CC BY
50
DOI: 10.24412/2308-3190-2022-12698
Практические основы выбора препарата биологической терапии бронхиальной астмы у детей и подростков
Д.Ю. Овсянников1, Н.И. Колганова2
Кафедра педиатрии ФГАОУ ВО "Российский университет дружбы народов", Москва
1 Д . м.н . , зав . кафедрой 2 Лаборант
Введение
Бронхиальная астма (БА) — гло -бальная проблема здравоохранения, характеризующаяся гетероген -ностью этиологических факторов, патогенетических воспалитель ных механизмов развития. Кли -ническая манифестация БА также варьирует, выделяют типичные (приступы свистящего дыхания, экспираторной одышки, стеснения в груди) и атипичные (хронический сухой кашель, синдром средней доли, рецидивирующий аллерги ческий бронхит, рецидивирующая пневмония, пластический бронхит, пневмоторакс) проявления, раз личную тяжесть болезни и ответ на базисную противовоспалительную терапию [1, 2].
Классификационными крите риями БА являются:
1) этиология: аллергическая; не -аллергическая БА;
2) тяжесть: легкая; среднетяже лая; тяжелая БА;
3) период болезни: обострение (легкой, среднетяжелой или тяже лой степени); астматический ста тус; ремиссия;
4) уровень контроля: текущих клинических проявлений заболевания (контролируемая, хорошо и/или частично контролируемая, неконтролируемая БА); факторов риска неблагоприятных исходов БА;
5) фенотип;
6) эндотип.
Множество критериев, упоминаемых в классификации БА, позволяют учитывать особенности течения заболевания и облегчают выбор препаратов базисной (кон тролирующей) и другой терапии [3]. В докладе Глобальной ини -циативы по БА (Global Initiative for Asthma, GINA) пересмотра 2021 г. выделение персистирующего и ин термиттирующего течения БА не рекомендуется. Данное различие было исторически произвольным, основанным на предположении, что пациенты с симптомами, про являющимися 2 раза в неделю или реже, не получат пользы от ингаля ционных глюкокортикостероидов (ИГКС). Однако в настоящее вре -мя показано, что пациенты с так называемой интермиттирующей
БА подвержены риску серьезных обострений [4].
Тяжелая и трудная для лечения БА, ее фенотипы и эндотипы
В докладах GINA начиная с 2006 г. развивается концепция не -целесообразности выделения сте пеней тяжести БА для обычной клинической практики и целесо образности перехода на деление БА по уровню контроля. Классифи -кация БА по тяжести представляет сложность, поскольку требует диф ференциации между собственно тяжестью заболевания, ответом на лечение и другими факторами, на пример приверженностью терапии (комплаентностью).
Классификация тяжести БА основывается на таких клинико функциональных параметрах забо левания, как количество дневных и ночных симптомов в день/неделю, кратность применения коротко действующих Р2 - агонистов (КДБА), значения пиковой скорости выдоха или объема форсированного выдо -ха за 1-ю секунду (ОФВ1), и прово -
Г
25
Базисная терапия и предпочтительный препарат для купирования симптомов
(схема 1). Применение комбинации ИГКС/формотерол в качестве препарата для купирования симптомов снижает риск обострения по сравнению с КДБА
Ступень 3 Низкие дозы ИГКС/формотерол (базисная терапия) Ступень 4 Средние дозы ИГКС/формотерол (базисная терапия) Ступень 5 Добавить ДДАХ. Направить на оценку фенотипа БА. Рассмотреть возможность высокой дозировки ИГКС/формотерол ± ± анти- 1§Е, анти- ИЛ- 4R, анти- ИЛ - 5/ИЛ-5Я, анти-TSLP
Ступень 1-2 Низкие дозы ИГКС/формотерол по потребности
Препарат для купирования симптомов: низкие дозы ИГКС/формотерол
Базисная терапия и альтернативный препарат для купирования симптомов
(схема 2). До назначения КДБА в качестве препарата для купирования симптомов убедитесь в приверженности пациента базисной терапии
Другая базисная терапия
Ступень 1 ИГКС каждый раз при применении КДБА Ступень 2 Низкие дозы ИГКС (базисная терапия) Ступень 3 Низкие дозы ИГКС/ДДБА (базисная терапия) Ступень 4 Средние или высокие дозы ИГКС/ДДБА (базисная терапия) Ступень 5 Добавить ДДАХ. Направить на оценку фенотипа БА. Рассмотреть возможность высокой дозировки ИГКС/ДДБА ± анти- ^Е, анти-ИЛ^, анти- ИЛ -5/ИЛ -5Я, анти-TSLP
Препарат для купирования симптомов: КДБА
Низкие дозы ИГКС каждый раз при применении КДБА, или ежедневно АЛТР, или + СЛИТ АКДП Средние дозы ИГКС, или + АЛТР, или +СЛИТАКДП + ДДАХ, или АЛТР, или СЛИТ АКДП, или перейти на высокие дозы ИГКС + азитромицин (взрослые) или АЛТР. В крайнем случае + низкие дозы СГКС, но учитывать нежелательные явления
Рис. 1. Ступени терапии GINA 2022: взрослые и подростки в возрасте от 12 лет и старше [5]. Анти - TSLP — антитела к тимус -ному стромальному лимфопоэтину, СГКС — системные глюкокортикостероиды, СЛИТ АКДП — сублингвальная иммунотерапия аллергенами клещей домашней пыли. Здесь и на рис. 2: АЛТР — антагонисты лейкотриеновых рецепторов, ИЛ — ин -терлейкин, ^Е — иммуноглобулин Е.
Предпочтительная базисная терапия
Для сниж:ения риска применении КДБА обострений и улучшения контроля симптомов
Ступень 2 Сгупж 1 Ежедневное
Низкие дшы ИГКС применение ИГКС каждый раз при (см. таблицу о режиме
дозирования ИГКС для детей)
Альтернативная базисная терапия
Препарат для купирования симптомов
Рассмотреть возможность ежедневного применения низких доз ИГКС
Ежедневно АЛТР либо низкие дозы ИГКС каждый раз при применении КДБА
Ступень 3
Низкие дозы ИГКС/ДДБА, или средние дозы ИГКС, или очень низкие дозы ИГКС/формотерол** в качестве базисной терапии и препарат для купирования симптомов (MART)
Низкие дозы ИГКС + АЛТР
Ступень 4
Средние дозы ИГКС/ДДБА или низкие дозы ИГКС/формотерол* в качестве базисной терапии и препарат для купирования симптомов (MART).
Рассмотреть вопрос о направлении к специалисту
Добавить тиотропия бромид или АЛТР
Ступень 5
Направить на оценку фенотипа БА ± высокие дозы ИГКС/ДДБА или дополнительная биологическая терапия (например, анти - 1§Е или анти- ИЛ - 4R)
+ анти - ИЛ -5 или, в крайнем случае, низкие дозы СГКС с учетом риска побочных эффектов
Препарат для купирования симптомов: КДБА (или ИГКС/формотерол как MART -терапия)
Рис. 2. Ступени терапии GINA 2022: дети 6—11 лет [5]. * — низкие дозы: будесонид/формотерол 200/6 мкг, ** — очень низкие дозы: будесонид/формотерол 100/6 мкг. MART — Maintenance and Reliever Therapy (режим единого ингалятора).
дится до начала базисной терапии. Если пациент в течение нескольких месяцев находится на регулярной контролирующей терапии, то опре -делить тяжесть БА позволяет объем получаемого им лечения, при кото
ром достигается контроль заболева ния. В этом случае тяжелая БА — это заболевание, требующее терапии ступени 4 или 5 по GINA, например использования высоких доз ИГКС в комбинации с длительнодейст-
вующим Р2 - агонистом (ДДБА), дли -тельнодействующим антихолинер гическим препаратом (ДДАХ) для сохранения контроля, или неконт ролируемая БА, несмотря на такой объем терапии (рис. 1, 2) [3]. Среди
http://atm-press.ru
детей и подростков с БА тяжелую форму болезни в нашей стране име ют 5—8% больных [1].
Под фенотипом понимают сово -купность характеристик организма в результате взаимодействия гене тических факторов и окружающей среды. Эндотип БА — это подтип болезни, определяемый отли чительным патобиологическим механизмом ее развития. С этой точки зрения в современной клас сификации выделяется трудная для лечения БА, которая не кон -тролируется, несмотря на лечение ступени 4 или 5 согласно GINA, например ИГКС в средней или вы -сокой дозе со вторым препаратом контролирующей терапии (ДДБА, ДДАХ или антагонистом лейко -триеновых рецепторов (АЛТР)), требует поддерживающей терапии системными глюкокортикостерои дами (СГКС), или БА, при которой данный объем терапии необходим для поддержания хорошего кон троля симптомов и уменьшения риска обострений заболевания. Во многих случаях БА может быть трудной для лечения из за моди фицируемых факторов, таких как неправильная техника ингаляции, плохая приверженность лечению, курение либо сопутствующие забо левания, или же из - за неправиль -ного диагноза.
Тяжелая БА является подгруп пой трудно поддающейся лечению БА и описывается как неконтро лируемая, несмотря на приверженность максимально оптимизи рованной терапии и адекватному лечению сопутствующих заболева ний, или как ухудшающаяся, когда уменьшаются высокие дозы ИГКС. Большая часть пациентов с тяже
лой БА относятся к Т2 - эндотипу БА и имеют эозинофильное воспа ление слизистой оболочки нижних дыхательных путей, в формирова нии которого участвуют Т -хелперы 2 -го типа (^2) и врожденные лим -фоидные клетки 2 -го типа (^С2), генерирующие интерлейкины (ИЛ) Т2 профиля: ИЛ 4, ИЛ 5, ИЛ 13 [3]. Маркерами Т2 - эндотипа БА являются уровень эозинофилов в крови >150 клеток/мкл, и/или число эозинофилов мокроты >2%, и/или фракция оксида азота в вы дыхаемом воздухе (FeNO) >20 час -тиц на миллиард (ррЬ).
Преобладающей (более 90%) в детском возрасте является аллергическая (атопическая) БА Т2-эндо-типа. Данный фенотип (эндотип) характеризуется началом заболева ния в детстве; наличием ^Е - сен -сибилизации (^Е — иммуноглобулин Е) и аллергических заболеваний (атопический дерматит, аллер гический ринит, пищевая аллергия) в личном или семейном анамнезе. До лечения у пациентов с этим фенотипом БА при исследовании индуцированной мокроты часто выявляется эозинофильное воспа ление дыхательных путей, при этом уровень FeNO может быть как вы -соким, так и низким. У большин -ства больных аллергической БА обычно наблюдается хороший от вет на терапию ИГКС.
В основе сочетанной эозинофиль-ной тяжелой БА лежат как атопиче -ские, так и неаллергические меха -низмы (ТЬ2 и ^С2).
Эозинофилия при неаллергической эозинофильной тяжелой БА с поздним началом ассоциирована с ^С2 и не встречается у детей и подростков [1, 5, 6].
Генно-инженерные биологические препараты
для лечения БА: характеристика, алгоритм выбора, принципы терапии
Согласно классическим пред ставлениям, аллергический про цесс последовательно проходит им мунологическую, патохимическую и патофизиологическую стадии.
Иммунологическая стадия охва тывает все изменения в иммунной системе с момента первого посту пления аллергена в организм до со единения ^Е (эффектора иммун -ного ответа) с повторно поступив шим в организм аллергеном.
Суть патохимической стадии за ключается в образовании и выделе нии биологически активных медиа торов воспаления после связывания ^Е с высокоаффинными рецепто -рами тучных клеток и базофилов.
Патофизиологическая стадия, или стадия клинических проявле ний, характеризуется патогенным действием медиаторов на клетки, ткани и органы. При БА это брон хи, хроническое воспаление в кото -рых сопровождается гиперреактив ностью, отеком слизистой оболоч -ки, бронхоспазмом и гиперсекре -цией слизи. Каждая из указанных стадий условно имеет соответст вующие терапевтические мишени, например, антитела к ^Е, цито -кины, антимедиаторные препараты соответственно, в то же время ИГКС/СГКС подавляют аллерги -ческое воспаление на всех стадиях.
С клинической и терапевти ческой точки зрения медиаторы, участвующие в патогенезе БА, можно разделить на 2 группы в зависи мости от клинического эффекта их ингибиторов/антагонистов:
— медиаторы, роль которых в па -тогенезе острой БА представляется относительно незначительной, о чем свидетельствует отсутствие эф -фекта их потенциальных антагони -стов или ингибиторов синтеза (гис тамин, простагландин D2, фактор активации тромбоцитов);
— медиаторы, роль которых в па -тогенезе доказана эффективностью лекарственной терапии (лейко триены С4, D4, В4, ацетилхолин, ИЛ-4, ИЛ - 5, ИЛ-13, тимусный стромальный лимфопоэтин) [1].
Лекарственные препараты, ак тивные в отношении второй груп -пы медиаторов, включают в себя АЛТР, М -холинолитики и препараты моноклональных антител со ответственно. Моноклональные антитела вырабатываются иммун ными клетками, принадлежащими к одному клеточному клону, т.е. происходят из одной плазматиче ской клетки, их структура создана искусственно с целью имитировать или блокировать определенное ве щество в организме пациента, что лежит в основе биологической те рапии. Современные знания о роли специфических биологических факторов (клеточных и цитокино вых) в каскаде воспалительного от вета, лежащего в основе патогенеза тяжелой БА, а также возможности генно инженерной медицины по зволяют осуществлять целенаправ ленную (таргетную) коррекцию идентифицированных у конкретного пациента иммунопатологиче ских нарушений [7, 8].
Согласно докладу GINA пересмотра 2022 г. (см. рис. 1, 2), до -полнительное лечение монокло нальными анти- ^Е-антителами (омализумаб) рекомендуется для
пациентов в возрасте >6 лет с аллергической БА средней или тя желой степени, не поддающейся контролю на ступени терапии 4—5 (уровень доказательности А). До -полнительное лечение антагони стами ИЛ 5 (подкожное введе ние меполизумаба для пациентов в возрасте >6 лет, внутривенное введение реслизумаба в возрасте >18 лет), антагонистом рецептора ИЛ 5 (подкожное введение бенра лизумаба в возрасте >12 лет, в РФ зарегистрирован для пациентов в возрасте >18 лет) рекомендуется при тяжелой эозинофильной БА, которая не контролируется на сту пени терапии 4—5 (уровень доказательности А). Дополнительное назначение подкожного введения антагониста а - субъединицы рецеп -тора к ИЛ 4, способного блоки ровать также активность ИЛ 13, дупилумаба, рекомендуется для па циентов в возрасте >6 лет с тяжелой эозинофильной БА/БА Т2 -типа (для лечения БА дупилумаб в РФ зарегистрирован для пациентов в возрасте >12 лет) или для взрослых и подростков, которым требуется поддерживающая терапия СГКС (уровень доказательности А). Ан -титела к тимусному стромальному лимфопоэтину (тезепелумаб в под кожной форме, в РФ не зарегистри рован) рекомендуются для пациен тов в возрасте >12 лет с тяжелой БА (уровень доказательности А) [5].
В докладе GINA также перечис -лены дополнительные показания для препаратов биологической те рапии в Европе и/или США. Кро -ме БА у омализумаба это хрониче ская идиопатическая крапивница, полипоз носа; у меполизумаба — гиперэозинофильный синдром,
эозинофильный гранулематоз с полиангиитом; у дупилумаба — хро -нический риносинусит с полипо зом носа и атопический дерматит, что особенно важно с учетом встре чающейся коморбидности при БА [2, 5].
В нашей стране для применения у детей и подростков в настоящее время одобрены 3 препарата моно клональных антител (омализумаб, дупилумаб, меполизумаб), что ста -вит вопрос персонифицированно го лечения: выбор того или иного генно инженерного биологическо го препарата (ГИБП) для таргет-ной терапии тяжелой БА. Данные препараты могут быть последней надеждой для пациентов с рези стентной к стандартному лечению БА, так как они нацелены на по -давление конкретной молекулы, ответственной за формирование фенотипа (эндотипа) БА. С учетом высокой стоимости и избиратель ной эффективности предназна ченных для терапии тяжелой БА моноклональных антител следует особенно тщательно подходить к назначению лечения и отбору па циентов, основываясь на клинико анамнестических и лабораторно инструментальных данных, полу чаемых для каждого конкретного больного, в сочетании с анализом результатов рандомизированных клинических исследований (РКИ) и опыта реальной практики [7, 8]. В таблице приведены сведения о ГИБП для таргетной терапии тяже лой БА у детей и подростков и про -фили пациентов, у которых можно ожидать наилучшего ответа на дан ную терапию.
Алгоритм биофенотипирования и выбора таргетной терапии тяже
Характеристика препаратов и профили пациентов (по [5, 8—12], с дополнениями)
Характеристика Омализумаб Дупилумаб Меполизумаб
Торговое наименование Генолар® (АО "Генериум", Россия), Ксолар® ("Новартис Фарма АГ", Швейцария) Дупиксент® (АО "Санофи- авентис груп", Франция) Нукала® (АО "ГлаксоСмитКляйн Трейдинг", Россия)
Форма выпуска Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения, раствор для п/к введения Раствор для п/к введения Лиофилизат для приготовления раствора для п/к введения
Показания, зарегистрирован -ные в РФ Персистирующая атопическая БА среднетяжелого и тяжелого течения, симптомы которой недостаточно контролируются применением ИГКС, у пациентов >6 лет с учетом исходной концентрации и массы тела пациента; хроническая идиопатическая крапивница, резистентная к терапии блокаторами Н1 - рецепторов (у пациентов >12 лет) Эозинофильная БА среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов >12 лет или у пациентов с гормонозависимой БА, получающих СГКС; атопический дерматит среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов >12 лет при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или когда такие препараты не рекомендованы Тяжелая эозинофильная БА у пациентов в возрасте >6 лет; эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (синдром Черджа-Стросс) у пациентов в возрасте >18 лет
Фенотип БА Аллергическая БА, связь обострений/симптомов БА с круглогодичным аллергеном, дебют БА в детстве Аллергическая БА, сочетанная эозинофильная БА Неаллергическая эозинофильная БА, сочетанная эозинофильная БА, дебют БА во взрослом возрасте, низкая Р2- обратимость бронхиальной обструкции
Сопутствующие патологии Аллергический ринит и др. Полипоз носа, атопический дерматит средней и тяжелой степени Полипоз носа
Число обострений за предыдущий год Любое >1 обострения >2 обострений
Предшествующая терапия СГКС - Потребность в СГКС >50% времени за 1 год Потребность в СГКС >50% времени за 1 год
Уровень общего в сыворотке крови Концентрация общего 30-1500 кЕ/л; исходный уровень не определяет выраженность ответа При более высоком значении общего ^Е более выраженное улучшение ОФВ1 Исходный уровень ^Е не влияет на эффективность в отношении частоты обострений
Уровень эозинофилов в общем анализе крови до начала терапии, клеток/мкл >260 >150 (на фоне средних/высоких доз ИГКС/ДДБА ± СГКС); при уровне эозинофилии >300 наблюдается более высокая прогностическая значимость лечения (больший прирост ОФВ1 у СГКС - зависимых пациентов) >150 перед началом терапии или >300 в течение 12 мес (на фоне высоких доз ИГКС/ДДБА ± СГКС)
БеМО, ррЬ >20 >25 (на фоне средних/высоких доз ИГКС/ДДБА ± СГКС); уровень >50 имеет более высокую прогностическую значимость Исходное значение не является предиктором эффективности
Обозначения: п/к — подкожное.
лой неконтролируемой БА с эози нофильным типом воспаления, который может быть применим как у взрослых, так и у детей >6 лет и
подростков, включает следующие этапы:
1) лечащему врачу следует убе диться в корректности диагноза
БА, адекватности назначенной терапии и отсутствии других причин, препятствующих достижению кон троля заболевания;
Г
29
2) в ходе врачебной комиссии осуществить экспертную оценку конкретного пациента: повторно уточнить диагноз, определить нали -чие потенциальных факторов риска неконтролируемой БА (привержен -ность терапии, курение и воздейст вия окружающей среды, сопутст -вующие заболевания, включая ожирение, социально экономиче ские проблемы и проблемы психи ческого здоровья) и достаточность объема и адекватности выполнения ингаляций проводимой базисной терапии, провести необходимую коррекцию лечения;
3) выбор и назначение ГИБП таргетной терапии на основе опре деления характеристик фенотипа тяжелой БА с помощью таких био маркеров, как уровни эозинофилов периферической крови, мокроты (при возможности), уровень обще го IgE, FeNO (при возможности);
4) оценку эффективности био -логической терапии целесообраз но проводить через 16 нед лечения: оценить уменьшение выраженно -сти симптомов БА по данным теста по контролю БА (Asthma Control Test, АСТ), уменьшение общей частоты обострений и тяжелых обострений, улучшение качест ва жизни (включая нормализа цию сна, снижение потребности в приеме бронхолитиков), улучше -ние ОФВ1, снижение активности соответствующих биомаркеров, например уровня эозинофилов, общего IgE (при терапии омализу-мабом) [13, 14].
При оценке соответствия па циента требованиям для назначе ния биологической терапии GINA рекомендует повторить анализ уровня эозинофилов крови, если
он низкий при первой оценке, по скольку показано, что у 65% пациентов, получавших средние или высокие дозы ИГКС в комбинации с ДДБА, в течение 12 мес наблюде ния изменяется уровень эозинофи лов крови [15].
Кроме того, у пациентов с трудно поддающейся лечению БА и уровнем эозинофилов в крови >300 кле-ток/мкл следует провести исследо вание на предмет неастматических причин эозинофилии, прежде чем рассматривать возможность био логической терапии, включая тестирование на стронгилоидоз. Данная инфекция часто протека ет бессимптомно, а биологическая терапия у пациента при невылечен ной паразитарной инфекции может привести к диссеминированному заболеванию. У пациентов с гипер -эозинофилией (>1500 клеток/мкл) следует исключить эозинофильный гранулематоз с полиангиитом.
Учитывая текущую высокую стоимость биологической терапии, у пациентов с повышенными био маркерами Т2 -эндотипа БА, несмотря на высокие дозы ИГКС, в первую очередь следует рассмот реть небиологические варианты лечения. Следует объективно оце -нивать приверженность терапии путем мониторинга записей о на значении или выдаче лекарств, ис пользования ингаляторов по числу доз, уровней преднизолона в крови (при назначении СГКС). Необхо -димо прибегнуть к возможности увеличения дозы ИГКС на 3—6 мес с повторной оценкой состояния. Следует использовать дополни тельное небиологическое лечение для определенных клинических фе -нотипов Т2 эндотипа БА. Напри
мер, при аспирининдуцированном респираторном заболевании (аспи риновой БА) целесообразно рас смотреть возможность добавления АЛТР, при аллергическом бронхо -легочном аспергиллезе — терапию СГКС в сочетании с противогриб -ковым препаратом или без таково го, при хроническом риносинусите и/или полипозе носа — терапию интраназальными глюкокортико стероидами, хирургическое лече ние. Для пациентов с атопическим дерматитом показана местная сте роидная или нестероидная терапия.
Оценивать ответ на дополни тельную биологическую терапию необходимо через 3—4 мес и каждые 3—6 мес при продолжении лечения: контроль симптомов по ACT; оцен ка частоты и тяжести обострений (например, была ли необходима те рапия СГКС); определение функ -ции легких; наличие сопутствую щих заболеваний, ассоциирован ных с Th2 поляризацией (напри мер, полипоз носа, атопический дерматит); интенсивность лечения, включая дозу ИГКС; удовлетворен ность больного своим состоянием.
Если у пациента хороший ответ на таргетную терапию, то следует проводить повторную оценку по требности в каждом лекарствен ном препарате для лечения БА каждые 3—6 мес, но не прекращать полностью ингаляционную тера пию. Если пациент получает пер оральные глюкокортикостероиды (ПГКС), необходимо рассмотреть возможность постепенного сниже ния или прекращения их приема с мониторингом контроля симп томов и уровня FeNO. В отноше нии ингаляционной терапии ре комендуется рассмотреть возмож
ность снижения дозы ИГКС через 3-6 мес, но не следует прекращать данную терапию полностью, так как пациент должен получать по крайней мере средние дозы ИГКС. Больным следует напоминать о важности продолжения терапии ИГКС. Для пациента с хорошим от ветом на терапию ГИБП пробную отмену биологического препарата следует рассматривать не раньше чем через 12 мес лечения и только в том случае, если БА остается хоро шо контролируемой на средних до зах ИГКС и нет воздействия ранее документированного аллергиче ского триггера (для аллергической БА) [5]. Исследования, посвящен -ные оценке прекращения биоло гической терапии, показали, что у многих (но не у всех) пациентов после прекращения приема ГИБП ухудшался контроль над симптома ми и/или рецидивировали обостре ния [16, 17].
Если у пациента не было хороше -го ответа на какую либо таргетную терапию, целесообразно ее пре кратить, оценив наличие факторов риска неконтролируемого течения заболевания. Дополнительные об следования, если они еще не прове дены, в данном случае могут вклю -чать компьютерную томографию органов грудной клетки, исследо вание индуцированной мокроты для подтверждения воспалитель ного фенотипа БА, бронхоскопию для установления альтернативных или дополнительных диагнозов. В крайнем случае можно рассмот реть возможность добавления ази тромицина с противовоспалитель ной целью, низкодозированных поддерживающих доз ПГКС, но при этом целесообразно реализо
вать такие стратегии, как прием ПГКС через день и дополнительное назначение бисфосфонатов, чтобы свести к минимуму риск остеопо роза [5, 18]. Следует предупредить пациента о необходимости допол нительной терапии СГКС во время болезни или операции [5].
Омализумаб: механизм действия, эффективность и безопасность при БА
Первым одобренным ГИБП для лечения тяжелой аллергической ^Е - обусловленной БА, в отношении которого получено наибольшее количество доказательств эффек тивности и безопасности, имеется наибольший опыт применения, яв ляется омализумаб. Препарат пред ставляет собой гуманизирован ные моноклональные антитела к FceRI(Сe3) -связывающему домену человеческого ^Е [19]. Селективно связываясь со свободными молеку лами ^Е, омализумаб препятствует их связи со специфическими ре цепторами, прежде всего с высоко аффинными рецепторами (FceRI) на тучных клетках и базофилах. Это приводит к снижению экспрессии указанных рецепторов на клетках и в конечном счете к уменьшению секреции медиаторов аллергиче ского воспаления и редукции са мого воспаления [20]. Одним из эффектов данного препарата яв ляется способность угнетать эози нофильное воспаление. Анализ 5 РКИ, включавших 2236 пациен тов со среднетяжелой и тяжелой ал лергической БА, которые получали средние и высокие дозы ИГКС, показал, что клинический эффект терапии омализумабом коррели ровал со снижением эозинофилии
периферической крови [21]. Уста -новлено влияние омализумаба на ремоделирование бронхиальной стенки при БА. В 16 - недельном ис -следовании у 30 пациентов с тяже лой персистирующей БА использо -вали компьютерную томографию для оценки дыхательных путей. Терапия омализумабом по сравне нию с традиционной фармакоте рапией позволила снизить показа тели толщины стенки дыхательных путей. Этот эффект сопровождался улучшением легочной функции и уменьшением числа эозинофилов в мокроте [22].
Доказательства клинической эф фективности и безопасности ома лизумаба в лечении больных БА по сравнению с плацебо представлены в кокрейновском систематическом обзоре, включавшем 25 исследова ний с участием 6382 человек, в том числе детей и подростков. Про должительность исследований со ставила от 8 до 60 нед. У пациен тов, получавших омализумаб, реже возникали обострения БА. Так, в среднем у 26 из 100 человек, полу чавших плацебо (в течение периода от 16 до 60 нед), было обострение, в то время как средний показатель частоты обострений у получавших омализумаб составил 16 из 100 че ловек. Терапия омализумабом также с большей вероятностью при водила к снижению дозы ИГКС: в среднем 21 из 100 человек с БА средней или тяжелой степени, по лучавших плацебо, смог полностью прекратить прием ИГКС (в течение периода от 28 до 32 нед) по сравне нию со средним показателем 40 из 100 у получавших омализумаб. При приеме омализумаба наблюдалось улучшение симптомов БА и улуч
шение качества жизни, связанного со здоровьем. По заключению авто ров, омализумаб был эффективен в снижении частоты обострений БА и госпитализаций в качестве до полнительной терапии к ИГКС и на этапах снижения дозы СГКС. Омализумаб был значительно более эффективен, чем плацебо, в увели чении числа участников исследо ваний, которым удалось сократить или отменить прием ИГКС. Пре парат в целом хорошо переносился, хотя при его применении чаще (по сравнению с плацебо) наблюдались реакции в месте инъекции [23].
В исследовании INNOVATE было показано существенное по вышение качества жизни больных БА, получавших омализумаб, по сравнению с пациентами, при нимавшими плацебо. Кроме того, продемонстрировано уменьшение частоты обострений и обращений за медицинской помощью по по воду БА. Причем если снижение частоты всех клинически значи мых обострений по сравнению с группой плацебо составило 26,2%, то частота тяжелых обострений уменьшилась на 50%. Препарат оказался эффективен у пациентов с малообратимой обструкцией брон хов и низкими показателями функ ции легких (ОФВ; <50%) [24].
Исследование эффективности добавления омализумаба к терапии тяжелой аллергической БА, вклю -чавшей высокие дозы ИГКС в ком бинации с ДДБА, у 850 подростков и взрослых продемонстрировало по сравнению с группой плацебо снижение частоты обострений БА на 25%, уменьшение потребности в бронхолитических препаратах и уменьшение симптомов БА, а
также повышение качества жизни больных, получавших препарат на протяжении 48 нед [25].
На фоне терапии омализумабом возможно снижение дозы ПГКС или даже их полная отмена у ряда пациентов, что было продемонст рировано при анализе международ ного регистра для оценки резуль татов лечения омализумабом пер систирующей неконтролируемой аллергической БА в реальной кли нической практике (еХреШепсе). В исследовании участвовало 943 пациента, которые начали лечение омализумабом в течение 15 нед, предшествовавших иссле дованию, и продолжали его 2 года. На момент включения в исследова ние 263 пациента получали ПГКС. Число больных, которым требовалась поддерживающая терапия ПГКС, снизилось в 2 раза к концу 2 го года лечения омализумабом, причем существенное снижение числа таких пациентов произошло уже через 8 мес терапии. Сокраще ние средней суточной дозы ПГКС стало возможным через 16 нед ле чения, а к концу 2 - го года средняя доза была уменьшена в 3 раза [26].
Таким образом, по данным кли нических исследований при на значении омализумаба продемон стрировано значимое снижение числа обострений, снижение дозы ИГКС и потребности в терапии, при которой купируются симпто мы у детей, подростков и взрослых, страдающих атопической формой тяжелой БА [27—29]. У взрослых при терапии омализумабом также отмечено небольшое увеличение ОФВ1, сопровождающееся умень -шением тяжести симптомов забо левания [27]. У детей и подростков
в результате терапии омализумабом отмечалось улучшение контроля БА и увеличение ОФВ1, снижение частоты госпитализаций по поводу БА [29]. Последнее может быть свя -зано с противовирусным действием омализумаба [30].
Отечественный опыт приме нения омализумаба отражен в многоцентровом исследовании, включавшем 65 детей и подрост ков с тяжелой БА, резистентной к стандартному лечению, полу чавших терапию омализумабом более 6 мес в 6 центрах РФ с 2007 по 2010 г. Полного контроля болез -ни или выраженного улучшения в виде снижения частоты обостре ний, госпитализаций, снижения дозы ИГКС, потребности в КДБА, СГКС, улучшения ОФВ1 и резуль -татов по АСТ удалось достичь у 73% пациентов. Эффект в большинстве случаев значимо нарастал в первые 6 мес лечения, обеспечивая хоро -шее качество жизни и нормальные показатели функции легких. По мнению авторов, назначение ома лизумаба абсолютно оправданно у детей и подростков с высоким риском фатальной БА, имеющих тяжелые обострения болезни в анамнезе, прогрессивно снижаю щиеся показатели функции легких; у больных, часто обращающихся за экстренной медицинской помо щью, в том числе стационарной, а также нуждающихся в применении СГКС [31].
Большой интерес представляет долгосрочный анализ применения омализумаба у детей и подростков. Анализ эффективности и безопас ности длительной таргетной тера пии омализумабом (>4 лет со сред -ней продолжительностью терапии
63,81 мес) у 26 детей и подростков (медиана возраста 17 лет) с тяжелой персистирующей неконтролируе мой БА, проведенный в РФ, пока -зал, что уровень контроля заболева ния по результатам АСТ до начала терапии составил 14 баллов, а через 48 мес - 21 балл. Было зарегистри -ровано уменьшение объема ежедневной базисной терапии: до на -чала приема омализумаба средняя доза ИГКС в пересчете на флути -казон составляла 575 мкг/сут, через 48 мес - 492 мкг/сут; сокращение количества обострений и потреб ности в применении КДБА - с 12 до 0,8 раза в месяц через 4 года те -рапии. Нежелательных системных явлений на фоне введения ГИБП зафиксировано не было [32]. Сход -ные данные о том, что длительная терапия омализумабом улучшает контроль над заболеванием, значи тельно снижает количество обост рений и потребность в использо вании СГКС у детей и подростков с тяжелой БА, в том числе неатопи -ческой, были получены и зарубеж ными авторами [33-35].
Назначение омализумаба и ведение пациентов
Омализумаб показан в качестве дополнительной терапии у больных (детей в возрасте >6 лет, подростков и взрослых) с тяжелой ^Е-обус -ловленной БА, не контролируемой высокими дозами ИГКС в комби нации с ДДБА. Эти пациенты от -мечают частые дневные и ночные симптомы, многократные тяжелые обострения БА. Обусловленная ^Е природа БА обязательно должна быть доказана положительными кожными тестами с аллергенами и/или наличием специфических
^Е-антител к аллергенам. Кроме того, уровень общего ^Е у па -циентов должен быть в пределах 30-1500 МЕ/мл [3, 36].
Уровень специфических ^Е- ан -тител определяется количественно (кЕ/л или МЕ/мл) или полуколичественно. В последнем случае результат оценивается в классах от 0 до 5, каждый класс имеет со ответствующую клиническую трактовку: классы 0 и 1 - реакция отрицательная (классу 0 соответ ствует уровень специфических ^Е - антител <0,35 кЕ/л, классу 1 -0,35-0,7 кЕ/л), класс 2 - реакция сомнительная (уровень специфи ческих ^Е-антител 0,7-3,5 кЕ/л), классы 3-5 - реакция положитель ная (класс 3 - от 3,5 до 17,5 кЕ/л, класс 4 - от 17,6 до 50,0 кЕ/л, класс 5 - от 50,1 до 100 кЕ/л). Не -обходимо руководствоваться обще принятыми данными, хорошо кор релирующими с клинико анамне стическими данными о вероятной сенсибилизации, классическими критериями оценки уровня специ фических ^Е в зависимости от их концентрации [1, 37].
Доза омализумаба (мг) и часто та инъекций определяются уров нем общего ^Е (МЕ/мл) и массой тела пациента (20-200 кг). В ин струкции к препарату представле на таблица для расчета его дозы и частоты применения. Омализумаб назначается в дозе 150-375 мг под кожно 1 раз в 2-4 нед [3]. Согласно ступенчатой терапии БА этот вид лечения рекомендуется на ступе ни 5 (см. рис. 1, 2).
В 2020 г. в России был зарегист рирован отечественный биоаналог препарата омализумаб под тор говым наименованием Генолар®
(АО "Генериум", Россия). Его эффективность и безопасность была изучена в двойном слепом срав -нительном в параллельных груп -пах РКИ III клинической фазы, которое было проведено в период с июня 2018 г. по декабрь 2019 г. (NCT04607629 - номер в базе дан -ных clinicaltrials.gov) на базе 25 кли -нических центров. В исследовании принял участие 191 пациент, кото -рый был распределен в соотноше -нии 2 : 1 в 2 группы: 1-я (n = 127) — лечение препаратом Генолар® в те -чение 52 нед ± 3 дня; 2 -я (n = 64) — лечение препаратом Ксолар® в течение 26 нед ± 3 дня. Основным критерием эффективности терапии являлась доля пациентов с оценкой врача-исследователя "отлично" или "хорошо" по шкале глобаль -ной оценки эффективности лече ния (Global Evaluation of Treatment Effectiveness, GETE) через 26 нед терапии. В обеих изучаемых по пуляциях (PP (per protocol1) и FAS (full analyses set2)) не было обнару -жено статистически значимых раз -личий (р > 0,05), в PP-популяции доля пациентов с оценкой врача исследователя "отлично" или "хо -рошо" по шкале GETE в 1 й груп пе составила 57,4%, во 2 - й — 45,2% (р = 0,132). Рассчитанный одно -сторонний 95% доверительный ин тервал с целью тестирования стати стической гипотезы исследования о том, что изучаемый препарат "не хуже" препарата сравнения, в PP популяции составил 0,5—25,0% (р = 0,116), в FAS-популяции —
1 Когорта пациентов, завершивших РКИ согласно протоколу исследования (без значимых отклонений).
2 Все пациенты, включенные/рандомизи -рованные в исследование.
1,1-24,2% (р = 0,134). Анализ безопасности показал сопоставимость анализируемых препаратов по частоте развития нежелательных явлений. По результатам анализа частоты выявления общих антиле карственных антител к омализума бу показано отсутствие выработки антител в ответ на введение иссле дуемых препаратов. На основании результатов проведенного иссле дования сделан вывод о клиниче ской сопоставимости препаратов Генолар® (АО "Генериум", Россия) и Ксолар® ("Новартис Фарма АГ", Швейцария) у пациентов с атопи -ческой БА среднетяжелого или тя желого течения [38]. Комплексная фармакоэкономическая оценка применения отечественного био аналогичного препарата омализу маба при лечении взрослых паци ентов, страдающих атопической БА среднетяжелого и тяжелого тече ния, с применением метода "мини -мизации затрат" и анализа влияния на бюджет, показала преимущество применения российского биоана лога омализумаба по сравнению с дупилумабом в связи с экономией финансовых средств до 40% [39].
Эффективность российского биоаналога омализумаба была про демонстрирована в рамках пилот ного наблюдательного открытого проспективного клинического ис следования у 10 взрослых паци ентов с тяжелой атопической БА, что выражалось в снижении часто ты ночных и дневных приступов, уменьшении потребности в КДБА, статистически значимом повыше нии ОФВ1 с 56,7 до 80,6% от должных величин через 6 мес (р < 0,001), уменьшении объема базисной тера -пии [40].
Заключение
Несмотря на то что подавляю щее большинство детей и под ростков с БА хорошо и быстро от вечают на терапию ИГКС, в 5-8% случаев у них может быть диагно стирована тяжелая БА. Неэффек тивность терапии ступени 4-5 по GINA (применения ИГКС в высо -ких дозах в комбинации с ДДБА, ДДАХ, АЛТР), неконтролируемое течение БА с потребностью в экс тренных госпитализациях и приеме СГКС - основание для инициации биологической терапии с помощью ГИБП, рассматриваемых в качестве дополнительных к ИГКС/ДДБА препаратов ступени 5 терапии БА. Перед назначением ГИБП необхо димо убедиться в комплаентности пациентов, должны быть исчерпа ны возможности небиологической терапии, уточнены и скорректиро ваны коморбидные заболевания, проведено биофенотипирование БА с предшествующей клиниче ской оценкой пациента.
С учетом доминирования у детей аллергической (атопической) БА, которая сопровождается ранним началом, ^Е-сенсибилизацией, препаратом первого выбора среди ГИБП для терапии БА у детей в воз -расте старше 6 лет является омали зумаб, который представляет собой рекомбинантные гуманизирован ные моноклональные антитела к ^Е, обладающие выраженным про -тивовоспалительным действием на Т2 эндотип БА. Омализумаб зна чимо снижает частоту обострений БА, госпитализаций в связи с ними, редуцирует симптомы заболева ния, потребность в КДБА, СГКС, улучшает контроль БА и повышает качество жизни больных.
Появление в нашей стране био -аналогичного препарата омали -зумаба (Генолар®), клинически эквивалентного оригинальному препарату, демонстрирует успехи российской фармацевтической промышленности и делает выбор лечения для пациентов с тяжелой, неконтролируемой стандартной терапией БА более доступным, обеспечивая независимость от за рубежных производителей лекарст венных препаратов.
Список литературы
1. Овсянников Д.Ю., Фурман Е.Г., Елисеева Т.И. Бронхиальная астма у детей. Монография. Под ред. Овсянни -кова Д.Ю. М.: РУДН; 2019: 211 с.
2. Овсянников Д.Ю., Елисеева Т.И., Ха-лед М., Алексеева О.В., Артюков О.П., Ахвердиева Ф.Э., Ашерова И.К., Болибок А.М., Бондаренко Н.А., Быстрова О.В., Ерусланкин Н.И., Жесткова М.А., Илларионова Т.Ю., Казюкова Т.В., Карпенко М.А., Кол-ганова Н.И., Кравчук Д.А., Красиль-никова С.В., Кршеминская И.В., Кузьменко Л.Г. Коморбидность бронхиальной астмы у детей: причинная, осложненная, неуточненная, обратная. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского 2021;100(2):127-37.
3. Министерство здравоохранения; Рос -сийское респираторное общество; Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов; Союз педиатров России. Клинические ре комендации. Бронхиальная астма. Кодирование по Международной статистической классификации бо лезней и проблем, связанных со здо ровьем: J45, J46. Год утверждения (частота пересмотра): 2021. Возрастная категория: взрослые, дети. Год окон чания действия: 2023. М., 2021. 114 с.
4. Овсянников Д.Ю., Карпенко М.А. Глобальная инициатива по бронхи альной астме 2021: что нового? Астма и аллергия 2021;1:11- 8.
5. Global Initiative of Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. GINA report. 2022 update. Available from: https://ginasthma.org/ wp- content/uploads/2022/05/GINA -Main- Report-2022- FINAL-22-05-03-WMS.pdf Accessed 2022 Jun 03.
http://atm-press.ru
6. Ray A, Raundhal M, Oriss TB, Ray P, Wenzel SE. Current concepts of severe asthma. The Journal of Clinical Investigation 2016 Jul;126(7):2394-403.
7. Ненашева Н.М. Биологическая терапия бронхиальной астмы: настоящее и будущее. Consilium Medicum 2016;18(11):30 - 8.
8. Ненашева Н.М., Курбачева О.М., Авдеев С.Н., Федосенко С.В., Емельянов А.В., Белевский А.С., Ильина Н.И., Княжеская Н.П., Зыря -нов С.К., Игнатова Г.Л., Демко И.В., Шульженко Л.В., Лещенко И.В., Фассахов Р.С., Черняк Б.А., Недаш-ковская Н.Г., Бобрикова Е.Н., Деми на Д.В. Практические рекомендации по выбору иммунобиологического препарата для лечения тяжелой брон хиальной астмы Т2 -эндотипа. Пульмонология 2020;30(2):227-44.
9. Katz LE, Gleich GJ, Hartley BF, Yancey SW, Ortega HG. Blood eosinophil count is a useful biomarker to identify patients with severe eosinophilic asthma. Annals of the American Thoracic Society 2014 May;11(4):531- 6.
10. Okayama Y, Matsumoto H, Odajima H, Takahagi S, Hide M, Okubo K. Roles of omalizumab in various allergic diseases. Allergology International 2020 Apr;69(2):167-77.
11. Yu C, Wang K, Cui X, Lu L, Dong J, Wang M, Gao X. Clinical efficacy and safety of omalizumab in the treatment of allergic rhinitis: a systematic review and meta analysis of randomized clinical trials. American Journal of Rhinology & Allergy 2020 Mar;34(2):196-208.
12. Humbert M, Albers FC, Bratton DJ, Yancey SW, Liu MC, Hozawa S, Llanos JP, Kwon N. Effect of mepolizumab in severe eosinophilic asthma according to omalizumab eligibility. Respiratory Medicine 2019;154:69-75.
13. Ильина Н.И., Ненашева Н.М., Авдеев С.Н., Айсанов З.Р., Архипов В.В., Визель А.А., Емельянов А.В., Княжеская Н.П., Курбачева О.М., Лещенко И.В., Осипова Г.Л., Стырт Е.А., Титова О.Н., Фассахов Р.С., Федо сенко С.В. Алгоритм биофенотипи-рования и выбор таргетной терапии тяжелой неконтролируемой бронхи альной астмы с эозинофильным ти пом воспаления дыхательных путей. Российский аллергологический жур -нал 2017;14(3):5-18.
14. Buhl R, Humbert M, Bjermer L, Chan ez P, Heaney LG, Pavord I, Quirce S, Virchow JC, Holgate S; expert group of
the European Consensus Meeting for Se -vere Eosinophilic Asthma. Severe eosinophilic asthma: a roadmap to consensus. The European Respiratory Journal 2017 May;49(5):1700634.
15. Lugogo NL, Kreindler JL, Martin UJ, Cook B, Hirsch I, Trudo FJ. Blood eosi-nophil count group shifts and kinetics in severe eosinophilic asthma. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2020 Aug;125(2):171- 6.
16. Haldar P, Brightling CE, Singapuri A, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W, Brad -ding P, Green RH, Wardlaw AJ, Ortega H, Pavord ID. Outcomes after cessation of mepolizumab therapy in severe eosi-nophilic asthma: a 12 month follow up analysis. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2014 Mar;133(3):921-3.
17. Ledford D, Busse W, Trzaskoma B, Omachi TA, Rosén K, Chipps BE, Lus -kin AT, Solari PG. A randomized multi center study evaluating xolair persistence of response after long -term therapy. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017 Jul;140(1):162-9.e2.
18. Buckley L, Guyatt G, Fink HA, Cannon M, Grossman J, Hansen KE, Humphrey MB, Lane NE, Magrey M, Miller M, Morrison L, Rao M, Robin son AB, Saha S, Wolver S, Bannuru RR, Vaysbrot E, Osani M, Turgunbaev M, Miller AS, McAlindon T. 2017 American College of Rheumatology guideline for the prevention and treatment of glu cocorticoid induced osteoporosis. Ar thritis Care & Research (Hoboken) 2017 Aug;69(8):1095-110.
19. Owen CE. Immunoglobulin E: role in asthma and allergic disease: lessons from the clinic. Pharmacology & Therapeutics 2007 Jan;113(1):121 - 33.
20. Thomson NC, Chaudhuri R. Omali zumab: clinical use for the management of asthma. Clinical Medicine Insights. Circulatory, Respiratory and Pulmonary Medicine 2012;6:27-40.
21. Massanari M, Holgate ST, Busse WW, Jimenez P, Kianifard F, Zeldin R. Effect of omalizumab on peripheral blood eosi nophilia in allergic asthma. Respiratory Medicine 2010 Feb;104(2):188-96.
22. Hoshino M, Ohtawa J. Effects of adding omalizumab, an anti immunoglobulin E antibody, on airway wall thickening in asthma. Respiration 2012;83(6):520-8.
23. Normansell R, Walker S, Milan S, Wal ters E, Nair P. Omalizumab for asthma in adults and children. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2014 Jan;(1):CD003559.
24. Bousquet J, Rabe K, Humbert M, Chung KF, Berger W, Fox H, Ayre G, Chen H, Thomas K, Blogg M, Holgate S. Predicting and evaluating response to omalizumab in patients with severe aller gic asthma. Respiratory Medicine 2007 Jul;101(7):1483-92.
25. Hanania NA, Alpan O, Hamilos DL, Condemi JJ, Reyes-Rivera I, Zhu J, Rosen KE, Eisner MD, Wong DA, Busse W. Omalizumab in severe al lergic asthma inadequately controlled with standard therapy: a randomized trial. Annals of Internal Medicine 2011 May;154(9):573-82.
26. Braunstahl GJ, Chlumsky J, Peachey G, Chen CW. Reduction in oral corticoster oid use in patients receiving omalizumab for allergic asthma in the real world set ting. Allergy, Asthma & Clinical Immu nology 2013 Dec;9(1):47.
27. Busse W, Corren J, Lanier BQ, McAla ry M, Fowler Taylor A, Cioppa GD, van As A, Gupta N. Omalizumab, an ti IgE recombinant humanized mono clonal antibody, for the treatment of severe allergic asthma. Journal of Al lergy and Clinical Immunology 2001 Aug;108(2):184-90.
28. Holguin F, Cardet JC, Chung KF, Diver S, Ferreira DS, Fitzpatrick A, Gaga M, Kellermeyer L, Khurana S, Knight S, McDonald VM, Morgan RL, Ortega VE, Rigau D, Subbarao P, Tonia T, Adcock IM, Bleecker ER, Brightling C, Boulet LP, Cabana M, Castro M, Chan ez P, Custovic A, Djukanovic R, Frey U, Frankemölle B, Gibson P, Hamerli -jnck D, Jarjour N, Konno S, Shen H, Vitary C, Bush A. Management of severe asthma: a European Respiratory Society/ American Thoracic Society guideline. The European Respiratory Journal 2020 Jan;55(1):1900588.
29. Deschildre A, Marguet C, Salleron J, Pin I, Rittie JL, Derelle J, Taam RA, Fayon M, Brouard J, Dubus JC, Siret D, Weiss L, Pouessel G, Beghin L, Just J. Add on omalizumab in children with se vere allergic asthma: a 1 year real life sur vey. The European Respiratory Journal 2013 Nov;42(5):1224-33.
30. Bush A, Selby L. Difficult and severe asthma. In: ERS handbook of paediatric respiratory medicine. Eber E, Midulla F, editors. 2nd ed. Sheffield, UK: European Respiratory Society; 2021: 382-9.
31. Куличенко Т.В., Баранов А.А., Абелевич М.М., Балашова Е.В., Вишнева Е.А., Галустян А.Н., Елизарова С.Ю., Королева И.В., Ман-
велян А.Г., Намазова-Баранова Л.С., Пешехонова Ю.В., Тимофеева Е.В., Торшхоева Р.М., Турсина Н.В., Чаши-на Т.Е. Обобщенный анализ применения моноклональных антител к IgE в лечении бронхиальной астмы у детей в РФ. Педиатрическая фармакология 2011;8(2):50 - 6.
32. Вишнева Е.А., Намазова-Барано-ва Л.С., Добрынина Е.А., Алексеева А.А., Смирнов В.И., Левина Ю.Г., Калугина В.Г., Эфендиева К.Е., Волков К.С. Длительный курс терапии омализумабом у детей с тяжелой персистирующей неконтролируемой бронхиальной астмой: оценка резуль -татов по данным локального реги стра. Педиатрическая фармакология 2018;15(2):149-58.
33. Saji J, Yamamoto T, Arai M, Mineshi-ta M, Miyazawa T. Efficacy of long -term omalizumab therapy in patients with se -vere asthma. Respiratory Investigation 2017 Mar;55(2):114-20.
34. Gemicioglu B, Qalijkaner Ozturk B, Du-man B. Comparison of allergic asthma patients treated with omalizumab and non allergic patients treated with con tinuous oral corticosteroids: results of five year follow-up therapies. Tuberkuloz ve Toraks 2016 Jun;64(2):97-104.
35. Kuprys - Lipinska I, Kuna P. Loss of asthma control after cessation of omalizumab treatment: real life data. Postepy Derma-tologii i Alergologii 2014 Feb;31(1):1- 5.
36. Ненашева Н.М. Бронхиальная астма. Современный взгляд на проблему. М.: Гэотар- Медиа; 2018. 303 с.
37. Намазова-Баранова Л.С., Снов-ская М.А., Митюшин И.Л., Кожев -никова О.В., Батырова А.С. Особенности диагностики аллергии у детей. Вестник РАМН 2017;72(1):33-41.
38. Ненашева Н.М., Аверьянов А.В., Ильина Н.И., Авдеев С.Н., Осипо -ва Г.Л., Рубаник Т.В., Зорин В.Н., Молотков А.О., Кузубова Н.А., Кос тина Н.Э., Куделя Л.М., Петров Д.В.
Сравнительное изучение клинической эффективности биоаналогично -го препарата Генолар® по результатам рандомизированного клинического исследования III фазы. Пульмоноло -гия 2020;30(6):782-96.
39. Крысанова В.С., Ермолаева А.Д., Ер -молаева Т.Н., Давыдовская М.В., Ко-кушкин К.А. Экономические аспекты применения российского биоаналога омализумаба у пациентов с атопиче -ской бронхиальной астмой среднетя-желого и тяжелого течения. Фармация и фармакология 2021;9(3):235-48.
40. Куличенко Д.С., Павлова К.С., Кур -бачева О.М., Ильина Н.И. Персонализированная таргетная тера пия атопической бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого те чения в России. Медицинский совет 2022;16(4):15 23.
