтипы в соответствии с консенсусом по колоректальному раку (Consensus Molecular Subtype, 2G1S). В 16 наблюдениях (16%) опухоли имели высокий уровень микросателлитной нестабильности и расцененены нами как CMS1 иммунный подтип Опухоли с отсутствием дефицита белков мисматч-репа-рации, а также со слабой либо отсутствием экспрессии маркеров мезенхиамльного подтипа (HTR2B, FRMD6, ZEB1) были отнесены нами в объединенную подгруппу, соответствующую по иммуногистохимическим характеристикам каноническому CMS2 и метаболическому CMS3 подтипам колоректального рака Данная объединённая подгруппа была наибольшей и составила 62 %. Следует отметить, что именно эти опухоли характеризовались самой высокой экспрессией фактора транскрипции œX2. Опухоли микросателлитно-стабильные и с высокой экспрессией маркеров HTR2B, FRMD6, ZEB1, отражающих эпителиально-мезенхимальный переход были выявлены у 22 пациентов

ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ Российское общество клинической онкологии

том I vol. 11 №3s1 • 2G21

MALIGNANT TUMOURS

Russian Society of Clinical Oncology