CC BY
94КсЗП'тшц ОБЗОР
Биологические препараты в терапии атопического дерматита и бронхиальной астмы: фокус на дупилумаб
В.А. Ревякина1, Н.А. Геппе2, А.Б. Малахов23, О.В. Калюжин2, Н.Г. Астафьева4, Н.Г. Колосова*2, М.А. Малахова-Капанадзе5 1ФГБУН «Федеральный исследовательский центр питания и биотехнологии», Москва, Россия;
2ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Россия;
3ГБУЗ «Морозовская детская городская клиническая больница» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия; 4ФГБОУ ВО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского», Саратов, Россия; 5ГБУЗ МО «Коломенская центральная районная больница», Коломна, Россия
Аннотация
За последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в лечении аллергических заболеваний, таких как атопический дерматит и бронхиальная астма. Дупилумаб, блокирующий передачу сигналов от ИЛ-4 и ИЛ-13, стал инновационным методом таргетной терапии. Иммунобиологическая терапия ингибитором IL-4Ra показана пациентам со среднетяжелым и тяжелым неконтролируемым атопическим дерматитом, среднетяжелым и тяжелым эозинофильным фенотипом некотролируемой бронхиальной астмы и плохо контролируемым тяжелым хроническим полипозным рино-синуситом. Представлены клинический случай и последние данные о применении дупилумаба для лечения Т2-ассоциированных воспалительных заболеваний и обсуждаются перспективы применения препарата.
Ключевые слова: атопический дерматит, бронхиальная астма, аллергический ринит, дети, дупилумаб, иммунобиологическая терапия, ингибитор интерлейкина
Для цитирования: Ревякина В.А., Геппе Н.А., Малахов А.Б., Калюжин О.В., Астафьева Н.Г., Колосова Н.Г., Малахова-Капанадзе М.А. Биологические препараты в терапии атопического дерматита и бронхиальной астмы: фокус на дупилумаб. Педиатрия. Consilium Medicum. 2021; 2: 129-137. DOI: 10.26442/26586630.2021.2.201053
REVIEW
Biological drugs in the therapy of atopic dermatitis and bronchial asthma: focus on dupilumab
Vera A. Reviakina1, Natalia A. Geppe2, Aleksandr B. Malakhov2'3, Oleg V. Kaliuzhin2, Natalia G. Astaf'eva4, Natalia G. Kolosova*2, Mariia A. Malakhova-Kapanadze5
1Federal Research Center for Nutrition and Biotechnology, Moscow, Russia;
2Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Moscow, Russia;
3Morozov Children's City Clinical Hospital, Moscow, Russia;
4Razumovsky Saratov State Medical University, Saratov, Russia;
5Kolomna Central District Hospital, Kolomna, Russia
Abstract
Significant progress has been made over the past decade in the treatment of allergic diseases such as atopic dermatitis and bronchial asthma. Dupilumab, which targets interleukin IL-4 and IL-13, has become an innovative targeted therapy. Immunobiologic therapy with the interleukin inhibitor is indicated for patients with moderate to severe uncontrolled atopic dermatitis, moderate to severe eosinophilic phenotype of uncontrolled Bronchial asthma and patients with poorly controlled severe chronic polyposis rhinosinusitis. A clinical case and recent data on the use of dupilumab for the treatment of type 2 inflammatory disease and prospects for its use are discussed.
Keywords: atopic dermatitis, bronchial asthma, allergic rhinitis, children, dupilumab, immunobiological therapy, interleukin inhibitor
For citation: Reviakina VA, Geppe NA, Malakhov AB, Kaliuzhin OV, Astaf'eva NG, Kolosova NG, Malakhova-Kapanadze MA. Biological drugs in the therapy
of atopic dermatitis and bronchial asthma: focus on dupilumab. Pediatrics. Consilium Medicum. 2021; 2: 129-137. DOI: 10.26442/26586630.2021.2.201053
Информация об авторах / Information about the authors
*Колосова Наталья Георгиевна - канд. мед. наук, доц. каф. детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: kolosovan@mail.ru; ORCID: 0000-0001-5071-9302
Ревякина Вера Афанасьевна - д-р мед. наук, проф., зав. отд-нием аллергологии ФГБУН «ФИЦ питания и биотехнологии». E-mail: 5356797@mail.ru; ORCID: 0000-0002-1149-7927
Геппе Наталья Анатольевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). засл. врач РФ. E-mail: geppe@mail.ru; ORCID: 0000-0003-0547-3686
Малахов Александр Борисович - д-р мед. наук, проф., проф. каф. детских болезней Клинического института детского здоровья им. Н.Ф. Филатова ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет), рук. Центра респираторной медицины ГБУЗ «Морозовская ДГКБ», гл. внештат. детский специалист-пульмонолог Департамента здравоохранения г. Москвы. E-mail: alexis4591m@mail.ru; ORCID: 0000-0002-2686-8284
Калюжин Олег Витальевич - д-р мед. наук, проф., проф. каф. клинической иммунологии и аллергологии Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет). E-mail: kalyuzhin@list.ru; ORCID: 0000-0003-3628-2436
Астафьева Наталья Григорьевна - д-р мед. наук, проф., зав. каф. клинической иммунологии и аллергологии ФГБОУ Во «СГМУ им. В.И. Разумовского». E-mail: astang@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7691-4584
Малахова-Капанадзе Мария Александровна - зам. глав. врача по детству ГБУЗ МО «Коломенская ЦКБ»
* Natalia G. Kolosova - Cand. Sci. (Med.), Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: kolosovan@mail.ru; ORCID: 0000-0001-5071-9302
Vera A. Reviakina - D. Sci. (Med.), Prof., Federal Research Center for Nutrition and Biotechnology. E-mail: 5356797@mail.ru; ORCID: 0000-0002-1149-7927
Natalia A. Geppe - D. Sci. (Med.), Prof., Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: geppe@mail.ru; ORCID: 0000-0003-0547-3686
Aleksandr B. Malakhov - D. Sci. (Med.), Prof., Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Morozov Children's City Clinical Hospital. E-mail: alexis4591m@mail.ru; ORCID: 0000-0002-2686-8284
Oleg V. Kaliuzhin - D. Sci. (Med.), Prof., Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University). E-mail: kalyuzhin@list.ru; ORCID: 0000-0003-3628-2436
Natalia G. Astaf'eva - D. Sci. (Med.), Prof., Razumovsky Saratov State Medical University. E-mail: astang@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7691-4584
Mariia A. Malakhova-Kapanadze - Deputy Chief doctor, Kolomna Central District Hospital
Введение
Во всем мире отмечается устойчивый рост числа пациентов, имеющих несколько хронических заболеваний, связанных между собой едиными патогенетическими механизмами [1]. В детском возрасте распространено сочетание нескольких аллергических заболеваний, в частности атопического дерматита (АтД), бронхиальной астмы (БА), аллергического ринита (АР), характеризуемое термином «атопический марш», который включает в себя данные коморбидности [2]. Однако фено- и эндотипические различия между пациентами, сочетание аллергических и неаллергических механизмов, многообразие причин, различный ответ на проводимую терапию стали основанием для выделения также понятия мультиморбидности, в основе которой лежит не заболевание, а конкретный больной с множеством хронических или острых болезней [3].
В этой связи стратегия терапевтических мероприятий для мультиморбидных пациентов должна быть направлена на выявление не только общих черт заболевания, но и индивидуальных патогенетических механизмов, что существенно повышает эффективность выбранной современной терапии. АтД, БА и АР относятся к гетерогенным заболеваниям со сложными механизмами развития, фе-нотипическими/эндотипическими отличиями, различными медиаторами и биомаркерами. В последние годы достигнут значительный прогресс в понимании того, что АтД и БА являются типичными заболеваниями, ассоциированными с Т2-воспалением, которое играет ключевую роль в механизмах развития этих заболеваний, что определяет разработку и внедрение в клиническую практику нового класса фармакологических средств биологической терапии моноклональными антителами [4].
К вопросу о патогенезе аллергических заболеваний
Проникая в организм, аллерген/антиген активирует иммунокомпетентные клетки и вызывает секрецию ци-токинов, в частности интерлейкина (ИЛ)-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13, среди которых ИЛ-4 и ИЛ-13 способны вызывать переключение синтеза иммуноглобулинов в В-лимфоцитах, индуцируя секрецию ^Е [4, 5]. Аллерген-специфические ^Е-антитела циркулируют, а затем связываются с высокоаффинными рецепторами (БсеШ), расположенными на мембране тучных клеток и базофи-лах, а также с низкоаффинными (FceK.II) - на эозинофи-лах и макрофагах [6]. Повторное поступление аллергена приводит к дегрануляции клеток и высвобождению ими медиаторов аллергии (гистамин, лейкотриены, проста-гландины и фактор активации тромбоцитов) и цитоки-нов (ИЛ-4, ИЛ-5, фактор некроза опухоли а, ИЛ-13), вызывая развитие ранней фазы аллергического ответа.
В качестве основных факторов иммунного Т2-воспале-ния выступают ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-5, ИЛ-9, которые секре-тируются и продуцируются СБ4+^2-клетками, а также врожденными лимфоидными клетками (ВЛК) 2-го типа под влиянием различных аллергенов/антигенов, вирусов, бактерий и токсинов [4, 5].
Ведущая роль ИЛ-4 и ИЛ-13 в развитии Т2-воспаления может быть связана с активацией сигнальных путей рецепторов ИЛ-4, ИЛ-13, которая способствует активации Т- и В-лимфоцитов, реализации функций тучных клеток, эозинофилов, макрофагов и продукции ^Е-антител
с последующим высвобождением гистамина, лейкотрие-нов, простагландинов, эотаксина, эйкозаноидов, хемоки-нов. Известно также, что ИЛ-5 опосредует дифференци-ровку и выживание эозинофилов в кровеносном русле, ИЛ-9 усиливает продукцию ^Е-антител и эозинофилию. Т2-цитокины могут непосредственно усиливать продукцию Т2-цитокинов, напрямую активируя тучные клетки и другие эффекторные клетки иммунитета, запуская и поддерживая каскад Т2-воспаления [3-7].
В основном функции презентации антигенов (аллергенов) выполняют макрофаги и тканевые дендритные клетки. Макрофаги после захвата аллергена выделяют брон-хоконстрикторные лейкотриены В4 и С4, а также фактор активации тромбоцитов, тромбоксан и простаглан-дин Б2, приводящие к увеличению сосудистой проницаемости и рекрутированию клеток воспаления [8]. Эффективная работа дендритных клеток связана с феноменом иммунологической толерантности, например при проведении аллерген-специфической иммунотерапии. Также за подавление хронического воспаления и в особенности аллергического Т2-воспаления отвечают Т-регуляторные клетки (Тгед) и синтезируемый ими ИЛ-10.
В ответ на выброс иммунокомпетентными клетками в очаге воспаления ИЛ-5 и эотаксина в костном мозге усиливаются деление предшественников и созревание эози-нофилов. Группа цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-13, а также фактор активации тромбоцитов, лейкотриен Б2 и другие молекулы обеспечивают переход эозинофилов из сосудистого русла в ткани и накопление в очаге аллергического воспаления, где они активно выделяют в межклеточное пространство белки гранул, обладающие выраженным цитотоксическим и провоспалительным эффектом [6].
Многие из описанных молекул выступают терапевтическими мишенями при БА (лейкотриены, фактор активации тромбоцитов, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, циркулирующий ^Е) в практической медицине, другие активно исследуются для этого (тимический стромальный лимфопоэтин, ИЛ-17, Бсе-рецепторы 2-го типа) [9]. Современная иммунология активно изучает роль отдельных клеток и молекул в патогенезе аллергических заболеваний для диагностики, терапии и мониторинга эффективности терапии.
Биологические препараты
Биологические препараты относятся к перспективным медикаментозным средствам для больных, резистентных к традиционной терапии. Данные препараты направлены на подавление конкретного патогенетического механизма, который не удается контролировать другими видами фармакотерапии.
Применение биологических препаратов требует строгого отбора больных на основе оценки клинических и биологических маркеров во избежание неоправданного риска и затрат на дорогостоящее лечение. Предложенный алгоритм выбора биологического препарата для конкретного пациента основан на оценке таких маркеров, как уровень ^Е, эозинофилов крови и мокроты. В настоящее время разработано пять биологических препаратов для подавления иммунного Т2-воспаления. Так, омализумаб ингибирует связывание ^Е-антител с высокоаффинными рецепторами (БсеШ), расположенными на поверхности тучных клеток. Действие меполизумаба и реслизумаба направлено на блокаду ИЛ-5, а бенрали-
зумаба - на а-субъединицу рецептора ИЛ-5. Дупилумаб блокирует передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 путем связывания IL-4Ra - общей субъединицы рецепторов данных цитокинов [9].
Действия биологических препаратов, связанных с блокированием определенных классов цитокинов и путей передачи сигналов, приводят к снижению многих маркеров Т2-воспаления, таких как IgE, провоспалительные цитокины и хемокины, периостин, уровень оксида азота. Проведение таргетной терапии биологическими препаратами больным атопическими заболеваниями открывает новые горизонты для эффективного лечения.
Атопический дерматит
АтД - системное хроническое иммуновоспалительное заболевание кожи, нередко с наследственной предрасположенностью к атопии, хроническим рецидивирующим течением, возрастными особенностями локализации и морфологии очагов воспаления [2, 10]. С учетом возрастных особенностей клинических проявлений АтД выделяют три степени тяжести заболевания, для оценки которой используются различные шкалы - SCORAD, EASI, IGA, POEM и др. [10, 11]. Одной из самых распространенных для оценки тяжести АтД является полуколичественная шкала SCORAD. На основании оценки степени тяжести АтД решается вопрос о выборе терапии. Современная терапия АтД - патогенетическая, основной ее целью является достижение долгосрочного контроля над симптомами болезни. Данная терапия базируется на составлении индивидуальных элиминационных мероприятий, проведении фармакотерапии, направленной на купирование иммунного воспаления кожи и нарушений со стороны эпидермального барьера. Разработана ступенчатая терапия для назначения общих терапевтических мероприятий и фармакологических средств. Рекомбинантное полностью человеческое моноклональное антитело дупи-лумаб рекомендуется при среднетяжелом и тяжелом АтД у детей в возрасте от 6 лет и старше при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению, а также при отсутствии противо-показаний1 [10].
Бронхиальная астма
БА - гетерогенное заболевание, характеризуется хроническим воспалением в дыхательных путях [12]. Для БА в педиатрической практике определяющими патогенез являются аллергические процессы (Т2-воспале-ние), патофизиологические механизмы которых опосредованы ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13. Источниками этих и других провоспалительных молекул служат различные клетки врожденного и адаптивного иммунного ответа [9].
Воспалительный процесс при БА начинается с повреждения бронхиального эпителия, которое приводит к интенсивной экспрессии молекул адгезии и секреции про-воспалительных цитокинов и хемоаттрактантов (ИЛ-25, ИЛ-33, тимический стромальный лимфопоэтин). Эти молекулы привлекают в зону повреждения в первую очередь клетки неспецифического иммунного ответа - ВЛК.
Рис. 1. «Глобальная стратегия лечения и профилактики
бронхиальной астмы» (пересмотр 2021 г.)
Fig. 1. Global Strategy for asthma management and prevention.
Update 2021. GINA
Оценка фенотипа тяжелой астмы при лечения высокими дозами ИГКС (или минимально возможной дозой оральных ГКС) Т2-воспаление присутствует, если имеется один или несколько перечисленных ниже признаков
Эозинофилы и/или Fe№ крови >20 ppb
<150 клеток/мкл
и/или Эозинофилы и/или Аллергическая и/или Необходимость
в мокроте астма в поддерживающей
>2% (клинически терапии
значимая оральными
сенсибилизация кортикостероидами к аллергенам)
Биомаркеры Т2-воспаления могут быть подавлены системным применением кортикостероидов
Показано, что по составу секретируемых цитокинов они также могут быть разделены на три типа; в патогенезе БА у детей наибольшее значение имеют ВЛК 2-го типа, синтезирующие ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-9 и ИЛ-13. Клетки врожденного звена иммунного ответа не нуждаются во взаимодействии с антигенпрезентирующими клетками; сами ВЛК создают цитокиновое микроокружение, приводящее к хронизации воспаления и его аллергической поляризации (Т2-воспаление) [9].
В то же время воспаление при астме в ряде случаев может быть обусловлено не только Т2-воспалением, но и активацией других клеточных механизмов. В частности, ИЛ-17А может обусловливать нейтрофильное воспаление, гиперреактивность бронхов, гиперплазию бокаловидных клеток и гиперсекрецию слизи, источником служат Т-хелперы 17-го типа и ВЛК 3-го типа [13].
Даже гладкомышечные клетки, традиционно рассматриваемые исключительно как эффекторные, согласно современным данным служат источником трансформирующего фактора роста в и ИЛ-13, которые обеспечивают ремоделирование бронхиальной стенки: гладкомышеч-ную гипертрофию, привлечение фибробластов и накопление коллагеновых волокон [4, 5, 9, 14]. Важную роль в формировании и поддержании гиперреактивности бронхов, инфильтрации их стенок тучными клетками и метаплазии бокаловидных клеток играет ИЛ-9, выделяемый ВЛК 2-го типа и особой субпопуляцией Т-хелперов - ^9 [15].
Множество медиаторов воспаления выделяется после аллергенной стимуляции или контакта с факторами активации (физическая нагрузка, поллютанты, некоторые лекарства) с тучными клетками: различные цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13), лейкотриены, гистамин, брадики-нин и др. Обладая высокоаффинными Бсе-рецепторами 1-го типа, фиксирующими на их мембране ^Е, В-клетки напрямую могут взаимодействовать с аллергенами и выступать как антигенпрезентирующие, направляя иммунный ответ в сторону хронического Т2-воспаления [16].
Степень тяжести обострений БА устанавливается по клиническим критериям. Тяжелое течение БА у детей характеризуется ежедневными дневными и частыми ночными, или возникающими несколько раз в неделю, или по несколько раз в день приступами удушья. Обычно приступы затрудненного дыхания тяжелые, купируются со-четанным применением бронхоспазмолитиков и глюко-кортикостероидов (ГКС) [12]. У детей с тяжелым течением
Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Дупиксент® РУ №ЛП-005440. Режим доступа: https://grls.rosminzdrav.ru. Ссылка активна на 15.06.2021.
Рис. 2. Ступенчатый подход к терапии БА согласно GINA 2021. Fig. 2. The GINA 2021 asthma treatment strategy.
Взрослые пациенты и подростки 12 лет и старше
Лечение БА в соответствии с индивидуальными потребностями пациента
Оценка, коррекция и проверка соответствия индивидуальным потребностям пациента
Предпочтительные контролирующие препараты
Для предотвращения обострений и контроля заболевания (Путь 1). Применение ИГКС-ФОР по потребности в большей степени снижает риск тяжелых обострений по сравнению с применением КДБА
Предпочтительные скоропомощные препараты
Ступени 1-2
Низкие дозы ИГКС-ФОР по потребности*
Низкие дозы ИГКС-ФОР по потребности*
Ступень 3
Низкие дозы ИГКС-ФОР
Ступень 4
Средние дозы ИГКС-ФОР
Ступень 5
Добавить тиотропий (ДДАХ)
Произвести оценку фенотипа ± анти-1дЕ, анти-ИЛ-5/5Р, анти-ИЛ-4Р Рассмотреть возможность лечения высокими дозами ИГКС-ФОР
Низкие дозы ИГКС-ФОР по потребности*
Альтернативные препараты
Для предотвращения обострений и контроля заболевания (Путь 2). Перед принятием решения о выборе в качестве средства неотложной помощи КДБА следует учесть приверженность пациента соблюдению режима ежедневного применения базисного противовоспалительного препарата
Предпочтительные скоропомощные препараты
Ступень 1 Ступень 2
ИГКС при приеме КДБА
Низкие дозы ИГКС
Ступень 3
Низкие дозы ИГКС-ДДБА
Ступень 4
Средние/ высокие дозы ИГКС-ДДБА
Ступень 5
Добавить тиотропий (ДДАХ)
Произвести оценку фенотипа ± анти-1дЕ, анти-ИЛ-5/5Р, анти-ИЛ-4Р Рассмотреть возможность лечения высокими дозами ИГКС-ДДБА
КДБА по потребности
Другие контролирующие препараты
Низкие дозы ИГКС Средние дозы ИГКС, ДобавитьДДАХ Добавить взрослым при приеме КД5А, или добавить АЛТР, (тиотропий), или АЛТР, пациентам или АЛТР, ежедневно, КДП СЛИТ* или переключить озитромицин или АЛТР,
или добавить на высокие дозы ИГКС добавить низкие дозы
КДП СЛИТ ПГКС, но учесть
возможные побочные эффекты
Примечание. ДДАХ - длительно действующие антихолинергические препараты, АЛТР - антагонисты лейкотриеновых рецепторов, ФОР - формотерол, кДп СЛИТ - сублингвальная иммунотерапия аллергенами клещей домашней пыли.
применение «вне инструкции» (off-label); данные только о применении будесонид + формотерол; **низкие ИГКС-ФОР - скоропомощный препарат для пациентов, которым назначен будесонид + формотерол или беклометазон + формотерол в качестве облегчающих препаратов. *Off-label use. Data only with budesonide-formoterole; **low-dose ICS - form Is the reliever only for patients prescribed bud-form or BDP-form maintenance and reliever therapy.
БА значительно снижена переносимость физических нагрузок, нарушен сон [17]. В клинической практике у детей встречаются крайне тяжелые варианты БА, при которых все критерии тяжести максимально выражены, что позволило предложить выделение особого фенотипа тяжелой астмы.
Тяжелая в лечении БА - это гетерогенная группа пациентов с резистентной, стойкой астмой, плохо контролируемой при лечении средними/высокими дозами ингаляционных ГКС (ИГКС) и длительно действующих в2-агонистов (ДДБА) или ГКС [18]. Среди этих пациентов выделяют:
• тяжелую в лечении астму из-за проблем приверженности, несоответствующего или неправильного использования лекарств, экологических триггеров или сопутствующих заболеваний;
• тяжелую БА, которая остается неконтролируемой, несмотря на оптимизированное лечение высокими дозами ИГКС-ДДБА или требует высоких доз ИГКС+ДДБА для сохранения контроля астмы при достаточной приверженности терапии и правильной технике применения ингалятора.
Такие больные часто резистентные к традиционной базисной терапии, нуждаются в интенсивной терапии, требуют назначения высоких доз ИГКС.
К критериям, характеризующим тяжелое или неконтролируемое течение БА, относятся:
• низкий контроль симптомов - АСО>1,5; АСТ<20;
• тяжелые обострения БА, требующие >2 курса системных ГКС за предшествующие 12 мес, или тяжелые обострения >1 раз в год, требующие госпитализации или пребывания в палате интенсивной терапии;
• снижение показателей объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ^<60% и ОФВ^форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) меньше нижней границы нормальных величин;
• объем терапии и дозы препаратов: согласно рекомендациям С1ЫА 2021, астма, требующая применения высоких доз ИГКС+ДДБА или неконтролируемая на высоких дозах ИГКС+ДДБА, считается тяжелой [12, 18, 19].
Т2-воспаление встречается примерно у 50% больных тяжелой БА [18]. При тяжелой БА Т2-воспаление может
Рис. 3. Механизм действия дупилумаба при Т2-воспалении (Allergy 2020; 75, 7). Fig. 3. Mechanism of dupilumab in type 2 inflammation. (Allergy 2020; 75, 7).
Вирусы
О о Аллергены
Эпителий дыхательных путей
Базофил
Эозинофил
В-клетка
Тучная клетка
быть относительно устойчивым к терапии высокими дозами ИГКС, но может реагировать на оральные ГКС. Однако серьезные побочные эффекты от этих препаратов требуют альтернативных методов лечения. Поэтому при тяжелом неконтролируемом течении БА рекомендуется применение высокоэффективных генно-инженерных биологических препаратов [12, 18].
Согласно вША 2021 пациенты с тяжелым неконтролируемым течением БА, у которых применение традиционных противоастматических препаратов не оказывает положительного эффекта, несмотря на постоянный прием высоких доз ИГКС, находятся на 5-й ступени терапии, и им могут быть рекомендованы оценка фенотипа БА и дополнительная поддерживающая терапия биологическими препаратами (рис. 1, 2) [18].
Критерии для назначения биологических препаратов у больных БА:
• Симптомы, которые не контролируются на фоне высокой приверженности пациента терапии средними/высокими дозами ИГКС в комбинации с ДДБА или высокими дозами ИГКС в комбинации с антагонистами рецепторов лейкотриенов/пролонгированным тео-филлином + тиотропия бромид на регулярной основе.
• Наличие у пациента с БА признаков Т2-воспаления (Т2-астма): основные биомаркеры - эозинофилия крови и мокроты; высокие уровни сывороточного 1дЕ; высокие уровни БеКО, клинические - частота обострений. Согласно вША 2021, признаками Т2-вос-паления у пациентов с БА являются уровень эози-нофилов в крови >150 кл/мкл, и/или БеК0>20 ррЬ,
и/или эозинофилы в мокроте >2%, и/или аллергическая астма (клинически значимая сенсибилизация к аллергенам), и/или требуется базисная терапия перо-ральными ГКС (ПГКС) [12, 18].
Дупилумаб
В настоящее время дупилумаб одобрен к применению у больных среднетяжелым и тяжелым АтД от 6 лет и старше, у пациентов со среднетяжелой и тяжелой БА в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом или у пациентов с гормонозависимой БА, получающих ПГКС, а также в качестве дополнительной поддерживающей терапии взрослых пациентов с плохо контролируемым тяжелым хроническим полипозным риносинуситом1. Следует отметить, что АтД нередко предшествует началу БА и у части больных сохраняются проявления обоих заболеваний, особенно при тяжелом течении [2].
Дупилумаб представляет полностью человеческое терапевтическое моноклональное антитело, направленное против а-субъединицы рецептора ИЛ-4 (1Ь-4Яа), являющейся общей для рецепторных комплексов ИЛ-4 и ИЛ-4/ИЛ-13. С этим связано подавление сигналов цитокинов ИЛ-4 и ИЛ-13, поскольку сигнальный путь 1Ь-4/1Ь-13/8ТАТ6 играет решающую роль при иммунном Т2-воспалении1 (рис. 3) [4]. По механизму действия дупилумаб отличается от большинства моноклональных антител, применяемых у больных БА. Меполизумаб и реслизумаб действуют на ИЛ-5, бенрализумаб - на 1Ь-5Яа, омализумаб - на 1дЕ [9, 18].
Дупилумаб специфически и с высоким сродством связывается с субъединицей 1Ь-4Яа. При этом сигнализация ИЛ-4 происходит через рецептор 1-го типа, который
Таблица 1. Клинические исследования дупилумаба у пациентов педиатрического профиля с АтД [20, 21, 28-31] Table 1. Clinical trials of dupilumab in paediatric patients with AD [20, 21, 28-32]
I фаза II фаза III фаза
>12 лет АР-1607, исследование 1Ь фазы (завершено): Исследование с использованием шприц-ручки (п=176) 12-недельная оценка изделия Пациенты в возрасте >12 лет AD-1539, исследование II/III фазы (продолжается) Исследования LIBERTY AD PRE-SCHOOL и LIBERTY AD INFANT (от 6 мес до <6 лет)
От 6 до 17 лет АР-1412, исследование II фазы (завершено) 12-недельная монотерапия дупилумабом Безопасность, фармакокинетика, иммуногенность, эффективность (поисковые показатели), п=784 Исследование LIBERTY AD ADOL (от 12 до 17 лет) AD-1526 (завершено): 16-недельная монотерапия дупилумабом (n=251)
Исследование LIBERTY AD PEDS (от 6 до 11 лет) AD-1652 (завершено): 16-недельная терапия дупилумабом в комбинации с ТКС (n=367) Исследование LIBERTY AD PED OLE (от >6 мес до <18 лет) AD-1434 (набор участников): Открытое продолжение исследования
включает а-субъединицу рецептора ИЛ-4 и общую -у-цепь (IL-4Ra/-yc). Сигнализация ИЛ-4 и ИЛ-13 также может производиться через рецепторный комплекс 2-го типа, содержащий а-субъединицу рецептора ИЛ-4 и а1-субъе-диницу рецептора ИЛ-13 (IL-4Ra/IL-13Ra1)1 [4]. Следовательно, дупилумаб ингибирует передачу сигналов через рецепторы как 1-го, так и 2-го типа.
В мире были проведены двойные слепые плацебо-кон-тролируемые исследования применения дупилумаба с рандомизированными периодами лечения продолжительностью 16-52 нед c целью оценки эффективности и безопасности подкожного введения дупилумаба на фоне базисной терапии у взрослых, подростков и детей со сред-нетяжелым или тяжелым течением АтД и взрослых и подростков со среднетяжелой и тяжелой БА [19-25].
У пациентов старше 6 лет с АтД на фоне применения ду-пилумаба отмечалось значимое снижение тяжести течения болезни по шкалам IGA и EASI (комбинированные первичные точки), снижение выраженности кожного зуда, клинически значимое устойчивое повышение качества жизни [20-25]. Терапия дупилумабом у пациентов с АтД продемонстрировала долгосрочную эффективность и благоприятный профиль безопасности на протяжении 3 лет, также свидетельствующий об отсутствии необходимости лабораторного мониторинга при его применении [26].
Дупилумаб влияет на несколько важных механизмов, ведущих к поражению кожи у пациентов с АтД, в том числе дефект кожного барьера, хронический зуд, нарушение кожного микробиома и Т2-воспаление, что продемонстрировано в клинических исследованиях и при применении в реальной клинической практике. Накопленный опыт лечения дупилумабом пациентов с АтД подтвердил свою эффективность и благоприятный профиль безопасности в снижении тяжести течения АтД, уменьшении интенсивности кожного зуда, а также в улучшении качества жизни как в педиатрической популяции у детей от 6 лет и старше и подростков 12-17 лет, так и у взрослых пациентов (табл. 1) [20-27].
В исследованиях III фазы (QUEST и VENTURE) и IIb фазы (DRI12544) приняли участие более 2,5 тыс. пациентов в возрасте >12 или >18 лет с неконтролируемой персисти-рующей БА [19, 32, 33]. В рамках исследования QUEST 1902
пациента от 12 лет и старше получали дополнительную поддерживающую терапию дупилумабом подкожно в дозе 200 или 300 мг каждые 2 нед или плацебо в течение 52 нед. В ходе исследования у больных БА, получавших терапию дупилумабом, отмечено значимое уменьшение годовой частоты обострений БА, улучшение функции легких и качества жизни, а также снижение концентраций оксида азота в выдыхаемом воздухе, общего ^Е в сыворотке крови, биомаркеров воспаления (ТАКС, эотаксина-3 и/или периости-на) по сравнению с плацебо (р<0,001).
При применении дупилумаба у 4-14% пациентов в рамках клинических исследований наблюдалось повышение количества эозинофилов в крови (преимущественно транзиторного характера) [19, 32]. Однако это не проявлялось клинически и не влияло на эффективность препарата у больных среднетяжелой и тяжелой БА. У некоторых взрослых пациентов (<2%) на фоне лечения отмечалось критическое увеличение уровня эозинофилов до >5000 клеток/мкл1. Эти события, как правило, но не всегда могут быть связаны с сокращением приема ПГКС. Связь между применением дупилумаба и этими состояниями не установлена. Врачи должны быть внимательны к характеру сыпи, ухудшающимся легочным симптомам, сердечным осложнениям и/или нейропатии, возникающим у их пациентов с эозинофилией. Поэтому при назначении препарата требуется проводить тщательную верификацию диагноза у каждого конкретного пациента для исключения системной гиперэозинофильной патологии. У некоторых пациентов на фоне лечения дупилумабом вырабатывались антитела против этого препарата, но они имели низкий титр и не влияли на эффективность и безопасность препарата1 [19].
Нежелательные явления, отмеченные в период лечения у пациентов с БА, также включали реакции в месте инъекции. У пациентов с АтД, получавших дупилумаб, часто отмечался конъюнктивит. Большинство пациентов с конъюнктивитом выздоровели или выздоравливали в течение периода лечения. Среди пациентов с БА частота конъюнктивита была низкой1 [19, 21-25].
На сегодняшний день дупилумаб является иммунобиологическим препаратом, одобренным Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США
Рис. 4. Дупилумаб снижает среднегодовую частоту тяжелых обострений БА по сравнению с плацебо у детей в возрасте 6-11 лет. Fig. 4. Dupilumab reduced annualized rate of servere exacerbations versus placebo in children 6-11 years of age.
■ VOYAGE-дупилумаб
Воспаление 1,3 2-го типа
! î ! w г 0,0-1-
Относительный 0,41 риск по сравнению (0,27-0,61) с плацебо (95% ДИ)
р<0,0001
■59%
Эозинофилы >300 кл/мкл
р<0,0001
65%
Эозинофилы >150 кл/мкл
р<0,0001
61%
FeNO >220 ppb
р=0,0004 -62%
Все пациенты, начавшие лечение
р=0,0004 54%
0,35 (0,22-0,61)
(0,26-
(0,23-0,65)
(0,31-0,67)
8achaiiei LB, et al. Представлено на Международной конференции Американского торакального общества (ATS2021) 14-19мая 2021 г. Теж №1204.
Рекомендуемая доза препарата дупилумаб у пациентов в возрасте 6 - 17 лет:
• для пациентов с массой тела от 15 до <30 кг начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее по 300 мг каждые 4 нед;
• для пациентов с массой тела от 30 до <60 кг начальная доза - 400 мг (2 инъекции по 200 мг), далее по 200 мг каждые 2 нед;
• для пациентов с массой тела 60 кг и более начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее по 300 мг каждые 2 нед.
Схема
Взрослые пациенты и подростки (12+) >60 кг
Начальная доза Через 2 нед Далее - каждые 2 нед
(Food and Drug Administration - FDA) для лечения АтД среднетяжелого и тяжелого течения от 6 лет и старше; БА среднетяжелого и тяжелого течения от 12 лет и старше; хронического полипозного риносинусита у взрослых пациентов с плохо контролируемым тяжелым течением [34].
Несмотря на схожие иммунные механизмы при АтД и БА, иммунные ответы в коже и легких неидентичны, о чем свидетельствуют различные клеточные инфильтраты при этих заболеваниях. Доказанные эффективность и безопасность биопрепаратов позволяют использовать их в терапии больных АтД и БА по соответствующим показаниям.
Показания к применению препарата дупилумаб1:
• АтД среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов от 6 лет и старше при недостаточном ответе на терапию топическими лекарственными препаратами или в случае, когда такие препараты не рекомендованы к применению; может применяться в монотерапии или одновременно с топическими лекарственными препаратами;
• в качестве дополнительной поддерживающей терапии БА среднетяжелого и тяжелого течения у пациентов в возрасте 12 лет и старше с эозинофильным фенотипом или у пациентов с гормонозависимой БА, получающих ПГКС;
• в качестве дополнительной поддерживающей терапии взрослых пациентов с плохо контролируемым тяжелым хроническим полипозным риносинуситом.
Противопоказания1:
• повышенная чувствительность к дупилумабу или любому из вспомогательных веществ препарата;
• детский возраст до 6 лет у пациентов с АтД среднетя-желого и тяжелого течения в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью;
• детский возраст до 12 лет у пациентов с БА среднетя-желого и тяжелого течения в связи с неустановленными эффективностью и безопасностью.
Способ применения и дозы при лечении неконтролируемого АтД среднетяжелого и тяжелого течения
Рекомендуемая доза препарата дупилумаб у взрослых пациентов1. Начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее - по 300 мг каждые 2 нед. В зависимости от индивидуального терапевтического ответа доза может быть увеличена до 300 мг еженедельно.
Подростки (12+) и дети (6+) от 30 до <60 кг
Начальная доза Через 2 нед Далее - каждые 2 нед
Дети (6+) от 15кг до <30 кг
Начальная доза Через 4 нед
Далее - каждые 4 нед
2 подкожные
Способ применения и дозы при лечении неконтролируемой БА среднетяжелого и тяжелого течения1
Рекомендуемая доза препарата дупилумаб у взрослых пациентов и детей (12 лет и старше):
• начальная доза - 400 мг (2 инъекции по 200 мг), далее - по 200 мг каждые 2 нед. В зависимости от индивидуального терапевтического ответа доза может быть увеличена до 300 мг каждые 2 нед;
• начальная доза - 600 мг (2 инъекции по 300 мг), далее - по 300 мг каждые 2 нед для пациентов с ГКС-за-висимой БА или сопутствующим среднетяжелым или тяжелым АтД, при котором показано применение препарата дупилумаб.
Способ применения и дозы при лечении хронического полипозного риносинусита1
Начальная рекомендуемая доза для взрослых пациентов - 300 мг, далее 300 мг каждые 2 нед.
В случае пропуска дозы пациент должен получить инъекцию как можно скорее и затем продолжить лечение в соответствии с назначенным ему режимом введения препарата.
Клинический случай
Девочка 14 лет. С 6-летнего возраста состоит на диспансерном учете по поводу БА и АР.
Дебют БА - с 2-3-летнего возраста. Аллергологический анамнез отягощен по линии матери: у бабушки БА, у матери поллиноз, АР.
0,38
В течение периода наблюдения по несколько раз ежегодно госпитализировалась в стационар с обострениями БА с применением коротких курсов системных ГКС парентерально.
Течение заболевания персистирующее, приступы удушья возникали ежедневно по несколько раз в день, ежедневно по несколько раз в день ингалировала короткодействующими р2-агонистами (КДБА). Препараты для базисной терапии использовала нерегулярно.
Обследована в отделении аллергологии в 2020 г.:
• Общий ^Е - 220 МЕ/мл.
• ЕСР (эозинофильный катионный протеин) - 35 мкг/л.
• Эозинофилы крови - 310 кл/мкл.
• Спирограмма: ФЖЕЛ - 88%, ОФВ[ - 75% от должного, пиковая скорость выдоха - 190 л/мин, бронхоли-тический тест после ингаляции 200 мкг сальбутамо-ла, ОФВ1 - 87% от должного.
• Кожные аллергопробы положительные с бытовыми, эпидермальными, пыльцевыми аллергенами.
Диагноз основной: БА, атопическая, тяжелая, перси-стирующее течение, неконтролируемая, поливалентная сенсибилизация.
Диагноз сопутствующий: аллергический персистиру-ющий ринит, тяжелое течение.
Заключение консилиума врачей: учитывая неконтролируемое течение болезни, тяжелые обострения, необходимость назначения системных ГКС, принято решение о применении таргетной терапии. На основании наличия у девочки атопии и коморбидной патологии, эозинофи-лии крови, повышения эозинофильного катионного белка (ЕСР) и общего ^Е, заболевание отнесено к фенотипу, протекающему по Т2-воспалению. Назначен препарат ду-пилумаб в начальной дозе 400 мг (2 инъекции по 200 мг), далее - по 200 мг каждые 2 нед в соответствии с инструкцией к препарату. Продолжена противовоспалительная терапия будесонид/формотерол в дозе 160/4,5 мкг утром и вечером.
• За период наблюдения (1 год 5 мес) обострений БА не было. Доза комбинированного препарата (ИГКС/ ДДБА) уменьшена до 80/4,5 мкг 2 раза в день. БА полностью контролируется, дневных/ночных симптомов БА нет, потребности в применении КДБА.
• На месте инъекции дупилумаба отмечались на первые инъекции гиперемия, отек, исчезавшие самостоятельно.
• Пациентка высококомплаентна к проводимой терапии, отмечает улучшение качества жизни и увеличение физической активности, носовые дыхание - свободное. Функция внешнего дыхания в пределах нормы.
Заключение
Следует своевременно ставить вопрос о назначении иммунобиологической терапии у больных с тяжелым резистентным к терапии течением заболевания, необходимостью применения системных ГКС. Проведение кожных аллергопроб на фоне применения иммунобиологической терапии следует отложить.
Во всех регионах России имеются специализированные пульмонологические и аллергологические кабинеты и отделения, где сложные пациенты с аллергическими заболеваниями могут получить рекомендацию по использованию биологических препаратов, позволяющих модифицировать заболевание, контролировать течение и, соответственно, улучшить качество жизни детей и под-
ростков. Однако необходимы дальнейшие наблюдения и исследования в данном направлении.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest. Литература/References
1. Pefoyo AJ, Bronskill SE, Gruneir A, et al. The increasing burden and complexity of multimorbidity. BMC Public Health. 2015;15:415. DOI:10.1186/s12889-015-1733-2. PMID: 25903064. PMCID: PMC4415224.
2. Brunner PM, Silverberg JI, Guttman-Yassky E, et al. Councilors of the International Eczema Council. Increasing Comorbidities Suggest that Atopic Dermatitis Is a Systemic Disorder. J Invest Dermatol. 2017;137(1):18-25. DOI: 10.1016/j.jid.2016.08.022. PMID: 27771048.
3. Harrison C, Fortin M, van den Akker M, et al. Comorbidity versus multimorbidity: Why it matters. J Comorb. 2021;11:2633556521993993. DOI:10.1177/2633556521993993. PMID: 33718251. PMCID: PMC7930649.
4. Gandhi NA, Bennett BL, Graham NM, et al. Targeting key proximal drivers of type 2 inflammation in disease. Nat Rev Drug Discov. 2016;15(1):35-50. D0I:10.1038/nrd4624. PMID: 26471366.
5. Palomares 0, Akdis M, Martin-Fontecha M, Akdis CA. Mechanisms of immune regulation in allergic diseases: the role of regulatory T and B cells. Immunol Rev. 2017;278(1):219-36. D0I:10.1111/imr.12555. PMID: 28658547.
6. Stone KD, Prussin C, Metcalfe DD. IgE, mast cells, basophils, and eosinophils. J Allergy Clin Immunol. 2010;125(2 Suppl. 2):S73-80. DOI:10.1016/j.jaci.2009.11.017. PMID: 20176269. PMCID: PMC2847274.
7. Burleson SCM, Fick RB, Mannie MD, et al. The Immune Basis of Allergic Lung Disease, Ed.: Richard A. Parent, Comparative Biology of the Normal Lung (Second Edition), Academic Press, 2015; p. 683-719.
8. Abdelaziz MH, Abdelwahab SF, Wan J, et al. Alternatively activated macrophages; a double-edged sword in allergic asthma. JTransl Med. 2020;18(1):58. D0I:10.1186/s12967-020-02251-w. PMID: 32024540. PMCID: PMC7003359.
9. Zhu L, Ciaccio CE, Casale TB. Potential new targets for drug development in severe asthma. World Allergy Organ J. 2018;11(1):30. D0I:10.1186/s40413-018-0208-1. PMID: 30386455. PMCID: PMC6203275.
10. Атопический дерматит. Клинические рекомендации. Общероссийская общественная организация «Российское общество дерматовенерологов и косметологов», Общероссийская общественная организация «Российская ассоциация аллергологов и клинических иммунологов», Общероссийская общественная организация «Союз педиатров России». 2020. Режим доступа: https://raaci.ru/dat/pdf/KR/atopic_dermatitis_2020.pdf. Ссылка активна на 15.06.2021 [Atopic dermatitis. Clinical guidelines. All-Russian public organization "Russian Society of Dermatovenereologists and Cosmetologists", All-Russian Public Organization "Russian Association of Allergists and Clinical Immunologists", All-Russian Public Organization "Union of Pediatricians of Russia". Available at: https://raaci.ru/ d at/pdf/KR/ato p i c_de rmatitis_2020.pdf. Accessed: 15.06.2021 (in Russian)].
11. Harmonising Outcome Measures for Eczema (HOME). Available at: http://www. homeforeczema.org/ Accessed: 15.06.2021.
12. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации. Режим доступа: https:// cr.minzdrav.gov.ru/schema/359_2. Ссылка активна на 15.06.2021 [Bronchial asthma. Clinical guidelines. Available at: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/359_2. Accessed: 15.06.2021 (in Russian)].
13. Hynes GM, Hinks TSC. The role of interleukin-17 in asthma: a protective response? ERJOpen Res. 2020;6(2):00364-2019. DO I:10.1183/23120541.00364-2019. PMID: 32494573. PMCID: PMC7248344.
14. Halwani R, Al-Muhsen S, Al-Jahdali H, Hamid Q. Role of transforming growth factor-p in airway remodeling in asthma. Am JRespir CellMolBiol. 2011;44(2):127-33. DOI:10.1165/rcmb.2010-0027TR. PMID:20525803.
15. Hauber H-P, Hamid Q. The Role of Interleukin-9 in Asthma. Allergollnt.2005;54(Issue 1):71-8. DOI:10.2332/allergolint.54.71
16. Galli SJ, Tsai M. IgE and mast cells in allergic disease. Nat Med. 2012;18(5):693-704. DOI:10.1038/nm.2755. PMID: 22561833; PMCID: PMC3597223.
17. Furtado PR, Maciel ACC, Barbosa RRT, et al. Association between quality of life, severity ofasthma, sleep disorders and exercise capacity in children with asthma: a cross-sectional study. Braz J Phys
Ther. 2019;23(1):12-8. D0l:10.1016/j.bjpt.2018.08.010. PMID: 30166089. PMCID: PMC6546840.
18. Global Initiative for Asthma (GINA) 2021. Available at: https://ginasthma.org/gina-reports/ Accessed: 15.06.2021.
19. Castro M, Corren J, Pavord ID, et al. Dupilumab Efficacy and Safety in Moderate-to-Severe Uncontrolled Asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2486-96. D0I:10.1056/NEJMoa1804092. PMID: 29782217.
20. Simpson EL, Paller AS, Siegfried EC, et al. Efficacy and Safety of Dupilumab in Adolescents With Uncontrolled Moderate to Severe Atopic Dermatitis: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2020;156(1):44-56. D0I:10.1001/jamadermatol.2019.3336. PMID: 31693077. PMCID: PMC6865265.
21. Paller AS, Siegfried EC, Thaçi D, et al. Efficacy and safety of dupilumab with concomitant topical corticosteroids in children 6 to 11 years old with severe atopic dermatitis: a randomized, double-blinded, placebo-controlled phase 3 trial. Journal of the American Academy of Dermatology. 2020;83(5):1282-93.
22. Worm M, Simpson EL, Thaçi D, et al. Efficacy and Safety of Multiple Dupilumab Dose Regimens After Initial Successful Treatment in Patients With Atopic Dermatitis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Dermatol. 2020;156(2):131-43. D0I:10.1001/jamadermatol.2019.3617. PMID: 31876900. PMCID: PMC6990756.
23. Blauvelt A, de Bruin-Weller M, Gooderham M, et al. Long-term management of moderate-to-severe atopic dermatitis with dupilumab and concomitant topical corticosteroids (LIBERTY AD CHRONOS): a 1-year, randomised, double-blinded, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2017;389(10086):2287-303. D0I:10.1016/S0140-6736(17)31191-1. PMID: 28478972.
24. de Bruin-Weller M, Thaçi D, Smith CH, et al. Dupilumab with concomitant topical corticosteroid treatment in adults with atopic dermatitis with an inadequate response or intolerance to ciclosporin A or when this treatment is medically inadvisable: a placebo-controlled, randomized phase III clinical trial (LIBERTY AD CAFÉ). Br J Dermatol. 2018;178(5):1083-101. D0I:10.1111/bjd.16156. PMID: 29193016.
Статья поступила в редакцию / The article received: 15.06.2021 Статья принята к печати / The article approved for publication: 12.07.2021
25. Ariëns, LFM, van der Schaft, J, Bakker, DS, et al. Dupilumab is very effective in a large cohort of difficult-to-treat adult atopic dermatitis patients: First clinical and biomarker results from the BioDay registry. Allergy. 2020;75:116-26. D0I:10.1111/all.14080
26. Beck LA, Thaçi D, Deleuran M, et al. Dupilumab Provides Favorable Safety and Sustained Efficacy for up to 3 Years in an 0pen-Label Study of Adults with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis. Am J Clin Dermatol. 2020;21(4):567-77. D0I:10.1007/s40257-020-00527-x. PMID: 32557382. PMCID: PMC7371647.
27. NCT03346434. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03346434. Accessed: 15.06.2021.
28. NCT02612454. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02612454. Accessed: 15.06.2021.
29. ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03050151. Accessed: 15.06.2021.
30. ClinicalTrials.gov. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02407756. Accessed: 15.06.2021.
31. Cork MJ, Thaçi D, Eichenfield LF, et al. Dupilumab in adolescents with uncontrolled moderate-to-severe atopic dermatitis: results from a phase IIa open-label trial and subsequent phase III open-label extension. Br J Dermatol. 2020;182(1):85-96. D0I:10.1111/bjd.18476. PMID: 31595499. PMCID: PMC6972638.
32. Rabe KF, Nair P, Brusselle G, et al. Efficacy and Safety of Dupilumab in Glucocorticoid-Dependent Severe Asthma. N Engl J Med. 2018;378(26):2475-85. D0I:10.1056/NEJMoa1804093. PMID: 29782224.
33. Wenzel S, Castro M, Corren J, et al. Dupilumab efficacy and safety in adults with uncontrolled persistent asthma despite use of medium-to-high-dose inhaled corticosteroids plus a long-acting ß2 agonist: a randomised double-blind placebo-controlled pivotal phase 2b doseranging trial. Lancet. 2016;388(10039):31-44. D0I:10.1016/S0140-6736(16)30307-5
34. FDA: Highlights of Prescribing Information (Dupilumab). Available at: https://www. accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/761055s020lbl.pdf. Accessed: 15.06.2021.
omnidoctor.ru
