CC BY
211
УДК 616.832-07
З.А. ГОНЧАРОВА, Ю.Ю. ПОГРЕБНОВА, Н.М. ЯРОШ
Ростовский государственный медицинский университет, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, д.29
Поздняя постлучевая миелопатия: механизмы возникновения демиелинизации, сложности диагностики
Гончарова Зоя Александровна — доктор медицинских наук, профессор кафедры нервных болезней и нейрохирургии, тел. +7-909-421-22-46, e-mail: centrms@mail.ru
Погребнова Юлия Юрьевна — аспирант кафедры нервных болезней и нейрохирургии, тел. +7-988-890-79-88, e-mail: 3ay40n0k@mail.ru Ярош Наталья Михайловна — врач-невролог отделения неврологии, тел. +7-960-450-49-00, e-mail: yarosh-nats@mail.ru
В статье представлены данные литературы и собственное наблюдение одной из редчайших форм миелопатии — постлучевой. Рассмотрены возможные варианты патогенеза, стадии развития, особенности клиники и диагностики лучевого повреждения спинного мозга. Приведен дифференциально-диагностический алгоритм, позволивший поставить окончательный клинический диагноз путем исключения более распространенных миелитов. Ключевые слова: постлучевая миелопатия, миелит, демиелинизация, оптикомиелит Девика.
Z.A. G0NCHAR0VA, Yu.Yu. P0GREBN0VA, N.M. YAR0SH
Rostov State Medical University, 29 Nakhichevanskiy pereulok, Rostov-on-Don, Russian Federation, 344022
Late postradiation myelopathy: mechanisms of demyelination, problems of diagnosing
Goncharova ZA — D. Med. Sc., Professor of the Department of Nervous Diseases and Neurosurgery, tel. +7-909-421-22-46, e-mail: centrms@mail.ru Pogrebnova Yu.Yu. — postgraduate student of the Department of Nervous Diseases and Neurosurgery, tel. +7-988-890-79-88, e-mail: 3ay40n0k@mail.ru
Yaroch N.M. — neurologist of the Department of Neurology, tel. +7-960-450-49-00, e-mail: yarosh-nats@mail.ru
The article presents literature data and own observation of one of the rarest forms of myelopathy — post-radiation myelopathy. The possible variants of pathogenesis, stages of development, features of clinical picture and diagnosis of radiation damage to the spinal cord are discussed. A differential-diagnostic algorithm is proposed, which allows to make the final clinical diagnosis by excluding the more common myelitis.
Key words: postradiation myelopathy, myelitis, demyelination, Devic's disease.
Опосредованное лучевое воздействие на спинной мозг при лечении онкологических заболеваний является одним из редчайших и очень сложных в диагностическом плане факторов, приводящих к постлучевой миелопатии (миелиту). Клинически и радиологически миелиты подразделяют на «поперечный» и «продольно-распространенный». Если патологический очаг захватывает больше половины поперечника спинного мозга и клинически проявляется парезом различной степени выраженности, проводниковыми чувствительными расстройствами с четкой поперечной границей, вегетативными на-
рушениями, то речь идет о поперечном миелите [1]. Продольно-распространенный миелит располагается по вертикальной оси спинного мозга на 3 сегмента и более, не имея четких границ чувствительных нарушений [2].
По срокам возникновения клинических признаков миелопатии выделяют 3 стадии [3]:
Ранняя: после воздействия очень высоких доз радиации на центральную нервную систему, возникающих, например, при авариях на атомных электростанциях, и проявляющихся тошнотой, дезориентацией и потерей сознания, с последующей
рологи
174 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'1 (102) март 2017 г. / Том 1
смертью в течение нескольких дней без клинических признаков повреждения спинного мозга, которые, вероятно, просто не успевают проявиться.
Ранняя опосредованная: проявляется на сроках от 2 до 4 месяцев после лучевого воздействия под-пороговыми дозами. Клинически со стороны спинного мозга выражается в виде синдрома Лермитта с полным регрессом после нескольких месяцев. Факторы риска возникновения данного синдрома включают молодой возраст и большую протяженность облучаемого участка [4].
Поздняя: проявляется после лучевого воздействия через 4 месяца и более (до двух лет) двигательными и чувствительными нарушениями различной степени выраженности, с возможным развитием синдрома Броун — Секара. Поздние ми-елопатии протекают максимально тяжело, с плохим прогнозом для восстановления функций.
Однозначная точка зрения на патогенез поздней постлучевой миелопатии, механизмы отсроченного повреждающего действия радиации на центральную нервную систему (ЦНС) отсутствуют, что затрудняет выбор лечебной тактики и ухудшает прогноз. По данным Coderre J.A. и соавт. (2006), избирательное облучение сосудистой сети может приводить к некрозу белого вещества [2]. Отличительной чертой позднего радиационного поражения спинного мозга является демиелинизация, главная роль в которой отводится олигодендроцитам, ответственным за ре-миелинизацию после повреждений. В исследованиях Chow B.M. и соавт. (2000) было показано, что в течение часа после лучевого воздействия увеличивалась апоптотическая активность олигодендро-цитов и их клеток — предшественников, опосредованных р53 [5]. В то же время, в настоящее время нет никаких доказательств связи апоптоза олиго-дендроглии после лучевой терапии с появлением демиелинизации при поздних лучевых миелопатиях [6]. По данным позитронно-эмиссионной томографии выявляется увеличение поглощения F-2-фтор-2-дезоксиглюкоза в зоне повреждения спинного мозга, что связано с повышенной метаболической активности на месте повреждения [7, 8].
По данным медицинского радиологического Научного центра МЗ РФ (МРНЦ РАМН) города Обнинска в период с 1974 по 200l гг. в отделении хирургического и консервативного лечения лучевых повреждений наблюдались более 8 тыс. онкологических больных с местными лучевыми повреждениями покровных тканей и внутренних органов, развившимися в различные сроки после лучевого или комбинированного лечения болезни Ходжкина. Из них миелитов было всего 27 случаев, включая 3 случая раннего миелита и 24 случая позднего миелита [9].
Несмотря на редкость, патология привлекает внимание практикующих неврологов ввиду отсутствия четких клинических и нейровизуализаци-онных критериев, трудностей дифференциальной диагностики с миелитами другой этиологии (пара-неопластическая миелопатия, оптикомиелит Деви-ка, рассеянный склероз) и выбора тактики лечения. Развитие миелопатии как варианта паранеопласти-ческого синдрома не является характерным для лимфомы Ходжкина [10]. Однако, тем не менее, разграничение паранеопластической и постлучевой (особенно — поздней) миелопатии, по-нашему мнению, весьма условно и базируется только на вероятной причинно-следственной связи лучевой терапии с появлением клинической картины.
В связи с вышеизложенным, представляет интерес описание каждого клинического случая поздней постлучевой миелопатии.
Приводим анализ медицинской документации пациентки Д., 29 лет, страдающей классической лим-фомой Ходжкина (смешанно-клеточный вариант с поражением лимфатических узлов средостения) и находившейся на обследовании в неврологическом отделении клиники Ростовского государственного медицинского университета в октябре 2016 г. и январе 2017 г. На момент обследования у пациентки была стойкая ремиссия по основному заболеванию после комплексного лечения — 6 курсов полихимиотерапии (ПХТ) + конформное облучение. Данный случай вызвал сложности как при проведении дифференциальной диагностики и установлении причины миелопатии, так и при выборе тактики лечения пациентки.
Неврологическая симптоматика в виде нарушения поверхностной чувствительности в правой ноге появилась впервые в апреле 2016 года, спустя 2 года после верификации лимфомы Ходжкина и проведения вышеописанного курса комплексного лечения. Заболевание носило прогрессирующий характер, в течение месяца присоединилась слабость в ногах, тазовые нарушения. Магнитно-резонансная томография (МРТ) грудного отдела позвоночника выявила МР-картину деформирующего спондилеза, остеохондроза, жировую дегенерацию костного мозга, МР-признаки участков миелопатии в спинном мозге на уровне сегментов C5-Th1. Данных, доказывающих опухолевое или метастатическое поражение спинного мозга и его оболочек, не было выявлено. По месту жительства проходила повторные курсы неспецифической метаболической терапии по поводу «миелопатии» (без эффекта). С лета 2016 года присоединилась слабость в левой руке. Проведена МРТ шейного отдела (июль 2016 г.): МР-картина постлучевой спондилопатии C2-Th4 позвонков, миелопатии с уровня C5-Th3. Признаки межпозвонкового остеохондроза шейного отдела позвоночника, протрузии дисков С4-С5, С5-С6. Таким образом, в начале дифференциально-диагностического поиска, по данным МРТ исследования из круга дифференцируемых заболеваний удалось исключить компрессионные повреждения спинного мозга (грыжи дисков, экстрадуральные опухоли, в том числе и лимфому центральной нервной системы), прогрессирование основного заболевания с вовлечением цНс. Первичная спинальная эпидуральная неходжкинская лимфома встречается крайне редко, предпочтительно поражается по-яснично-крестцовый отдел позвоночника, сопровождаясь компрессией спинного мозга.
В диагностике очаговых поражений спинного мозга и в частности, радиационной миелопатии, ведущая роль в настоящее время отводится МРТ. Однозначных нейровизуализационных характеристик для лучевой миелопатии не существует. В доступной нам литературе мы встретили описание нескольких наблюдений, без гистологического подтверждения [8]. МРТ изменения включают в себя области низких сигналов на Т1-взвешенных изображениях, высокочастотных сигналов на Т2 с контрастным усилением. Высокоинтенсивный сигнал на Т2 связан с отеком и сливающимся некрозом, а контрастное усиление является следствием нарушения гематомиелического барьера [11].
На следующем диагностическом этапе на основании критериев McDonald (2010), учитывая дан-
я
ные анамнеза, клинических проявлении и данных МРТ, был исключен РС. Самым распространенным клиническим проявлением миелита при РС является нарушение вибрационной чувствительности и мышечно-суставного чувства, на втором месте — неярко выраженные асимметричные чувствительные или двигательные нарушения, реже выявляется синдром Броун — Секара, возможно появление симптома Лермитта, «синдрома сенсорно бесполезной руки», которые имеют ремиттирую-щий характер течения [12]. При проведении методов интраскопии очаги предпочтительно располагаются в области задних столбов спинного мозга, не затрагивая серое вещество, и занимают не более 1-2 сегментов спинного мозга [13]. В представленном нами клиническом случае данные анамнеза в виде первично-прогрессирующего течения и отсутствия обострений, клиническая картина заболевания (смешанный тетрапарез, четкая граница нарушения поверхностной чувствительности, без убедительных данных за изменения глубокой чувствительности и тазовые нарушения, клинически советующие полному поперечному миелиту), а так же данные МРТ исследования (распространенность очага по длиннику спинного мозга более чем на 3 сегмента), не соответствовало критериям постановки диагноза РС.
Исключение оптикомиелита Девикаиз круга возможных диагнозов вызвало наибольшие трудности. Обязательным диагностическим признаком в критериях постановки диагноза D.H. Miller и соавт. (2008) является сочетание неврита зрительных нервов и миелита. Критерии D.M. Wingerchuk и соавт. (2014) допускают постановку достоверного заболевания при наличии изолированного миелита [14, 15]. Миелит при болезни Девика имеет ряд характерных клинических особенностей: острое/подострое начало (на протяжении часов-дней) с развитием грубых двигательных, чувствительных и сфинктерных нарушений, что соответствует «полному поперечному миелиту» [16]. Радиологические признаки оптико-миелита: распространенность на протяжении более 3-х сегментов спинного мозга (продольный миелит) с поражением грудного отдела в 80% случаев, очаг поражения имеет центральную или дорсальную локализацию с вовлечением как серого, так и белого вещества, и характеризуется пятнистым (неоднородным) накоплением контрастного вещества [17].
В стационаре пациентке были выполнены исследования общего и биохимического анализа крови, иммунограмма, не выявившие значимых изменений, что позволило исключить системные аутоиммунные заболевания (системную красную волчанку, болезнь Шегрена), но не исключало оптикомиелит Девика. С целью исключения инфекционной или ауто-имунной причины миелита проведена люмбальная пункция, выполненный анализ ликвора отражал вариант нормы, что не противоречило диагнозу оп-тикомиелит Девика. Дополнительно образцы крови и ликвора были направлены для определения антител к аквапорину-4, что на сегодняшний день является патогномоничным для оптикомиелита Девика, результаты которых оказались отрицательными. Таким образом, пациентке был установлен диагноз «Постлучевая миелопатия», проведен курс пульс-терапии солумедролом (курсовая доза — 5 грамм), без какой-либо положительной динамики как в неврологическом статусе, так и по данным МРТ. У пациентки продолжала нарастать выраженность тетрапареза, чувствительных нарушений. МРТ шей-
ного отдела позвоночника, спинного мозга с контрастированием (01.2017 г.): выявлено прогресси-рование очаговых изменений за время наблюдения (существенное увеличение протяженности с момента исследования от апреля 2016 г., формирование зоны некроза с момента исследования от июля 2016 г.). Учитывая прогрессирующее течение, пациентке начат курс иммуносупрессивной терапии (митоксан-трон), проведен курс внутривенной иммуноглобу-линотерапии. Достигнута стабилизация процесса в течение 1 месяца, продолжается динамическое наблюдение.
Постлучевая миелопатия является редкой патологией в практике невролога и, несмотря на анамнез (возможная причинно-следственная связь с курсом лучевой терапии), остается диагнозом исключения. На сегодняшний день нет общепринятой теории патогенеза поздней постлучевой миелопатии, не разработаны схемы терапии, что можно объяснить немногочисленностью пациентов и трудностью проведения полноценных исследований. Для развития заболевания немаловажное значение имеет область приложения лучевой терапии. Большинство выявленных случаев постлучевой миелопатии, включая и описанное нами клиническое наблюдение, являются следствием облучения области шеи и грудной клетки, что требует дополнительного внимания со стороны онкологов и радиологов с целью изучения, коррекции вариантов и доз лучевой терапии данных областей и определения возможностей медикаментозной нейропротекции. Эффективность иммуносупрессивной терапии в лечении постлучевой миелопатии свидетельствует о значимости процессов демиелинизации в патогенезе данной патологии и требует более углубленного анализа. Возможно, поздняя постлучевая и паране-опластическая миелопатия являются одной имму-ноопосредованной нозологической синдромальной формой, что требует прицельного внимания онкологов с целью своевременного возобновления терапии основного заболевания.
ЛИТЕРАТУРА
1. Scott T.F., Frohman E.M., de Seze J., Gronseth G.S., Weinshenker B.G. Evidence-based guideline: clinical evaluation and treatment of transverse myelitis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology // Neurology. - 2011. - 77. - P. 2128-2134.
2. Coderre J.A., Morris G.M., Micca P.L., et al. Late effects of radiation on the central nervous system: role of vascular endothelial damage and glial stem cell survival // Radiat. Res. — 2006. — 166. — P. 495-503.
3. Wong C.S., Fehlings M.G., Sahgal1 A. Pathobiology of radiation myelopathy and strategies to mitigate injury // Spinal Cord. — 2015. — 53. — P. 574-580.
4. Mul V.E., de Jong J.M., Murrer L.H., et al. Lhermitte sign and myelopathy after irradiation of the cervical spinal cord in radiotherapy treatment of head and neck cancer // Strahlenther Onkol. — 2012. — 188. — P. 71-76.
5. Chow B.M., Li Y.Q., Wong C.S. Radiation-induced apoptosis in the adult central nervous system is p53-dependent // Cell Death Differ. — 2000. — 7. — P. 712-720.
6. Atkinson S., Li Y.Q., Wong C.S. Changes in oligodendrocytes and myelin gene expression after radiation in the rodent spinal cord // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. — 2003. — 57. — P. 1093-1100.
7. Limoli C.L., Giedzinski E., Baure J., et al. Using superoxide dismutase/catalase mimetics to manipulate the redox environment of neural precursor cells // Radiat. Prot. Dosimetry. — 2006. — 122. — P. 228-236.
8. Uchida K., Nakajima H., Takamura T., et al. Neurological improvement associated with resolution of irradiation-induced myelopathy: serial magnetic resonance imaging and positron emission tomography findings // J. Neuroimag. — 2009. — 19. — P. 274-276.
9. Бардычев М.С., Курпешева А.К., Пасов В.В., и др. Лучевые повреждения при лечении болезни Ходжкина // Материалы VI Российской онкологической конференции. — М., 2002.
10. Шнайдер Н.А., Дыхно Ю.А., Ежикова В.В., Гончарова З.А.
рологи
176 ^tL ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'1 (102) март 2017 г. / Том 1
и др. Паранеопластический неврологический синдром. — Новосибирск: Наука, 2016. - 172 с.
11. Philippens M.E., Gambarota G., van der Kogel A.J., Heerschap A. Radiation effects in the rat spinal cord: evaluation with apparent diffusion coefficient versus T2 at serial MR imaging // Radiology. — 2009. — 250. — P. 387-397.
12. Jacob A. An approach to the diagnosis of acute transverse myelitis / A. Jacob, B.G. Weinshenker // Semin Liver Dis. — 2008. — 28 (1). — P. 105-120.
13. Lycklama G., Thompson A., Filippi M., et al. Spinal-cord MRT in multiple sclerosis // Lancet Neurol. — 2003. — 2 (9). — P. 555-562.
14. Miller D.H., Weinshenker B.G., Filippi M., et al. Differential
diagnosis of suspected multiple sclerosis: a consensus approach // Mult. Scler. — 2008. — 14. — P. 1157-1174.
15. Wingerchuk D.M., Banwell B., Bennett J.L., et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitisoptica spectrum disorders // Neurology. — 2015. — 85. — P. 177-189.
16. Jarius S., Wildemann B., Paul F. Neuromyelitisoptica: clinical features, immunopathogenesis and treatment // Clin. Exp. Immunol. — 2014. — 176. — P. 149-164.
17. Симанив Т.О., Воробьева А.А., Смирнова Н.В. и др. Оптико-миелитиаквапорин-ассоциированные синдромы // Журн. неврол. и психиатр. — 2015. — 2. — С. 31-37.
подписной индекс журнала «практическая медицина»
в каталоге «пресса россии»
агеиства «книга-сервис» 37140
я
