CC BY
7© И.Г. Бакулин, А.В. Киселева, 2013
Практические аспекты применения трехкомпонентной терапии при хроническом гепатите С
И.Г. БАКУЛИН, А.В. КИСЕЛЕВА
ЦНИИ гастроэнтерологии; кафедра гастроэнтерологии Медицинского института усовершенствования врачей МГУПП, Москва
Triple therapy for chronic hepatitis C: Practical Aspects
I.G. BAKULIN, A.V. KISELEVA
Central Research Institute of Gastroenterology, Moscow; Department of Gastroenterology, Medical Institute for Postgraduate Training of Physicians, Moscow
Аннотация
В статье на примере клинических случаев лечения пациентов с хроническим гепатитом С рассмотрены практические аспекты применения противовирусной терапии с использованием новой группы антивирусных препаратов — ингибиторов протеаз. Представлены общие положения использования трехкомпонентной терапии, в том числе показания к назначению у ранее нелеченных пациентов и не ответивших на лечение, правила прекращения терапии, а также подробно обсуждены возможные нежелательные явления, способы их профилактики и коррекции.
Ключевые слова: хронический гепатит С, противовирусная терапия, ингибиторы протеаз, телапревир, боцепревир, нежелательные явления.
The paper considers the practical aspects of antiviral therapy with protease inhibitors, a new group of antiviral agents, by using the clinical cases of treatment in patients with chronic hepatitis C as an example. It gives the general points of triple therapy, including indications for its use in previously untreated and unresponsive patients, and discusses in detail possible adverse events and ways of their prevention and correction.
Key words: chronic hepatitis C, antiviral therapy, protease inhibitors, telaprevir, boceprevir, adverse events.
БВО — быстрый вирусологический ответ
ВП — вирусологический прорыв
ГЦК — гепатоцеллюлярная карцинома
ДКТ — двухкомпонентная терапия
ИМТ — индекс массы тела
ИП — ингибиторы протеазы
НО — нежелательные явления
пБВО — продленный БВО
ПВТ — противовирусная терапия
ПК50 — 50% подавляющая концентрация
ПЦР — полимеразная цепная реакция
ПЭГ-ИФН-а — пегилированный интерферон-а РБВ — рибавирин
РКИ — рандомизированные клинические исследования
ТКТ — трехкомпонентная терапия
УВО — устойчивый вирусологический ответ
ФП — фиброз печени
ХГС — хронический гепатит С
ЦП — цирроз печени
ИСУ — вирус гепатита С
ИСУ-1— ИСУ 1-го генотипа
1Ь-28В — ген интерлейкина-28В
В течение последних нескольких лет стандартом противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) была комбинация препаратов пегилированного интерферона-а (ПЭГ-ИФН-а) и аналога гуанозина рибавирина (РБВ), которую назначали на 16—48 нед в зависимости от генотипа вируса. Эта терапия обеспечивала достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у 42—52% больных, инфицированных вирусом гепатита С 1-го генотипа (ИСУ-1), и у 76—82% больных, инфицированных вирусом 2-го и 3-го генотипов [1—5]. В 2011 г. Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США и Европейское агентство по лекарственным средствам одобрили для клинического применения комбинацию ПЭГ-ИФН-а, РБВ и препаратов прямого противовирусного действия — ингибиторов протеазы (ИП) вируса гепатита С — ИСУ (телапревира и боцепревира) для лечения ХГС у больных, инфицированных ИСУ-1 [6]. В России телапревир зарегистрирован в декабре 2012 г., боцепревир — в мае 2013 г.
Сведения об авторах:
Киселева Анна Валерьевна — м.н.с. отд-ния хронических заболеваний печени №2 ЦНИИ гастроэнтерологии, врач-гастроэнтеролог
Рекомендации по использованию препаратов в клинической практике основываются на результатах рандомизированных клинических исследований (РКИ). Телапревир в сочетании с ПЭГ-ИФН-а и РБВ изучался в исследованиях ADVANCE и ILLUMINATE у больных, ранее не получавших ПВТ, и в исследовании REALIZE у больных, у которых предшествующая ПВТ была неэффективной [7—10]. Эффективность боцепревира у первичных больных изучалась в исследовании SPRINT-2, в исследовании RESPOND-2 оценивали возможность применения боцепревира у больных, которые ранее не ответили на ПВТ [10— 12]. Анализ данных исследований показал, что эффективность ПВТ при использовании трехкомпонентной схемы лечения ХГС, вызванного HCV-1, может достигать 92% [7].
Контактная информация:
Бакулин Игорь Геннадьевич — д.м.н., проф., гл. гастроэнтеролог Москвы, зав. отд. гепатологии ЦНИИ гастроэнтерологии, зав. каф. гастроэнтерологии Медицинского института усовершенствования врачей МГУПП; 111123 Москва, ш. Энтузиастов, д. 86; e-mail: igbakulin@yandex.ru
Предикторы УВО. Включение в схему ПВТ препаратов прямого противовирусного действия (в частности, телапревира) потребовало учета большого числа факторов, способствующих или препятствующих успешному лечению. Важными предикторами успешной ПВТ являются такие факторы хозяина, как молодой возраст (моложе 40 лет), индекс массы тела (ИМТ) менее 30 кг/м2, отсутствие выраженного фиброза печени (ФП), стеатоза, резистентности к инсулину или сахарного диабета 2-го типа. К факторам, улучшающим результаты лечения, относят, прежде всего, низкую виремию [2, 13—15]. В последние годы показана корреляция полиморфизмов единичных нуклеотидов rs12979860 и rs8099917 гена интерлейкина-28В (IL-28B) с частотой УВО, в том числе за счет повышения частоты быстрого вирусологического ответа (БВО). Доказано, что благоприятным по полиморфизму единичных нуклеотидов гена IL-28B является генотип СС rs12979860 [6].
УВО, т.е. авиремию в течение 24 нед после прекращения ПВТ, считают эквивалентом излечения от HCV-инфекции [16, 17], что подтверждается стойкой авиремией более чем у 90% больных [17], отсутствием выявления РНК HCV в ткани печени и периферических мононуклеарных клетках, стойкой нормализацией активности аминотрансфераз, улучшением гистологических данных [18] и, что самое главное, повышением выживаемости за счет снижения частоты формирования цирроза печени (ЦП), гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК), других угрожающих жизни внепеченочных проявлений (криоглобулинемиче-ский васкулит, неходжкинская лимфома и др.) [15, 19—21].
Показанием к назначению трехкомпонентной терапии (ТКТ) с применением ИП в первую очередь является наличие у больного HCV-1. Пациенты с развернутыми формами ФП (F3— F4) и не ответившие на лечение (ранее получавшие ПВТ, но не достигшие УВО) также являются кандидатами на проведение трехкомпонентной ПВТ [13].
Рассмотрим клинический пример, в котором обсудим показания и прогноз эффективности ТКТ по сравнению со стандартным лечением у «наивного» пациента (т.е. без опыта противовирусного лечения).
Женщина 50 лет. И анамнеза известно, что диагноз ХГС впервые установлен в 2007 г. Предположительно заражение HCV произошло при гемотрансфузии во время хирургической операции. ПВТ ранее не проводилась. Приводим основные данные лабораторно-инструментального обследования: ИМТ 19,1 кг/м2; генотип HCV-1b, генотип СС гена IL-28B, высокая вирусная нагрузка; стадия ФП F2 по METAVIR; Hb 130 г/л.
Возникает вопрос: как лечить данную пациентку, а точнее, есть ли показания у нее для проведения ТКТ с применением ИП? Казалось бы, у нашей пациентки есть предикторы хорошего ответа на двухкомпонентную терапию — ДКТ (генотип СС гена IL-28В, нормальная масса тела, невыраженный ФП) и можно предполагать прогностически достаточно эффективную стандартную ПВТ. Однако, если обратиться к данным исследования ADVANCE, в котором у «наивных» пациентов проводили ТКТ с телапревиром, при наличии продленного БВО (пБВО) лечение прекращали через 24 нед, при сохранении виремии после 12-й недели ПВТ — продолжали до 48-й недели. Группу сравнения составили больные, получавшие стандартную терапию ПЭГ-ИФН-а и РБВ.
Анализ эффективности проводился в зависимости от стадии ФП, генотипа IL-28B и т.д. У пациентов со стадией ФП F2, получавших ТКТ (основная группа), УВО получен в 75% случаев, в группе сравнения — лишь в 48% (рис. 1).
Кроме того, в исследованиях ADVANCE и ILLUMINATE представлены данные о частоте вирусологических неудач (прекращение ПВТ из-за неэффективности или вирусологический прорыв — ВП) в зависимости от стадии ФП. Показано, что при лечении телапревиром в течение 12 нед у больных со степенью ФП F0—F2 (по METAVIR) частота вирусологических неудач составила 6%, а при ФП F3—F4 — 13%. При этом в контрольной группе (при комбинированной терапии ПЭГ-ИФН-а и РБВ) частота вирусологических неудач составила 27 и 37% соответственно (рис. 2).
Рис. 1. Частота УВО у ранее нелеченных пациентов в зависимости от стадии ФП (результаты исследования ADVANCE).
УВО — отсутствие определяемой РНК ВГС через 24 нед после окончания противовирусной терапии.
Рис. 2. Исследования ADVANCE и ILLUMINATE (телапре-вир): частота вирусологических неудач у «наивных» пациентов в зависимости от стадии ФП.
Вирусологическая неудача — наличие критериев прекращения ПВТ или ВП.
Рис. 3. Исследование ADVANCE (телапревир): УВО в зависимости от генотипа IL-28B.
Образцы получены от 454/1088 (42%) пациентов европеоидной расы, участвовавших в исследовании ADVANCE.
Наконец, для принятия решения о необходимости ТКТ у нашей пациентки с генотипом СС следует учесть результаты РКИ о сравнительной частоте УВО в зависимости от генотипа 1Ь-28В (рис. 3, 4). Оказалось, что при проведении ТКТ у пациентов с генотипом СС 1Ь-28В УВО составил 90%, в контрольной группе (т.е. при ДКТ) — 64%. Это является достаточно веским аргументом в пользу применения ТКТ у пациентов данной категории.
С точки практической точки зрения представляются ценными данные о сравнительной частоте УВО в группах применения
Рис. 4. Исследование PROVE-2 (телапревир): УВО в зависимости от схемы лечения и генотипа IL-28B (ретроспективный анализ).
Т — телапревир; Р — ПЭГ-ИФН-а; R — РБВ.
Рис. 6. Исследования ADVANCE и ILLUMINATE (телапревир): частота неопределяемой РНК HCV после 4 и 12 нед лечения.
Рис. 5. Результаты лечения телапревиром в зависимости от сроков ПВТ.
Рис. 7. Пациенты с неопределяемой РНК HCV через 4 и 12 нед лечения в зависимости от ФП печени.
телапревира в течение 8 и 12 нед [7]. Как оказалось, частота УВО в указанных группах статистически значимо не различалась, что может быть важным для понимания тактики лечения в случае принятия решения о преждевременном прекращении приема телапревира, например при развитии нежелательных явлений (НЯ).
Кроме того, по нашему мнению, важно, что при обсуждении преимуществ и недостатков различных вариантов ПВТ необходимо прогнозировать предполагаемую длительность лечения. Так, в случае ДКТ при исходно высокой виремии длительность ПВТ составит 48 нед, при ТКТ может сократиться 24 нед (если в ходе лечения не появятся данные о недостаточной эффективности — отсутствие БВО или пБВО, что потребует продолжения или отмены терапии).
Таким образом, возвращаясь к нашему клиническому примеру, на основании приведенных данных можно сделать вывод, что пациентке с указанными исходными характеристиками со всех точек зрения более эффективным представляется назначение ТКТ, в данном случае с использованием телапревира, чем применение стандартной терапии (ПЭГ-ИФН-а и РБВ). Хотя, несомненно, надо помнить, что в каждом отдельном случае клиническая ситуация может различаться деталями (данные анамнеза, сопутствующие заболевания и т.д.), что потребует индивидуального подхода и назначения оптимальной для пациента схемы ПВТ.
Нашей пациентке назначена ТКТ: телапревир 750 мг 3 раза в сутки, РБВ 1000 мг/сут, ПЭГ-ИФН-а2а 180 мг (1 раз в неделю). На 4-й неделе достигнут БВО, что позволило сократить продолжительность лечения до 24 нед (рис. 5).
Возникает вопрос: какой процент «наивных» пациентов могу получить сокращенный вариант лечения («лечение в зависимости от ответа»).
Вновь обратимся к результатам исследований (рис. 6, 7). У 64% первичных больных ХГС, инфицированных HCV-1, в ис-
следованиях ADVANCE и ILLUMINATE продемонстрирована возможность сокращения курса ПВТ до 24 нед при пБВО. Важно, что сокращение курса лечения возможно и у 55% больных с развернутым ФП (F3).
Лекарственная устойчивость. Успешное применение ИП ограничивается развитием НЯ, а также риском развития лекарственной устойчивости вируса. Фенотипический анализ, применяемый для определения клинической значимости появления мутантных вариантов вируса, основан на определении 50% подавляющей концентрации (ПК50). Выявлены 2 типа вариантов HCV: с низким (менее 25-кратного повышения ПК50) и высоким (более 60-кратного повышения ПК50) уровнем лекарственной устойчивости [21]. Генотипический анализ показал перекрестную устойчивость мутантных вариантов вируса к те-лапревиру и боцепревиру. Это позволяет предположить, что подобная лекарственная устойчивость HCV-1 генотипа присуща всему классу ИП. Доминантные мутации R155K и V36M до начала ПВТ обнаружены у 5% первичных больных. У больных, инфицированных HCV-Ы (8,6%), они встречались чаще, чем у пациентов с генотипом 1b (1,4%) [22]. Таким образом, монотерапия телапревиром или боцепревиром недопустима в связи с быстрым замещением дикой популяции HCV мутантной и последующим ВП.
При появлении ВП в 55% случаев наблюдается высокий уровень лекарственной устойчивости [23]. В исследовании REALIZE 73% всех случаев ВП были связаны с появлением вариантов вируса с пониженной чувствительностью к телапревиру [9]. У больных, которые получали телапревир и ПЭГ-ИФН-а без РБВ, ВП наблюдался в 24—32% случаев. Добавление РБВ приводило к снижению частоты ВП [9, 23].
Правила прекращения терапии. В настоящее время становится не только очевидным, но и обязательным требованием своевременное прекращение ПВТ при недостаточно быстром снижении виремии с целью предотвращения лекарственной устойчивости к ИП.
Существующие правила отмены, базирующиеся на результатах ретроспективного анализа исследований III фазы, позволяют избежать селекции/накопления и потенциальной эволюции резистентных вариантов вируса, а также необоснованного продолжения применения ИП у пациентов с малой вероятностью достижения УВО.
Для телапревира и боцепревира правила прекращения лечения несколько различаются. ПВТ с использованием телапревира следует прекратить, если после 4-й или 12-й недели терапии ви-ремия превышает 1000 МЕ/мл (рис. 8).
При проведении ПВТ с боцепревиром все препараты следует отменить, если через 8 нед трехкомпонентной ПВТ (через 12 нед всей ПВТ) РНК ИСУ более 100 МЕ/мл и если через 20 нед (через 24 нед всей терапии) не достигнута авиремия. Кроме того, ИП отменяют, если по какой-либо причине прерывается лечение ПЭГ-ИФН-а и РБВ. Не допускается также уменьшение доз бо-цепревира и телапревира или возобновление их приема после преждевременного прекращения терапии.
В этом аспекте очень важно использовать адекватные методы полимеразной цепной реакции (ПЦР), в частности при количественном определении РНК ИСУ нижний порог чувствительности метода должен составлять менее 25 МЕ/мл, а при качественном определении РНК ИСУ нижний порог чувствительности метода должен составлять менее 10—15 МЕ/мл. Важно помнить, что выявление РНК ИСУ ниже порога чувствительности количественного метода не эквивалентно отрицательному качественному результату ПЦР [24].
Обратимся к другому клиническому примеру, в котором обсудим пациента с 1-м генотипом и «неудачным» опытом ПВТ (т.е. не ответившим на лечение), у которого нет альтернативы для лечения, кроме как применение ТКТ с включением в схему ИП.
Мужчина 51 года. Из анамнеза известно, что в 2000 г. установлен ХГС, генотип 1Ь, высокая вирусная нагрузка, стадия ФП F2 (по МЕТЛУЖ), ИМТ 27,2 кг/м2. В 2001 г. проводилась стандартная ПВТ (ПЭГ-ИФН-а2а и РБВ) — зарегистрирован частичный вирусологический ответ (рис. 9).
При повторном обращении (в 2011 г.) при проведении лабо-раторно-инструментального обследования выявлены следующие данные: генотип 1Ь, виремия 6,03 МЕ/мл, ИМТ 28,2 кг/м2, уровень ИЬ 12,0 г/дл, тр. 100 000 в мкл, абсолютное число нейтро-филов 2560 /мм3, уровень альбумина 36 г/л, билирубина 18 мкмоль/л, протромбиновый индекс 80%. При оценке стадии ФП методом пункционной биопсии печени — F4 (по МЕТЛУШ). Таким образом, диагноз представляется следующим образом: ЦП, ИСУ-этиологии (генотип 1Ь, высокая виремия), класс А по Чайлд—Пью (5 баллов). Кроме того, у пациента отмечаются проявления синдрома гиперспленизма: тромбоцитопения легкой степени, анемия легкой степени.
В данном случае вопрос о необходимости проведения ПВТ не обсуждается ввиду развития ЦП. Таким образом, с учетом риска декомпенсации заболевания и развития ГЦК пациенту показана ТКТ в ближайшие сроки.
При обсуждении прогноза эффективности ПВТ с применением ИП следует обратиться к данным исследования REALIZE (с телапревиром) и RESPOND-2 (с боцепревиром) (рис. 10, 11). При этом, обсуждая прогноз УВО, целесообразно рассматривать его в контексте нашего клинического примера, исходя из варианта вирусологического ответа на предшествующую ПВТ.
Так, у пациентов с выраженным ФП (F3—F4) и предшествующим частичным вирусологическим ответом на двухкомпонент-ную ПВТ при применении трехкомпонентной схемы с телапревиром (телапревир 12 нед, ПЭГ-ИФН-а2а и РБВ в течение 48 нед) частота достижения УВО составляет 44%, у пациентов с ЦП — 34% (см. рис. 10).
При оценке эффективности ТКТ с боцепревиром (данные исследования RESPOND-2) у пациентов с ФП F3—F4 частота УВО составила 46%, анализ у пациентов ЦП отдельно не проводился (см. рис. 11). Таким образом, данных о преимуществах использования того или другого ИП в схеме ПВТ не получено.
Известно, что схема с боцепревиром имеет вводную фазу — в течение первых 4 нед провидится двухкомпонентная ПВТ (ПЭГ-ИФН-а и РБВ) с последующим добавлением боцепревира. В исследовании REALIZE также изучалась эффективность ТКТ с телапревиром при наличии «вводной» фазы и без таковой. Итак, может ли вводная фаза повысить эффективность ПВТ?
В настоящее время целесообразность наличия вводной фазы для назначения ТКТ дискутируется. Существует несколько аргументов в пользу проведения вводной фазы: применения ПЭГ-ИФН-а и РБВ может привести к снижению виремии; к моменту начала ТКТ концентрация стандартных препаратов достигает равновесного состояния, что уменьшает риск развития лекарственной резистентности. Наиболее убедительным аргументом, по нашему мнению, является то, что наличие вводной фазы перед использованием ТКТ с боцепревиром позволяет оценить вероятность успеха ПВТ в группе больных с рецидивом и частичным вирусологическим ответом (по данным исследования RESPOND-2). Так, показано, что при снижении вирусной нагрузки во время вводной фазы более чем на 1 log10 вероятность достижения УВО достигает 79% [24].
В исследовании REALIZE у пациентов, прошедших вводную фазу, наблюдалась сходная тенденция. УВО достигнут у 82% пациентов при снижении вирусной нагрузки более чем на 1 log10 и только у 33% при снижении виремии менее 1 log10. Наиболее значимые различия при этом наблюдалась у пациентов с рецидивом и нулевым ответом в прошлом: УВО составил 94 и 54% при снижении уровня РНК HCV более 1 log10 против 62 и 15% при снижении уровня РНК HCV менее 1 log10 после окончания вводной фазы соответственно. У пациентов с частичным ответом частота достижения УВО при использовании телапревира была сопоставима: 59 и 56% соответственно (рис. 12). Иными словами, степень снижения виремии во время вводной фазы служит про-
Если >1000 МЕ/мл после 4 или 12 нед: отменить все препараты*
I Г
1-1-1-1
0 4 8 12
Период наблюдения, нед
Рис. 8. Правила отмены в период лечения телапревиром.
* — у пациентов с предшествующим нулевым ответом рекомендуется проведение дополнительного теста на РНК ВНГС в период между 4 и 12 нед. Если концентрация HCV RNA >1000 МЕ/мл, телапревир ПЭГ-ИФН+РБВ следует отменить.
Рис. 9. Первый курс ПВТ (2001): частичный ответ (ПЭГ-ИФН-а2а 180 мкг/нед + РБВ 1200 мг/сут).
Рис. 10. Исследование REALIZE (телапревир): УВО в зависимости от исходной стадии ФП и предыдущего ответа на лечение ПЭГ-ИФН/РБВ.
В случае пропуска данных использовали последний результат РНК HCV после 12 нед наблюдения.
Рис. 11. Исследование RESPOND-2 (боцепревир): УВО в зависимости от исходной стадии ФП и предыдущего ответа на ПЭГ-ИФН/РБВ.
гностическим фактором достижения УВО, однако прогностическая значимость при этом варьирует в различных подгруппах пациентов.
Сам факт назначения вводной фазы до начала ТКТ с тела-превиром, по данным исследования REALIZE, не влиял на частоту УВО по сравнению со стандартной схемой лечения ни в одной из подгрупп пациентов. Частота УВО составила 88% против 84% у пациентов с рецидивом, 56% против 61% у пациентов с частичным ответом и 33% против 31% у пациентов с нулевым от-
ветом на предшествующее лечение при наличии или отсутствии вводной фазы (рис. 13).
НЯ. Современные схемы ПВТ с использованием ИП значительно более сложные, и поэтому при назначении препаратов указанных групп врачу необходимо учитывать большое количество факторов: анамнестические данные, результаты обследования, сопутствующие заболевания и т.д. Анализируя эту информацию, необходимо уметь прогнозировать вероятность достижения УВО. Вместе с тем немаловажной, но необходимой и сложной
Рис. 12. Исследование REALIZE (телапревир): частота УВО в зависимости от ответа через 4 нед в подгруппах пациентов с разным ответом на предшествующее лечение (группа ВП Т12ПР48)
задачей является прогнозирование развития тех или иных НЯ у каждого конкретного больного и профилактика преждевременного прекращения ПВТ.
Рассмотрим возможные НЯ на клиническом примере.
Мужчина 55 лет. Заражение предположительно произошло после гемотрансфузии при операции на сердце. Проводилась ПВТ ПЭГ-ИФН-а и РБВ. Диагностирован рецидив виремии. При обследовании: ИМТ 28,1 кг/м2, HCV-Ы, вирусологическая нагрузка 6 log10, Hb 14 г/дл, стадия ФП F4 по METAVIR (по данным фиброэластометрии). Сопутствующая патология: гипертоническая болезнь и сахарный диабет.
Больному рекомендована ТКТ: ПЭГ-ИФН-а2а (180 мкг/ нед) + РБВ (1200 мг/сут) + телапревир (по 750 мг 3 раза в сутки).
Важно помнить, что больным ЦП сокращение длительности лечения не рекомендуется даже при наличии БВО (рис. 14).
На фоне лечения у больного диагностирован БВО, однако на 4-й неделе отмечалось снижение уровня гемоглобина с 14 до 9,5 г/дл (рис. 15).
Анемия является самым распространенным НЯ и потенциально ставит под угрозу возможность дальнейшего проведения терапии и достижение УВО. Показано, что частота развития анемии у больных ХГС при проведении ПВТ достигает 10—30% [25, 26]. В исследовании IDEAL выявленная анемия в 28% случаев об-
Рис. 13. Исследование REALIZE (телапревир): УВО у пациентов с предшествующим отсутствием ответа в зависимости от наличия/отсутствия вводной фазы.
* — _р<0,001 для сравнения с PR48. УВО расценивался как вирусологическое излечение и определялся как уровень РНК HCV <25 МЕ/ мл при последнем осмотре через 72 нед. В случае пропуска данных использовался последний результат измерения уровня РНК HCV, полученный не ранее чем через 12 нед наблюдения.
Рис. 14. Режимы назначения прямых антивирусных препаратов у ранее леченных пациентов с компенсированным ЦП.
Телапревир, сводная характеристика лекарственного препарата (Еи SmPC); боцепревир, сводная характеристика лекарственного препарата ^ SmPC).
Рис. 15. Динамика вирусной нагрузки и уровня Hb после 2 и 4 нед ПВТ.
PR: РЭГ-ИФН+РБВ.
Рис. 16. Исследования ADVANCE и ILLUMINATE (телапревир): вирусологический ответ в зависимости от дозы РБВ.
* — минимальная суточная доза РБВ в первые 4 нед лечения; t — минимальная суточная доза РБВ в фазу лечения телапревир/Pro; БВО.
Рис. 17. Отсутствие влияния снижения дозы РБВ на частоту УВО с телапревиром (REALIZE: T12PR48).
Рис. 18. Динамика вирусной нагрузки и уровня Hb после 12 нед ПВТ.
Рис. 19. Динамика вирусной нагрузки и уровня Hb на фоне ПВТ.
условила необходимость снижения дозы РБВ, а также решения вопроса о назначении эритропоэтина [27].
Однако небезынтересными представляются данные о том, что развитие анемии и ее выраженность могут служить предиктором достижения УВО. Обнаружена корреляция между частотой УВО и величиной снижения гемоглобина при применении комбинированной терапии ПЭГ-ИФН-а и РБВ [28, 29].
В исследованиях REALIZE и ADVANCE с применением те-лапревира содержание НЬ менее 100 г/л наблюдалось в 36% случаев, а менее 85 г/л — в 11 — 14% случаев.
Вероятность развития анемии у больного можно прогнозировать. Известны факторы риска развития анемии при проведении ПВТ: исходная концентрация Hb менее 14 г/дл, сидеропе-ния, женский пол, возраст старше 60 лет, доза РБВ более 12 мг/кг/сут, монголоидная раса и снижение клиренса креатинина [29—31].
С целью коррекции анемии в первую очередь показано уменьшение дозы РБВ на 50% от исходной при снижении уровня Hb менее 10 г/дл; прекращение ПВТ рекомендуется при уровне Hb ниже 8,5 г/дл [2, 29]. При этом по данным РКИ уменьшение дозы РБВ существенно не влияет на частоту УВО (рис. 16, 17).
Больному проводилось пошаговое снижение дозы РБВ по 200 мг в нед до 800 мг/сут под постоянным контролем уровня НЬ. С 6—8-й недели лечения отмечены стабилизация и подъем уровня НЬ до 10 г/дл, что в дальнейшем позволило завершить ПВТ и получить УВО (рис. 18, 19).
Заключение
ХГС является серьезной медико-социальной проблемой. За 20 лет, прошедших с попыток применения ИФН-а для лечения ХГС, эффективность ПВТ повысилась в 15 раз. Однако достижение этих результатов сопряжено с большими трудностями, возникающими на пути у специалиста, который занимается лечением больных ХГС. От гепатолога требуются тщательность и профессионализм в оценке больного с целью решения вопроса о схеме проведения ПВТ, глубокие знания смежных областей медицины для прогнозирования, раннего выявления и коррекции НЯ. Дальнейшая персонализация ПВТ будет связана с выявлением новых предикторов УВО, а накопление устойчивых к ИП штаммов НСУ — стимулировать разработку новых препаратов, что приведет к новому этапу в разработке препаратов для антивирусного лечения ХГС.
ЛИТЕРАТУРА
1. Perz J., ArmstrongG, Farrington L. The contribution of hepatitis B virus and hepatitis C virus infection to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol 2006; 45: 529—538.
2. Manns M.P., McHutchison J.G., Gordon S.C. et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavir in compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial. Lancet 2001; 358: 958—965.
3. Desmond C.P., Roberts S.K., Dudley F. al. Sustained virological response rates and durability of the response to interferon-based therapies in hepatitis C patients treated in the clinical setting. J Viral Hepat 2006; 13: 311—315.
4. Sherman M, Shafran S, Burak K. et al. Management of chronic hepatitis C: consensus guedlines in hepatitis C patients. Can J Gastrienterol 2007; 21 (Suppl.): 25—34.
5. Hadziyannis S.J., Sette H. Jr., Morgan T.R. et al. Peginterferon-alfa2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Ann Intern Med 2004; 140: 346—355.
6. Лопаткина Т.Н. Индивидуализированная противовирусная терапия хронического гепатита С сегодня. Гепатол форум 2011; 4: 15—20.
7. Jacobson I., Mchutchison J., Dusheiko G. et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: 2405—2416.
8. Sherman K, Flamm S, Afdhal N. et al. Response- guided teleprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 365: 1014—1024.
9. Zeuzem S., Andreane P., Pol S. et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: 2417—2428.
10. Сюткин В.Е. Ингибиторы протеазы: новый шаг на пути к персонализации лечения хронического гепатита С, вызванного вирусом 1 генотипа. Клин фармакол и тер 2012; 1: 11—16.
11. Poordad F., Mccone J., Bacon B. et al. Boceprevir for antreated chronic HCV genotipe 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1195—1206.
12. Bacon B., Gordon S, Lawitz E. et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotip 1 infection. N Engl J Med 2011; 364: 1207—1217.
13. Kau A., Vermehren J., Sarrazin C. Treatment predictors of a sustained virologic response in hepatitis B and C. J Hepatol 2008; 49: 634—651.
14. Poynard T., Marcellin P., Lee S. et al. Randomized trial of Interferon alfa 2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. Lancet 1998; 352: 1426—1432.
15. Veldt B., Heathcote E, Wedemeyer H. et al. Sustained virologic response and clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis. Ann Intern Med 2007; 147: 677—684.
16. Morgan T, Ghany M, Kim H. et al. Sustained virological responders with histologically advanced chronic hepatitis C. Hepatology 2010; 52: 833—844.
17. Maylin S., Martinot-Peignoux M., Moucari R. et al. Eradication of hepatitis C virus in patients successfully treated for chronic hepatitis C. Gastroenterology 2008; 135: 821—829.
18. Marcellin P., Boyer N,Gervais A. et al. Long-term histologic improvement and loss of detectable intrahepatic HCV RNA in patients with chronic hepatitis C and sustained response to interferon-alfa therapy. Ann Intern Med 1997; 127: 875—881.
19. Cardoso A.C., Moucari R., Figueirdo-Mendes C. et al. Impact of dence and survival in hepatitis C patients with advanced fibrosis. J Hepatol 2010; 52: 652—657.
20. Bruno S., Stroffolini T, Colombo M. Sustained virological response to interferon is associated with improved outcome in HCV-related cirrhosis: a retrospective study. Hepatology 2007; 45: 579—587.
21. Sarrazin C., Kiefer T., Bartels D. et al. Dynamic hepatitis C virus genotypic and phenotypic changes in patients treated with the protease inhibitor telaprevir. Gastroenterolog 2007; 132: 1767—1777.
22. Kuntzen T, Timm J., BericalA. et al. Naturally occurring dominant resistance mutations to hepatitis C virus protease and polymerase inhibitors in treatment naive patients. Hepatology 2008; 48: 1769—1778.
23. Hezode C, Forestier N, Dusheiko G. et al. Telaprevir and peginterferon with or without ribavirin for chronic HCV infection. N Engl J Med 2009; 360: 1839—1850.
24. Бурневич Э.З. Новая парадигма индивидуализированной противовирусной терапии хронического гепатита С. Часть 1. Боцепревир в комбинации с пегилированным интерфероном альфа и рибавирином. Гепатол форум 2011; 4: 21—32.
25. Sulkowski M., Wasserman R., Brooks L. et al. Changes in haemoglobin during interferon alpha-2b plus ribavirin combination therapy for chronic hepatitis C virus infectoin. J Viral Hepat 2004; 11: 243—250.
26. Martin L.M., Younossi Z.M., Price L.L. et al. The impact of ribavirin-induced anemia on health-related quality of life. 56 th annual meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; November 11—15, Abstract 600.
27. Sulkowski M. S, Shiffman M.L., Afdhal N.H. et al. Hepatitis C virus treatment-related anemia is associated wish higher sustained virologic response rate. Gastroenterology 2010; 139: 1602—1611.
28. Lai M.Y., Kao J.H., Yang P.M. et al. Long-term efficacy ofribavirin plus interferon alfa in the treatment of chronic hepatitis C. Gastroenterology 1996; 111: 1307—1312.
29. Бакулин И.Г., Сандлер Ю.Г., Шарабанов А.С. Гематологические нежелательные явления при проведении противовирусной терапии у больных с хроническим гепатитом С. Гепатол форум 2011; 4: 2—14.
30. Nomura H, Tanimoto H, Kajivara E. et al. Factors contributing to ribavirin-induced anemia. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 1312—1317.
31. Dieterich D.T., Spivak J.L. Hematologic disorders associated with hepatitis C virus infection and their management. Clin Infect Dis 2003; 37: 533—541.
Поступила 20.06.2013
