CC BY
42
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Практические аспекты ведения новорожденных с венозными тромбозами
Михеева И.Г.1, Ларина Л.Е.1, Дубенок С.Ю.2, Курасова О.Б.1, Беляева И.А.1, 2, Кругляков А.Ю.2, Цветнова Р. Г.1, Яковлева А.А.2, Кузнецова Ю.А.2, Федосеева М.М.1, Похващева П.Ю.1
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 117997, г. Москва, Российская Федерация 1 Государственное бюджетное учреждение здравоохранения города Москвы «Морозовская детская городская клиническая больница Департамента здравоохранения города Москвы», 119049, г. Москва, Российская Федерация
В настоящее время проблема венозных тромбозов у новорожденных является малоизученной и актуальной. Частота тромбозов у детей резко возрастает при использовании сосудистых катетеров.
Цель - анализ клинических, лабораторных, инструментальных методов диагностики, тактики лечения и ведения новорожденных разного срока гестации с тромбозами.
Материал и методы. Обследованы 65 новорожденных с тромбозами. Из них 44 доношенных ребенка и 21 недоношенный. Тромбозы различной локализации выявлены у 22 детей на 1-й и у 43 детей на 2-й неделях жизни. Контрольная группа - 31 доношенный новорожденный ребенок и 20 недоношенных без тромбозов.
Результаты. У всех детей [65 (100%)] основной группы выявлены венозные тромбозы. Частота кате-тер-ассоциированных тромбозов у них составила 50 (76,9%) из 65, но только у 11 (16,9%) из 65 новорожденных развилась клиническая симптоматика тромбозов. Тромбозы без клинических проявлений встречались у 54 (83,1%) из 65 детей. Они были выявлены только при проведении ультразвукового исследования (УЗИ). Наиболее частой локализацией тромбов оказался тромбоз ветвей воротной вены - у 46 (70,8%). Сосудистые тромбы другой локализации встречались у 19 (29,2%) (тромбоз общей подвздошной вены, в том числе в сочетании с тромбозом бедренной вены, почечных вен, тромбозом плечевой вены, а также у 1 ребенка обнаружен тромб левого предсердия). Дефицит естественных антикоагулянтов выявлен у 7 (10,8%) новорожденных с тромбозами. Статистически значимой разницы показателей гемостаза у доношенных и недоношенных детей с тромбозами не выявлено (р>0,05). Нет существенных различий этих показателей у детей с тромбозами и без них. Это еще раз доказывает, что низкая чувствительность стандартных лабораторных методов оценки состояния системы гемостаза к ее нарушениям у детей с тромбозами делает лабораторную диагностику неинформативной. Подходы к терапии определялись локализацией тромба, степенью окклюзии сосуда, нарушением функции поврежденных тканей, физиологическими особенностями гемостаза новорожденных, патологическими изменениями в нем.
Заключение. Внедрение в клиническую практику ультразвуковых методов исследования расширило возможности диагностического поиска у новорожденных с тромбозами и позволило выявлять их на доклиническом этапе. Всем детям из групп риска по развитию тромбозов показано проведение УЗИ с допплером для ранней диагностики и своевременной терапии тромбозов.
Финансирование. Исследование не имело финансовой поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Михеева И.Г., Ларина Л.Е., Дубенок С.Ю., Курасова О.Б., Беляева И.А., Кругляков А.Ю., Цветнова Р.Г., Яковлева А.А., Кузнецова Ю.А., Федосеева М.М., Похващева П.Ю. Практические аспекты ведения новорожденных с венозными тромбозами // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2022. Т. 10, № 2. С. 21-28. DOI: https://doi.org/10.33029/2308-2402-2022-10-2-21-28
Статья поступила в редакцию 20.02.2022. Принята в печать 18.04.2022.
Ключевые слова:
новорожденные; катетер-
ассоциированный тромбоз;
антикоагулянтная терапия; ультразвуковое исследование
Practical aspects of management of newborn with venous thrombosis
MikheevaI.G.1, Larina L.E.1, DubenokS.Yu.2, 1 Pirogov Russian National Research Medical University Kurasova O.B.1, BeLyaeva I.A.'-2, (Pirogov Medical University), 117997, Moscow, Russian
KruglyakovA.Yu.2, Tsvetnova R.G.1, Federation
IakovLeva A.A.2, Kuznetsova Yu.A.2, 2 Morozov Children's City Clinical Hospital, 119049, Mos-
Fedoseeva M.M.1, Pokhvashcheva P.Yu.1 cow, Russian Federation
The aim is to analyze clinical, laboratory, instrumental diagnostic methods, treatment tactics and management of newborn children of different gestation periods with thrombosis.
Material and methods. 65 newborn children with thrombosis were examined. Of these, 44 full-term and 21 premature babies. Thrombosis of various localization was detected in 22 children in the first and 43 children in the second weeks of life. The control group consisted of 31 full-term newborn babies and 20 premature babies without thrombosis.
Results. Venous thrombosis was detected in all observed children of the main group 65 (100%). The frequency of catheter-associated thrombosis in them was 50/65 (76.9%), but only 11/65 (16.9%) newborns developed clinical symptoms of thrombosis. Thrombosis without clinical manifestations occurred in 54/65 (83.1%) children. They were detected only during ultrasound examination. The most frequent localization of blood clots was thrombosis of the portal vein branches - in 46/65 (70.8%). Vascular thrombi of other localization were found in 19/65 (29.2%) of cases (thrombosis of the common iliac vein, including in combination with thrombosis of the femoral vein, renal veins, brachial vein thrombosis, and one child had a left atrial thrombus). Deficiency of natural anticoagulants was detected in 7/65 (10.8%) children with thrombosis. There was no statistically significant difference in hemostasis parameters of full-term and premature infants with thrombosis (p>0.05). There are no significant differences in these parameters in children with and without thrombosis. This proves once again that the low sensitivity of the traditional testing of coagulation to hemostasis disorders in children with thrombosis makes laboratory diagnostics uninformative. Approaches to therapy were determined by the localization of the thrombus, the degree of occlusion of the vessel, impaired function of damaged tissues, physiological features of hemostasis of newborns, pathological changes in it.
Conclusion. The introduction of ultrasound research methods into clinical practice has expanded the possibilities of diagnostic search in newborns with thrombosis and allowed them to be detected at the preclinical stage. All children from risk groups for the development of thrombosis are shown to have ultrasound with a doppler for early diagnosis and timely therapy of thrombosis.
Keywords:
newborns;
catheter-associated
thrombosis;
anticoagulant
therapy; ultrasound
examination
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
For citation: Mikheeva I.G., Larina L.E., Dubenok S.Yu., Kurasova O.B., Belyaeva I.A., Kruglyakov A.Yu., Tsvetnova R.G., Iakov-leva A.A., Kuznetsova Yu.A., Fedoseeva M.M., Pokhvashcheva P.Yu. Practical aspects of management of newborn with venous thrombosis. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2022; 10 (2): 21-8. DOI: https:// doi.org/10.33029/2308-2402-2022-10-2-21-28 (in Russian) Received 20.02.2022. Accepted 18.04.2022.
Венозные тромбоэмболические осложнения у детей встречаются редко и не превышают 0,7 случая на 100 тыс. детского населения, или 5,1 на 100 тыс . новорожденных [1, 2]. Однако тромбозы могут приводить к инвалидности и сопряжены с высокой летальностью. При артериальных тромбозах быстро развиваются ишемия и гибель тканей с поражением жизненно важных органов, а при венозных тромбозах - тяжелые трофические нарушения. Частота таких тромбоэмболических осложнений у детей в возрасте от 0 до 18 лет распределяется неравномерно, самая высокая отмечается на 1-м месяце жизни и встречается у каждого 2-го ребенка этого возраста. Такая частота тромбозов у новорожденных неслучайна и связана с рядом причин, в первую очередь с особенностями системы гемостаза [3, 4].
Известно, что избыточная склонность к свертыванию опасна тромбозами, а недостаточная - кровотечениями. Система гемостаза тонко обеспечивает баланс между этими противоположными состояниями. Активность многих про-коагулянтов и антикоагулянтов здоровых новорожденных значительно ниже по сравнению с нормативными значениями детей старшего возраста и взрослых, имеется дисбаланс между прокоагулянтами и их ингибиторами, кроме того, у новорожденных относительно высокий гемато-крит. Многие компенсаторные механизмы системы гемостаза у новорожденных неизвестны, их еще предстоит изучить [5].
Устойчивость гемостатического равновесия у новорожденных невелика, т.е. у них резерв надежности системы
гемостаза по сравнению с более старшими детьми и взрослыми мал, но достаточный, чтобы оберегать здорового новорожденного от кровотечений и тромбозов.
Устойчивость такого гемостатического равновесия легко нарушается при наличии или воздействии патологических факторов. Факторами риска развития дисбаланса системы гемостаза являются недоношенность, использование сосудистых катетеров, пороки развития сердца и сосудов, внутриутробная инфекция, сепсис, обезвоживание, хирургическое вмешательство, а также комбинация этих факторов и их сочетание с наследственной предрасположенностью [2, 6, 7].
Клиническая симптоматика тромбозов разнообразна, зависит от локализации, распространенности, характера тромба (окклюзионного, пристеночного). Клинические проявления могут быть острыми и резидуальными. Острые тромбозы почечных вен, нижней полой вены, воротной вены, мезентериальных сосудов, венозных синусов имеют клинические проявления, но симптомы, как правило, неспецифичны. Венозные тромбозы конечностей встречаются чаще, проявляются отеком, болью, синюшностью или гиперемией конечности, нарушением проходимости катетера, если данный сосуд катетеризирован. Поздними последствиями тромбозов могут являться развитие посттромбо-тической болезни, нарушение функции пострадавшего органа [2, 8].
Наряду с выраженной клинической симптоматикой тромбозы могут никак не проявлять себя, т.е. протекать бессимптомно. Причем, по данным исследований, проведенных ранее в отделениях интенсивной терапии, на каждый манифестный случай приходится до 8 бессимптомных, которые также могут угрожать органам и тканям и требовать лечения [9]. Таким образом, необходимо иметь настороженность в отношении факторов риска развития тромбозов у новорожденных.
Для верификации диагноза тромбоза наиболее распространенным методом является ультразвуковая диагностика благодаря доступности, безопасности, возможности использования допплерографии [1]. Однако метод ультразвуковой диагностики недостаточно чувствителен и специфичен, его чувствительность варьирует от 37 до 88% [10]. Наиболее точным методом, «золотым стандартом» является ангиография, но данный метод инвазивный, требует проведения общей анестезии, введения контрастного вещества. Для диагностики могут использоваться магнитно-резонансная (МРТ) и компьютерная томография (КТ).
Лабораторная диагностика нарушений гемостаза затруднительна и связана с низкой чувствительностью стандартных лабораторных методов оценки системы гемостаза к различным вариантам гиперкоагуляции. Одной из причин сложности оценки этих методов является тот факт, что тромб при тромбоэмболических осложнениях формируется локально в области повреждения стенки сосуда, тогда как в тестах гемостаза исследуется материал из всего объема крови или плазмы. Кроме того, у новорожденных и детей с низким сроком гестации невозможно взять большие объемы крови, что затрудняет исследование гемостаза и его динамический контроль [11, 12].
Таким образом, врачу приходится в первую очередь ориентироваться на клиническую картину, которая в большинстве случаев появляется после развития и прогресса тромбо-тических осложнений.
Сложности у новорожденных существуют не только с диагностикой тромбозов, но и с их лечением. Это связано с лабильностью их системы гемостаза, склонностью к генерализации гемодинамических нарушений, спецификой фар-макокинетики препаратов, ограниченными возможностями венозного доступа и лабораторного мониторинга антикоагу-лянтного потенциала. Подходы к терапии и ведению новорожденных с венозными тромбозами определяются локализацией тромба и степенью нарушения функции ткани или органа, находящегося в бассейне пораженного сосуда [1, 2]. Для лечения тромбозов могут быть использованы антикоагулянты или тромболитики. Тромболизис и хирургические методы лечения в случае венозных тромбозов используются реже [1, 2].
В большинстве случаев терапию тромбозов у детей начинают с нефракционированных гепаринов (НФГ), которые используют в виде непрерывной инфузии. Рекомендуется использовать НФГ не более 3 нед [1, 2]. Дозу гепарина подбирают под контролем анти-Ха активности (целевая гипоко-агуляция 0,5-1,0 ЕД/мл) или активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ; 1,5-2 нормы рефе-ренсных значений, используемых лабораторией). После НФГ или в качестве первого препарата используют низкомолекулярные гепарины (НМГ), которые вводят подкожно 2 или 1 раз в сутки. Данные препараты используют для лечения и профилактики, преимуществами применения НМГ являются минимальные требования по мониторингу терапии [1]. У новорожденных, в том числе у недоношенных детей, причиной низкой эффективности терапии гепарином может быть недостаточная активность антитромбина III, это связано с абсолютным или относительным снижением активности физиологических ингибиторов свертывания крови: антитромбина III, протеинов С и S. В настоящее время для заместительной терапии у таких детей используют концентраты антитромбина III и протеина С. При необходимости восполнения дефицита протеина S или плазминогена показано применение свежезамороженной плазмы. В этом случае проводят регулярный контроль эффективности и безопасности терапии, определяя активность антитромбина III в крови и АЧТВ или анти-Ха активность до достижения значений целевой гипокоагуляции ежедневно, затем 1 раз в 3-5 дней [2].
Длительность терапии зависит от вида, локализации, размера тромба и проводится до восстановления проходимости тромбированного сосуда. По окончании курса терапии решается вопрос о переводе пациента на длительную профилактику или об отмене антикоагулянтов.
Тромболитическую терапию в педиатрии и особенно в периоде новорожденности в связи с высоким риском осложнений используют редко. Эффективность такой терапии при венозных тромбозах невысока, данный метод применяют в случаях, когда имеется высокий риск органного повреждения или безопасности жизни.
Тем не менее не все тромбозы нуждаются в антикоагу-лянтной терапии. Бессимптомные тромбозы, тромбозы неиз-
вестной давности, выявленные случайно при проведении обследования, некоторые катетер-ассоциированные тромбозы и тромбозы поверхностных вен у детей без факторов риска и патологических изменений гемостаза, с частичной окклюзией сосуда требуют проведения только местной терапии [1].
Таким образом, проблема венозных тромбозов у новорожденных в настоящее время является актуальной и малоизученной.
Цель исследования - анализ клинических, лабораторных, инструментальных методов диагностики, тактики лечения и особенностей выхаживания новорожденных разного гестационного возраста с тромбозами.
Материал и методы
Проведено ретроспективное исследование, включающее клинико-лабораторное и инструментальное (ультразвуковое) обследование новорожденных, находившихся в отделении патологии новорожденных ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ» в 2016-2019 гг.
В исследование были включены 65 детей разного гестационного возраста с тромбозами. Среди них 44 доношенных ребенка (37-42 нед гестации) и 21 недоношенный (30-36 нед гестации). Тромбозы различной локализации были диагностированы у 22 детей на 1-й и у 43 детей на 2-й неделях жизни. Контрольную группу без тромбозов составили 31 доношенный новорожденный ребенок и 20 недоношенных детей (27-35 нед гестации). Группы детей были сопоставимы по массе и длине тела при рождении, гестаци-онному возрасту, гендерной принадлежности и выявленной патологии.
У всех включенных в исследование детей брали биологический материал для исследования после получения добровольного информированного согласия родителей.
Исследование системы гемостаза проводили в день выявления тромботических осложнений в возрасте от 2 до 14 дней жизни до начала антикоагулянтной терапии; далее -одновременно с подбором дозы антикоагулянтной терапии ежедневно до достижения терапевтической дозы, затем 1 раз в 3-5 дней.
Детям контрольной группы исследование системы гемостаза впервые проводили в возрасте от 2 до 14 дней жизни.
Оценку системы гемостаза проводили с помощью анализаторов ACL TOP 700 (США) и Sysmex CS 2100 (Япония). Использовали реактивы Instrumental Laboratory (Испания) и Siemens (Германия).
Ультразвуковое исследование (УЗИ) проводили с помощью УЗ-диагностических аппаратов Mindray M9T (Mindray), Logiq S8 (US, GE Medical Systems-AM), Toshiba Aplio X 500 и Toshiba Aplio MX (Toshiba, Япония).
Статистическую обработку выполняли в программе Microsoft Excel для Microsoft MSO 365 (версия 2204) и med-statistic.ru. Каждая из исследуемых групп была отдельно проверена на нормальность распределения с помощью критерия Колмогорова-Смирнова. Для определения статистической значимости различий средних величин использовали
¿■-критерий Стьюдента, так как группы сравнения имели нормальное распределение. Статистически значимыми считали различия при р<0,05.
Результаты и обсуждение
У 40 (61,5%) из 65 матерей доношенных и недоношенных детей с тромбозами выявлены хронические очаги инфекции: хронический пиелонефрит, хронический тонзиллит, уреа-плазмоз, гарднереллез, микоплазмоз, кандидозный вагиноз, носительство цитомегаловирусной инфекции, вируса простого герпеса, Эпштейна-Барр вируса, вируса папилломы человека. У 12 (18,5%) из 65 матерей отмечалась артериальная гипертензия, у 11 (16,9%) - гестационный сахарный диабет, еще у 11 (16,9%) - другие эндокринные патологии: аутоиммунный тиреоидит, гипотиреоз, узловой зоб, киста яичников. Только у 1 матери был выявлен дефицит фактора Хагемана.
У 13 (25,5%) из 51 матери доношенных и недоношенных детей без тромбозов обнаружена инфекционная патология (хронический пиелонефрит, гайморит, бронхит, тонзиллит, кольпит, цистит). Артериальная гипертензия отмечена у 6 (11,8%) матерей. Эндокринная патология наблюдалась у 10 (19,6%) матерей, соматическая (миопия, астигматизм, поллиноз, варикозная болезнь) - у 14 (27,4%) матерей детей без тромбозов. Патологии гемостаза у матерей детей без тромбозов не выявлено.
Осложненное течение беременности одинаково часто отмечено у матерей детей обеих групп (с тромбозами и контрольной) - 38 (58,5%) из 65 и 27 (52,9%) из 51 соответственно. Угроза прерывания беременности наблюдалась у 24 (36,9%) матерей основной и 17 (33,3%) контрольной групп, преэклампсия - у 5 (7,7%) и 3 (5,9%) женщин соответственно. У 1 матери в контрольной группе во II триместре наблюдалась транзиторная тромбоцитопения (100-150х109/л), купировавшаяся самостоятельно.
34 (52,3%) из 65 детей с тромбозами родились в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте жизни >8 баллов; 29 (44,6%) - в среднетяжелом состоянии с оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте жизни 4-7 баллов и 2 (3,1%) недоношенных ребенка - в тяжелом состоянии с оценкой по Апгар на 1-й минуте жизни 3 балла, 1 из них - с внутрижелудочковым кровоизлиянием (ВЖК).
28 (54,9%) из 51 ребенка контрольной группы родились в удовлетворительном состоянии с оценкой по шкале Апгар на 1-й минуте жизни >8 баллов. У 8 (15,7%) детей контрольной группы отмечалась внутриутробная и интранатальная гипоксия средней тяжести, у 10 (19,6%) - церебральная ишемия новорожденных, у 5 (9,8%) при рождении диагностирована кефалогематома, но в дальнейшем нарушений системы гемостаза не выявлено.
Известно, что критические состояния в интранатальном периоде, искусственная вентиляция легких (ИВЛ), врожденные пороки сердца (ВПС) являются факторами риска тромботических нарушений. Так, ИВЛ потребовалась только 4 детям с низким сроком гестации, у 3 из них длительность ИВЛ составляла 1-2 сут, и только 1 ребенок со сроком гестации 32 нед находился на ИВЛ в течение 10 сут, у него диа-
Показатели гемостаза у новорожденных с тромбозами и детей контрольной группы (М±т)
Показатель | Доношенные дети | Недоношенные дети Норма
контроль (n=31) с тромбозами (n=44) контроль (n=20) с тромбозами (n=21)
АЧТВ, с 35,31±0,76 39,49±3,57 41,18±1,06 45,21±4,13 27,6 -45,6
Протромбиновая активность по Квику, % 92,47±1,48 103,78±3,60* 92,0±2,73 91,85±5,21 70- 140
МНО, ед. 1,03±0,01 0,98±0,02 1,06±0,03 1,11±0,12 0,75 -1,25
Тромбиновое время, с 24,38±0,41 25,03±3,21 25,89±0,78 21,97±2,70 15,8 -28,0
Фибриноген, г/л 2,64±0,13 3,05±0,20 2,34±0,11 3,23±0,30** 1,89 -3,89
Примечание. * - р<0,05 - по сравнению с контролем доношенных; ** - р<0,05 - по сравнению с контролем недоношенных. Расшифровка аббревиатур дана в тексте.
гностированы тяжелая врожденная пневмония, дыхательная недостаточность (ДН) II степени, ВПС (дефект межжелудочковой перегородки).
В контрольной группе ИВЛ в течение 1-3 сут проводили 5 детям с низким сроком гестации и врожденной пневмонией, в том числе 1 ребенку с аспирацией меконием.
Среди детей с тромбозами ВПС был выявлен у 1 доношенного и у 2 недоношенных детей. Среди детей контрольной группы без тромбозов ВПС диагностирован у 2 детей.
У всех детей с тромбозами отмечалась церебральная гипоксия: в виде депрессии у 54 (83,1%) из 65 детей и повышенной возбудимости у 11 (16,9%).
У 30 (46,1%) из 65 детей основной группы выявлена внутриутробная инфекция, из них у 12 (18,5%) - внутриутробная пневмония.
В контрольной группе инфекционная патология отмечена у 30 (58,8%) детей, а внутриутробная пневмония диагностирована у 10 (19,6%).
У всех детей основной группы выявлены венозные тромбозы.
Фактором риска тромботических нарушений является использование центрального катетера. Катетеры в качестве венозного доступа применяли у 32 из 44 доношенных детей с тромбозами, из них у 4 детей использовали центральный венозный катетер (ЦВК) и у 28 детей - пупочные катетеры с длительностью применения около 2 сут.
У 18 из 21 недоношенного ребенка использовали центральные катетеры для венозного доступа: у 3 детей - ЦВК и у 15 - пупочные катетеры с длительностью применения до 3 сут.
Таким образом, частота катетер-ассоциированных тромбозов у наблюдаемых детей составила 50 (76,9%) из 65.
У детей контрольной группы без тромбозов катетеризацию применяли в 35 (68,6%) из 51 случая, у 15 из 31 доношенных и у всех 20 недоношенных детей.
Частота клинических проявлений тромботических нарушений оказалась невысокой. Только у 11 (16,9%) из 65 новорожденных основной группы развилась клиническая симптоматика тромбозов.
Так, отек, цианоз конечности, уплотнение мягких тканей и болезненность отмечались у 1 доношенного ребенка и у 3 недоношенных. Это были тромбозы у детей, где в качестве венозного доступа использовали ЦВК. При тромбозе подвздошной вены отмечались отечность правого бедра, увеличение его окружности; при тромбозе плечевой
вены - отек правой руки ниже места стояния катетера; при тромбозе подкожной вены бедра - уплотнение, болезненность и отек бедра.
Тромбозы почечных вен были выявлены у 2 детей. У 1 из них была отягощена наследственность: отец страдал тромбофилией и тромбозом вен нижних конечностей. У этого ребенка с рождения отмечалось увеличение левой почки, на 4-е сутки жизни диагностирован тромбоз магистральной вены левой почки, кровоизлияние в левый надпочечник. При тромбозе почечных вен в обоих случаях пальпировалась почка, у 1 ребенка отмечалась гематурия. При проведении УЗ-допплерографии у этих детей были выявлены эхографические признаки окклюзионного тромбоза.
Тромбозы без клинических проявлений отмечались у 54 (83,1%) из 65 детей. Они были выявлены только при проведении УЗИ. Использование УЗИ с допплерографией позволяло не только обнаружить тромб, но и регистрировать нарушения кровотока в области сужения просвета или облитерации сосуда.
Наиболее частой локализацией тромбов у новорожденных оказался тромбоз ветвей воротной вены - обнаружен у 46 (70,8%) из 65 детей. Сосудистые тромбы другой локализации встречались у 19 (29,2%) детей (тромбоз общей подвздошной вены, в том числе в сочетании с тромбозом бедренной вены, почечных вен, плечевой вены, а также у 1 ребенка обнаружен тромб левого предсердия).
Дефицит антитромбина III выявлен у 4 детей (концентрация антитромбина III <30%), дефицит протеина С -у 3 детей (<30%), причем у 1 из них в сочетании с дефицитом фактора Хагемана. Таким образом, выявлен дефицит естественных антикоагулянтов у 7 (10,8%) из 65 детей. У остальных наблюдаемых детей дефицита естественных антикоагулянтов не отмечено.
В таблице представлены показатели гемостаза у новорожденных разного срока гестации с тромбозами и у детей контрольной группы до начала антикоагулянтной терапии.
Статистически значимой разницы показателей гемостаза доношенных и недоношенных детей с тромбозами не выявлено (р>0,05). Выявленные отличия показателей протромбиновой активности по Квику у доношенных детей с тромбозами по сравнению с контролем и показателями фибриногена у недоношенных с тромбозами по сравнению с контролем не имеют диагностической значимости, так как они не превышают референсных значений.
Таким образом, чувствительность стандартных рутинных методов в выявлении нарушений гемостаза недостаточна для диагностики тромбозов у детей в периоде новорожден-ности.
Лечение
Терапия неонатальных тромбозов зависит от локализации тромба, клинических проявлений, патологических изменений в коагулограмме.
65 новорожденных с тромбозами ветвей воротной вены, общей подвздошной вены, бедренной вены, почечных вен, плечевой вены, а также тромбом в левом предсердии получали лечение гепаринами, достигая целевых значений терапевтического уровня анти-Ха-активности.
Таким образом, новорожденные получали контролируемую терапию НФГ в форме непрерывной внутривенной инфузии от 7 до 14 дней. 36 новорожденным из 65 потребовался в дальнейшем перевод на подкожное введение НМГ под контролем анти-Ха-активности с целевыми значениями, согласно клиническим рекомендациям по ведению детей с тромбозами [2]. Только 4 детям терапия проводилась сразу НМГ. Средняя эффективная терапевтическая доза НФГ составила 26,4 ЕД/кг в час при непрерывном внутривенном введении, для НМГ (использовался далтепарин натрия) 209,8 ЕД/кг - разовая доза при 2-кратном подкожном введении.
Известно, что показатель анти-Ха-активности важен для мониторинга гепаринотерапии, так как он позволяет оценить ее эффективность и провести коррекцию дозы гепарина. Причиной низкой эффективности терапии НФГ может быть недостаточная активность антитромбина III, так как механизм действия НФГ основан прежде всего на его связывании с антитромбином III. В связи с этим у 5 детей (2 доношенных и 3 недоношенных) на фоне повышения дозы гепарина целевые значения анти-Ха-активности не были достигнуты и возникла необходимость введения концентрата антитромбина III в дозе 50-100 МЕ/кг внутривенно струйно медленно. Таким образом, при недостаточной клинической эффективности НФГ показана заместительная терапия антитромбином III. После инфузии концентрата антитромбина III были достигнуты целевые значения анти-Ха-активности (0,5-1,0 ЕД/мл).
Ни одного случая гепарин-индуцированной тромбоцито-пении при терапии детей как НФГ, так и НМГ не отмечалось.
На фоне лечения у всех детей не было кровотечений.
Длительность лечения определялась улучшением состояния ребенка и сроками реканализации сосудов. Антикоа-гулянтную терапию проводили от 4 до 180 сут, средняя длительность достижения реканализации составила 50 сут.
Заключение
Внедрение в клиническую практику ультразвуковых методов исследования расширило возможности диагностического поиска у новорожденных и позволило выявлять тромбозы на доклиническом этапе. В настоящее время высока частота выявления бессимптомных тромбозов благодаря использованию допплерографии. Так, по нашим наблюдениям, частота бессимптомных тромбозов составила 54 (83,1%) из 65. Высоким фактором риска развития тромбофлебитов с образованием тромбов является повреждение венозной стенки сосудистыми катетерами. У наблюдаемых нами детей тромбозы были катетер-ассоциированными в 50 (76,9%) из 65 случаев. Таким образом, УЗИ с доппле-рографией является основным методом диагностики бессимптомных и катетер-ассоциированных тромбозов у детей. В связи с этим всем детям из групп риска по развитию тромбозов показано проведение УЗИ с допплерографией.
Высокая частота встречаемости тромбозов в периоде новорожденности связана с физиологическими особенностями системы гемостаза детей этого возраста, влиянием неблагоприятных факторов в пре- и постнатальном периоде. Эти особенности наиболее выражены у недоношенных; с одной стороны, они определяют необходимость лабораторного контроля естественных антикоагулянтов (антитромбина III, протеинов С и S), так как отмечается снижение их активности в этом возрасте, а с другой стороны - диктуют стратегию замещения факторов гемостаза и тактику антикоагулянтной терапии с учетом гестационного возраста новорожденного.
Таким образом, диагностика и лечение тромбозов у новорожденных требуют мультидисциплинарного подхода, проведение дальнейших исследований позволит снизить риск развития тромботических осложнений.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Михеева Инна Григорьевна (Inna G. Mikheeva) - доктор медицинских наук, профессор кафедры пропедевтики детских болезней ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: inna_mikheeva@rambler.ru https://orcid.org/0000-0002-2515-6592
Ларина Любовь Евгеньевна (Luibov E. Larina) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: yaginia@gmail.com https://orcid.org/0000-0002-0735-7139
Дубенок Светлана Юрьевна (Svetlana Yu. Dubenok) - врач-неонатолог ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», Москва, Российская Федерация
E-mail: dr.shatskaya@yandex.ru https://orcid.org/0000-0003-2522-1347
Курасова Оксана Борисовна (Oksana B. Kurasova)* - кандидат медицинских наук, доцент кафедры пропедевтики детских болезней ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: kurasova@inbox.ru https://orcid.org/0000-0002-4881-0083
Беляева Ирина Анатольевна (Irina A. Belyaeva) - доктор медицинских наук, профессор РАН, профессор кафедры факультетской педиатрии педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, врач-неонатолог ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: irinaneo@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-8717-2539
Кругляков Андрей Юрьевич (Andrey Yu. Kruglyakov) - кандидат медицинских наук, заведующий отделением неонатологии, врач-неонатолог ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: krucon@rambler.ru https://orcid.org/0000-0001-5055-0885
Цветнова Римма Грачевна (Rimma G. Tsvetnova) - ассистент кафедры пропедевтики детских болезней ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: rimmablood@gmail.com
Яковлева Анастасия Алексеевна (Anastasia A. Iakovleva) - кандидат медицинских наук, врач-неонатолог ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», Москва, Российская Федерация E-mail: calurosa8@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-4578-2099
Кузнецова Юлия Аркадьевна (Yuliya A. Kuznetsova) - врач-неонатолог ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ», Москва, Российская Федерация
E-mail: julka1008@gmail.ru https://orcid.org/0000-0001-7952-9203
Федосеева Мария Михайловна (Maria M. Fedoseeva) - студент VI курса педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: Fed.mary2011@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-0382-5425
Похващева Полина Юрьевна (Polina Yu. Pokhvashcheva) - студент VI курса педиатрического факультета ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России, Москва, Российская Федерация E-mail: pokhvashcheva98@mail.ru https://orcid.org/0000-0001-9983-6032
ЛИТЕРАТУРА
1. Румянцев А.Г., Масчан А.А., Жарков П.А., Свирин П.В. Федеральные клинические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению тромбозов у детей и подростков. Москва, 2015. 113 с.
2. Свирин П.В., Румянцев С.А., Ларина Л.Е., Суворова А.В., Жарков А.П. Лечение неонатальных тромбозов. Проект клинического протокола // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2013. № 1. С. 76-85.
3. Bacciedoni V., Attie M., Donato H. Thrombosis in newborn infants // Arch. Argent. Pediatr. 2016. Vol. 114, N 2. P. 159-166. DOI: https://doi.org/10.5546/ aap.2016.eng.159
4. Tuckuviene R., Christensen A.L., Helgestad J., Johnsen S.P., Kristensen S.R. Pediatric venous and arterial noncerebral thromboembolism in Denmark: a nationwide population-based study // J. Pediatr. 2011. Vol. 159, N 4. Р. 663-669. DOI: https://doi.org/10.1016/jjpeds.2011.03.052
5. Кольцова Е.М., Балашова Е.Н., Пантелеев М.А., Баландина А.Н. Лабораторные аспекты гемостаза новорожденных // Вопросы гематологии, онкологии/ иммунопатологии в педиатрии. 2018. № 17 (4). С. 100-113.
6. Харитонова Н.А., Беляева И.А., Свирин П.В., Евдокимова А.Н. Практические аспекты выхаживания новорожденных детей с неонатальными тромбозами // Педиатрическая фармакология. 2015. Т. 12, № 1. С. 92-96.
7. Морозова Н.Я., Буров А.А., Дорофеева Е.И., Подуровская Ю.Л., Шпи-люк М.А., Филиппова М.А. и др. Опыт ведения венозных тромбозов у новорожденных: два клинических наблюдения // Неонатология: новости, мнения, обучение. 2017. № 2. С. 91-98.
8. Шабалов Н.П. Неонатология : учебное пособие. В 2 т. 6-е изд., испр. доп. Москва : ГЭОТАР-Медиа, 2016. Т. 2. 736 с.
9. Faustino E.V., Spinella P.C., Li S. et al. Incidence and acute complications of asymptomatic central venous catheter-related deep venous thrombosis in critically ill children // J. Pediatr. 2013. Vol. 162, N 2. P. 382-391. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jpeds.2012.06.059
10. Polikoff L.A., Faustino E.V. Venous thromboembolism in critically ill children // Curr. Opin. Pediatr. 2014. Vol. 26, N 3. P. 286-291. DOI: https://doi. org/10.1097/M0P. 0000000000000084
11. Атауллаханов Ф.И., Румянцев А.Г. Новые представления о свертывании крови // Российский журнал детской гематологии и онкологии. 2018. Т. 5, № 3. С. 13-22.
12. Алиева Л.Б. Современные представления о системе гемостаза у новорожденных детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2011. № 5. C. 19-25.
REFERENCES
1. Rumyantsev A.G., Maschan A.A., Zharkov P.A., Svirin P.V. Federal clinical guidelines for the diagnosis, prevention and treatment of thrombosis in children and adolescents. Moscow, 2015: 113 р. (in Russian)
2. Svirin P.V., Rumyantsev S.A., Larina L.E., Suvorova A.V., Zharkov A.P. Treatment of neonatal thrombosis. Draft clinical protocol. Neonatologiya: novosti, mneniya, obu-chenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2013; (1): 76-85. (in Russian)
3. Bacciedoni V., Attie M., Donato H. Thrombosis in newborn infants. Arch Argent Pediatr. 2016; 114 (2): 159-66. DOI: https://doi.org/10.5546/aap.2016.eng.159
4. Tuckuviene R., Christensen A.L., Helgestad J., Johnsen S.P., Kristensen S.R. Pediatric venous and arterial noncerebral thromboembolism in Denmark: a nationwide population-based study. J Pediatr. 2011; 159 (4): 663-9. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jpeds.2011.03.052
* Автор для корреспонденции.
5. Kol'tsova E.M., Balashova E.N., Panteleev M.A., Balandina A.N. Laboratory aspects of hemostasis of newborns. Voprosy gematologii/onkologii i immunopatologii v pediatrii [Problems of Hematology/Oncology and Immunopatology in Pediatrics]. 2018; 17 (4): 100-13. (in Russian)
6. Kharitonova N.A., Belyaeva I.A., Svirin P.V., Evdokimova A.N. Practical aspects of nursing newborns with neonatal thrombosis. Pediatricheskaya farmakologiya [Pediatric Pharmacology]. 2015; 12 (1): 92-6. (in Russian)
7. Morozova N.Ya., Burov A.A., Dorofeeva E.I., Podurovskaya Yu.L., Shpilyuk M.A., Filippova Е.А., et al. Experience of venous thrombosis management at newborns: two clinical observations. Neonatologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Neonatology: News, Opinions, Training]. 2017; (2): 91-8. (in Russian)
8. Shabalov N.P. Neonatology: Textbook. In 2 vols. 6th ed. Moscow: GEOTAR-Media, 2016; (2): 736 p. (in Russian)
9. Faustino E.V., Spinella P.C., Li S., et al. Incidence and acute complications of asymptomatic central venous catheter-related deep venous thrombosis in critically ill children. J Pediatr. 2013; 162 (2): 382-91. DOI: https://doi.org/10.1016/]. jpeds.2012.06.059
10. Polikoff L.A., Faustino E.V. Venous thromboembolism in critically ill children. Curr Opin Pediatr. 2014; 26 (3): 286-91. DOI: https://doi.org/10.1097/ MOP. 0000000000000084
11. Ataullakhanov F.I., Rumyantsev A.G. New insights blood clotting. Rossiyskiy zhurnal detskoy gematologii i onkologii [Russian Journal of Pediatric Hematology and Oncology]. 2018; 5 (3): 13-22. DOI: https://doi.org/10.17650/2311-1267-2018-5-3-13-22 (in Russian)
12. Alieva L.B. Modern ideas about the hemostasis system in newborn children. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii [Russian Bulletin of Perinatology and Pediatrics]. 2011; (5): 19-25. (in Russian)
